消化系統(tǒng)藥物

第七章：消化系統(tǒng)藥物背景介紹消化系統(tǒng)疾病是臨床常見(jiàn)多發(fā)病，疾病種類多，用藥繁雜。實(shí)例：胃潰瘍主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超過(guò)粘膜肌層的組織損傷。典型的潰瘍疼痛具有長(zhǎng)期性、周期性和節(jié)律性的特點(diǎn)。多好發(fā)于在胃角和胃竇小彎，多見(jiàn)于老年男性患者，其發(fā)病與季節(jié)變化有一定關(guān)系。

消化系統(tǒng)藥物根據(jù)治療目的可分為抗?jié)兯?、促?dòng)力藥、止吐藥和催吐藥、助消化藥、瀉藥和止瀉藥、肝膽病輔助用藥等幾大類。主要內(nèi)容

學(xué)習(xí)要求消化系統(tǒng)藥物鹽酸雷尼替丁、奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。熟練應(yīng)用該類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問(wèn)題掌握西咪替丁、甲氧氯普胺、雷貝拉唑、多潘立酮、鹽酸昂丹司瓊等的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)這類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，解決藥物的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存的相關(guān)問(wèn)題熟悉H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑的概念，H2受體拮抗劑的發(fā)展、分類和構(gòu)效關(guān)系；促動(dòng)力藥和止了解重點(diǎn)難點(diǎn)消化系統(tǒng)藥物掌握典型藥物：鹽酸雷尼替丁、奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途重點(diǎn)典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)難點(diǎn)主要內(nèi)容授課內(nèi)容消化系統(tǒng)藥物第一節(jié)：抗?jié)兯幍诙?jié)：促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥主要內(nèi)容第一節(jié)抗?jié)兯帩兂梢蚬粢蜃游杆嵛傅鞍酌肝该谒鼐凭承┦澄锼幬?NSAIDs)等保護(hù)因子粘液碳酸氫鹽細(xì)胞再生胃粘膜血流前列腺素表皮生長(zhǎng)因子免疫應(yīng)答等第一節(jié)抗?jié)兯幙節(jié)兯幏诸愐种乒粢蜃樱嚎顾釀?、胃酸分泌抑制劑、抗微生物藥?/p>

加強(qiáng)防御因子：粘膜保護(hù)藥抑制攻擊因子的藥物抗酸劑第一節(jié)抗?jié)兯幰种乒粢蜃拥乃幬锏谝还?jié)抗?jié)兯幙鼓憠A能藥物抗胃泌素藥物質(zhì)子泵抑制劑H2受體拮抗劑胃酸分泌抑制劑胃酸分泌機(jī)制示意圖M1H2H+-K+ATP酶K+Ca2+cAMP組胺Ach胃泌素H+pH0.8H+pH7.3Ca2+壁細(xì)胞胃腔G第一節(jié)抗?jié)兯幰种乒粢蜃拥乃幬锏谝还?jié)抗?jié)兯幱拈T螺桿菌抗微生物藥物2005年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第一節(jié)抗?jié)兯幍谝还?jié)抗?jié)兯幰炙崴幓颍ê停┿G劑合成抗菌藥：甲（替）硝唑抗生素：阿莫西林、克林霉素等根治幽門螺旋菌三聯(lián)療法抗微生物藥物第一節(jié)抗?jié)兯幖訌?qiáng)防御因子的藥物粘膜保護(hù)藥第一節(jié)抗?jié)兯幙偨Y(jié)H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑第一節(jié)抗?jié)兯幙節(jié)兯幏诸愐种乒粢蜃?抗酸劑胃酸分泌抑制劑抗微生物藥物加強(qiáng)防御因子:粘膜保護(hù)藥二、H2受體拮抗劑第一節(jié)抗?jié)兯帲ㄒ唬┌l(fā)現(xiàn)過(guò)程：研究組胺的生理作用時(shí),

發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌H1和H2受體第一節(jié)抗?jié)兯?948年，提出在體內(nèi)可能存在兩種對(duì)組胺敏感的受體。H2受體——可能存在于胃壁細(xì)胞，與胃酸分泌有關(guān)1964年，英國(guó)藥物學(xué)家JamesW.Black博士開(kāi)始H2受體拮抗劑的研究工作發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物不變部分改變部分出發(fā)點(diǎn)：第一節(jié)抗?jié)兯幭葘?dǎo)物第一節(jié)抗?jié)兯庪一淖儌?cè)鏈長(zhǎng)度提高拮抗活性啟示：降低側(cè)鏈堿性，延長(zhǎng)烷基側(cè)鏈第一節(jié)抗?jié)兯幐哌x擇性，不可口服，拮抗活性不夠布立馬胺（咪丁硫脲）1970年第一節(jié)抗?jié)兯師o(wú)取代基的咪唑pka6.80布立馬胺咪唑環(huán)pka為7.25組胺咪唑環(huán)pka為5.90

側(cè)鏈吸電子基側(cè)鏈供電子基動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析布立馬胺組胺第一節(jié)抗?jié)兯?971年，甲硫米特，活性10倍S腎臟損傷和粒細(xì)胞缺乏癥第一節(jié)抗?jié)兯嶴第一節(jié)抗?jié)兯幬鬟涮娑〉谝粋€(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年，在英國(guó)率先上市第一節(jié)抗?jié)兯?012輝煌已過(guò)經(jīng)典長(zhǎng)存1946合成高峰1932臨床實(shí)用1908合成母體第一節(jié)抗?jié)兯幬鬟涮娑〉陌l(fā)現(xiàn)歷程1964

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1978第一節(jié)抗?jié)兯幍谝还?jié)抗?jié)兯幹委熓飞咸┪该栏锩幬锘瘜W(xué)史上合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign商業(yè)史上第一個(gè)重磅炸彈諾貝爾獎(jiǎng)?wù)浀谝还?jié)抗?jié)兯嶩owever,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproducts.Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.噻唑類法莫替丁尼扎替丁呋喃類雷尼替丁咪唑類西咪替丁H2受體拮抗劑分類第一節(jié)抗?jié)兯幍诙谝淮谌?二)代表藥物西咪替丁

Cimetidine第一節(jié)抗?jié)兯幦鯄A性理化性質(zhì)第一節(jié)抗?jié)兯幩夥磻?yīng)弱堿性鑒別：用小火緩緩加熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙顯黑色胍基體內(nèi)代謝氧化反應(yīng)羥化反應(yīng)與雌激素受體有親和作用與其它藥物合用時(shí)影響其它藥物的代謝第一節(jié)抗?jié)兯幚啄崽娑?/p>

Ranitidine

第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑具有高效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)。第一節(jié)抗?jié)兯幍谝还?jié)抗?jié)兯巸?yōu)點(diǎn)1.高效速效長(zhǎng)效2.副作用小，無(wú)抗雄性激素作用理化性質(zhì)本品經(jīng)灼熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙顯黑色【化學(xué)名】N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]–2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽12藥用為E型，Z型無(wú)活性12543第一節(jié)抗?jié)兯幎装被谆秽h(huán)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)第一節(jié)抗?jié)兯幒蛩脑渔溝趸译逧型有活性Z型無(wú)活性鑒別：用小火緩緩加熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙顯黑色法莫替丁作用最強(qiáng)、選擇性最高、首選尼扎替丁拼合原理第一節(jié)抗?jié)兯?三)構(gòu)效關(guān)系4.柔性的鏈也可被剛性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)取代（例：羅沙替丁）

第一節(jié)抗?jié)兯?.堿性芳雜環(huán)2.易曲撓柔性鏈3.含氮平面極性基團(tuán)

H+／K+－ATP酶又稱為質(zhì)子泵。分布在胃壁細(xì)胞中，該酶催化胃酸分泌的最后一步，質(zhì)子泵抑制劑直接抑制H+／K+

－ATP酶?？梢灾委煾鞣N原因引起的消化性潰瘍。

三、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)第一節(jié)抗?jié)兯幾饔妹鎻V作用最強(qiáng)作用專一藥物發(fā)現(xiàn)第一節(jié)抗?jié)兯庍拎ち虼阴０稨-7767替莫拉唑吡考拉唑奧美拉唑奧美拉Omeprazole苯并咪唑亞磺?；拎きh(huán)第一節(jié)抗?jié)兯?/p>

【化學(xué)名】5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑奧美拉唑性質(zhì)第一節(jié)抗?jié)兯幩釅A兩性S（-）活性更強(qiáng)，藥用（+）在水溶液中不穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性水溶液中快速分解

前藥手性第一節(jié)抗?jié)兯嶴miles重排H+H2OH+/K+-ATP谷胱甘肽Smiles重排肝[O]前藥循環(huán)，奧美拉唑循環(huán)第一節(jié)抗?jié)兯幪m索拉唑Iansoprazole泮托拉唑Pantoprazole第一節(jié)抗?jié)兯幚棕惱騌abeprazole對(duì)質(zhì)子泵抑制作用快、強(qiáng)、持久非競(jìng)爭(zhēng)性、不可逆地抑制幽門螺桿菌的脲酶第一節(jié)抗?jié)兯幉灰碎L(zhǎng)期連續(xù)使用–長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制?？赡茉谖阁w中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成胃癌第一節(jié)抗?jié)兯?.比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少2.自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位3.長(zhǎng)期服藥易引起胃酸缺乏副作用：第一節(jié)抗?jié)兯幬鬟涮娑±啄崽娑W美拉唑?qū)W習(xí)小結(jié)掌握重點(diǎn)藥物熟悉發(fā)展歷程、構(gòu)效關(guān)系熟悉作用機(jī)制促胃腸動(dòng)力藥早期甲氧氯普胺（多巴胺D2受體拮抗劑）多潘立酮（外周多巴胺D2受體拮抗劑）發(fā)展西沙必利、莫沙必利（5-HT4受體激動(dòng)劑）第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥甲氧氯普胺Metoclopramide1、具有堿性：芳伯胺、叔胺（1）重氮化-偶合反應(yīng)，用于鑒別；（2）可用亞硝酸鈉永停滴定法測(cè)定含量。2、顯色反應(yīng)：本品+H2SO4→紫黑色→綠色熒光，堿化后熒光消失H2O多潘立酮

Domperidone[化學(xué)名]5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮12315NHNNOHNNOCl第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥（1）對(duì)胃腸道多巴

胺D2選擇性高（2）極性較大，不能通過(guò)血腦屏障，無(wú)錐體外系副反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)產(chǎn)生一些像女性泌乳，男性乳房發(fā)育，哮喘發(fā)作等，但停止服藥后，副作用消失缺點(diǎn)第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥西沙必利Cisapride早期可導(dǎo)致罕見(jiàn)的，但危及生命的室性心律失常發(fā)展本品2000年美國(guó)和英國(guó)的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可，待進(jìn)一步全面評(píng)價(jià)后，再重新審查，我國(guó)也把該品限制在醫(yī)院使用第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥莫沙必利從結(jié)構(gòu)上對(duì)西沙必利進(jìn)行了優(yōu)化，克服了西沙必利的心臟副作用，是強(qiáng)效、選擇性的5-HT4受體激動(dòng)劑本品含叔胺和芳香第一胺結(jié)構(gòu)，具有堿性，可用重氮化偶合反應(yīng)鑒別莫沙必利

Mosapride第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥胃腸道5-HT3咽喉迷走神經(jīng)

CTZ5-HT3D2M1內(nèi)耳小腦H1M

孤束核5-HT3D2M2H1延髓嘔吐中樞高級(jí)中樞止吐藥止吐藥中樞性鎮(zhèn)吐藥氯丙嗪、奮乃靜等等組胺受體拮抗劑茶苯海明、苯海拉明和布克力嗪等多巴胺或5－HT3受體拮抗劑甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利、昂丹司瓊等其他類東莨菪堿、維生素B6等第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥昂丹司瓊

Ondansetron1245913NONN咔唑環(huán)上的3位碳具有手性R-異構(gòu)體的活性較大，使用外消旋體第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥結(jié)構(gòu)和命名1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one12345123456789咔唑4H-咔唑1，2，3，9，-四氫-4H-咔唑1234567891234567892,3-二氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮4(1H)-咔唑酮第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥昂丹司瓊咔唑酮的曼尼希堿格拉司瓊托烷司瓊止吐藥第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥學(xué)習(xí)小結(jié)促動(dòng)力藥和止吐藥的分類及常用藥物多潘立酮和昂丹司瓊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用特點(diǎn)第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥1.屬于呋喃類抗?jié)兯幬锏氖俏鬟涮娑?/p>

B.雷尼替丁 C.法莫替丁

D.羅沙替丁2.組胺H2受體拮抗劑主要用于A.抗過(guò)敏 B.抗?jié)? C.抗高血壓 D.抗腫瘤3.下列屬于質(zhì)子泵抑制劑的是鹽酸昂丹司瓊 B.法莫替丁 C.奧美拉唑 D.多潘立酮4.

是下列何種藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)A.雷尼替丁 B.西咪替丁 C.奧美拉唑 D.多潘立酮學(xué)以致用單項(xiàng)選擇題第二節(jié)促胃腸動(dòng)力藥和止吐藥5.下列屬于前藥的是A.雷尼替丁 B.甲氧氯普胺 C.奧美拉唑 D.多潘立酮6.經(jīng)灼燒后，遇醋酸鉛試紙可生成黑色硫化鉛沉淀的藥物是A.奧美拉唑 B.甲氧氯普胺 C.多潘立酮 D.雷尼替丁7.屬于5-HT3受體拮抗劑類止吐藥是A.昂丹司瓊