藥理學(xué) 抗惡性腫瘤藥物

抗惡性腫瘤藥物

AntineoplasticAgents2021/10/101學(xué)習(xí)目標(biāo)：1.熟悉腫瘤細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué)及其臨床意義。2.掌握抗癌藥物作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制與生化機(jī)制及共同的不良反應(yīng)。3.了解腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制。4.熟悉各類抗癌藥的主要適應(yīng)癥及用藥原則。2021/10/102ANTINEOPLASTICDRUGS主要方法：手術(shù)放療化療

生物治療

基因治療化療藥對(duì)癌細(xì)胞選擇性低、毒性大cancerchemotherapeuticagents2021/10/103

抗惡性腫瘤藥的三大發(fā)展趨勢

從單一治療-------綜合治療從單一藥物-------聯(lián)合用藥從姑息治療-------根治治療從細(xì)胞毒性藥物向針對(duì)機(jī)制多環(huán)節(jié)新型藥物靶向治療藥物2021/10/104抗腫瘤藥物發(fā)展歷史20世紀(jì)40年代鹽酸氮芥治療淋巴瘤20世紀(jì)50年代環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶20世紀(jì)70年代順鉑、阿霉素20世紀(jì)90年代紫衫類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑21世紀(jì)初靶向治療2021/10/105化療藥物傳統(tǒng)化療藥物細(xì)胞毒類藥物新型藥物生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素）腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸）腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥（亞砷酸）抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥物新生血管生成抑制藥（Avastin）阿瓦斯?。ㄘ惙慰梗┠[瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）2021/10/106

一、抗腫瘤藥作用機(jī)制（一）抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)：

--與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活--與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制藥物作用機(jī)制：

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

抑制腫瘤細(xì)胞增殖

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、死亡2021/10/1071.增殖細(xì)胞群---治療靶向增長迅速的腫瘤,其GF較大接近1,對(duì)藥物敏感。2.非增殖細(xì)胞群

腫瘤細(xì)胞的組成：

GF

(growthfraction)生長比率:增殖細(xì)胞群在全細(xì)胞群中的比率。◆靜止（G0）期細(xì)胞（復(fù)發(fā)的根源）◆無增殖力或已分化的細(xì)胞◆死亡細(xì)胞

2021/10/108

1.DNA合成前期（G1期):DNA的合成準(zhǔn)備時(shí)期

2.DNA合成期（S期）:DNA復(fù)制的時(shí)期

3.DNA合成后期（G2期）：為有絲分裂作準(zhǔn)備

4.絲狀分裂期（M期）：細(xì)胞一分為二G1---S---G2---M增殖周期中的細(xì)胞分期2021/10/109細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)2021/10/10102021/10/1011（二）抗腫瘤作用的生化機(jī)制1.干擾核酸的生物合成：阻止DNA合成，抑制細(xì)胞分裂增殖，而使腫瘤細(xì)胞死亡。2021/10/10122.直接影響DNA的結(jié)構(gòu)與功能：破壞DNA結(jié)構(gòu)或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA的復(fù)制和修復(fù)功能。2021/10/10132021/10/1014體外無效2021/10/10152021/10/1016第三代產(chǎn)品：奧沙利鉑

結(jié)腸直腸癌具有顯著活性2021/10/10172021/10/10182021/10/10192021/10/10203.干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物：藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成。周期非特異性藥物2021/10/10212021/10/10224.干擾蛋白質(zhì)合成與功能：藥物可干擾微管裝配和紡錘絲形成，干擾核蛋白體功能，影響氨基酸供應(yīng)。2021/10/10232021/10/10242021/10/10252021/10/10262021/10/1027

藥物可通過補(bǔ)充或拮抗調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡，從而抑制某些激素依賴性腫瘤。5.調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡如糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、選擇性雌激素受體拮抗藥----他莫昔芬

2021/10/10282021/10/1029二、抗腫瘤藥物的分類

周期非特異性藥物對(duì)增殖周期各期,選擇特異性不強(qiáng),其量效曲線呈指數(shù)直線型，如烷化劑、抗生素、鉑類等。-----根據(jù)作用周期或時(shí)相分2021/10/1030周期非特異性藥物

烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：絲裂霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星、博萊霉素。2021/10/1031周期特異性藥物

特異性地作用于增殖周期中某一時(shí)相的腫瘤細(xì)胞,量效曲線呈漸進(jìn)線型。作用于S期藥物：羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期的藥物：長春堿、長春新堿作用于G2期和M期的藥物：紫杉醇2021/10/1032其它2021/10/10332021/10/1034

⒈全身性腫瘤

如：造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性淋巴瘤

2.某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌。

3.作為放療和手術(shù)后的鞏固和輔助治療

4.晚期、廣泛轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性腫瘤姑息療法

三、抗腫瘤藥的適應(yīng)征2021/10/1035?耐藥性?毒性反應(yīng)大四、化療的存在的問題2021/10/1036天然耐藥性（naturalresistance）：對(duì)藥物一開始就不敏感現(xiàn)象，如：處于非增殖的G0期腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。

獲得性耐藥性（acquiredresistance）：有的腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來敏感的藥物，治療一段時(shí)間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。五、耐藥性及耐藥機(jī)制2021/10/1037多藥耐藥性/多向耐藥性multidrugresistance，MDR/pleiotropicdrugresistance

腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。多出現(xiàn)在天然來源的抗腫瘤藥物，如長春堿、放線菌素D等。五、耐藥性及耐藥機(jī)制2021/10/1038耐藥機(jī)制：1、改變跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：2、產(chǎn)生特殊的膜蛋白如Ｐ-糖蛋白，加速藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外。2021/10/10393.改變代謝途徑：使藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生變化，失去抗代謝作用。4.產(chǎn)生耐藥基因：其表達(dá)產(chǎn)物可修復(fù)藥物損傷的DNA，阻礙腫瘤細(xì)胞凋亡。耐藥機(jī)制：2021/10/1040（一）近期毒性之一共有的毒性反應(yīng)

1.骨髓毒性——白細(xì)胞、血小板減少特殊：激素，博來霉素，門冬酰氨酶2.胃腸毒性—惡心、嘔吐（尤其是烷化劑，抗代謝藥多見）3.毛囊毒性——皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)

六、抗腫瘤藥的不良反應(yīng)2021/10/1041（二）近期毒性之二特有的毒性反應(yīng)

?

心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿?呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX?肝臟毒性：甲氨蝶呤(MTX)、羥基脲、CTX、

鬼臼毒素類?腎和膀胱毒性：CTX、順鉑?神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶?過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇2021/10/1042

（三）遠(yuǎn)期毒性

不育、致突變、致畸、致癌：第二原發(fā)性腫瘤2021/10/1043一般原則：1．根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律增長緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng)其余G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼用周期特異性藥物殺死之。七、抗惡性腫瘤藥的用藥原則2021/10/1044

根據(jù)作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，設(shè)計(jì)出聯(lián)合用藥方案，以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減弱藥物毒性等。2021/10/1045

相反，對(duì)生長比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。2021/10/10462．從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效。2021/10/10473．從藥物的毒性考慮多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長春新堿、博來霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。2021/10/10484．從抗瘤譜考慮胃腸道腺癌---宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌---博來霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤---環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。2021/10/1049

（1）序貫抑制:使用周期特異和非特異性藥物；（2）同步化抑制:序貫使用周期特異性藥物。1.細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)機(jī)制：2.生化機(jī)制(互補(bǔ)抑制):核酸合成(Doxorubicin)+細(xì)胞毒(cyclophosphamide)DNA修復(fù)3.毒性反應(yīng):合用激素,長春新堿,博來霉素骨髓抑制4.抗癌譜：消化道腺癌5-FU;

鱗癌MTX

骨肉瘤Doxo（阿霉素）小結(jié)2021/10/1050

腫瘤的生物治療一．細(xì)胞因子技術(shù)二．過繼免疫療法三．

單克隆抗體及其偶聯(lián)物技術(shù)四．腫瘤疫苗的技術(shù)五．基因治療

2021/10/1051單克隆抗體靶向蛋白酪氨酸激酶抑制藥多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制藥B-RAF抑制藥MEK抑制藥BRCA1/2抑制藥ALK抑制藥靶向腫瘤血管的抑制藥分子靶向抗腫瘤藥物2021/10/1052血管新生基質(zhì)金屬蛋白酶胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)蛋白酪氨酸激酶

絲/蘇氨酸蛋白激酶PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路細(xì)胞周期蛋白與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的新靶點(diǎn)細(xì)胞凋亡組蛋白去乙?；福ū碛^遺傳修飾系統(tǒng)）泛素化蛋白酶體系統(tǒng)DNA損傷修復(fù)和端粒酶腫瘤代謝2021/10/1053靶向表皮生長因子酪氨酸激酶抑制藥易瑞沙（Iressa，吉非替尼，gefitinib）表皮生長因子酪氨酸激酶抑制藥（EGFR-TKI）競爭EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞2021/10/1054TheEnd2021/10/1055

腫瘤的生物治療二．過繼免疫療法腫瘤的免疫主要是細(xì)胞免疫。輸注自身或同種特異性或非特異性腫瘤殺傷細(xì)胞不僅可糾正細(xì)胞免疫功能低下，并且可以直接發(fā)揮抗腫瘤作用。輸注的細(xì)胞主要包括淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）。腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL細(xì)胞）及細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL細(xì)胞）。目前應(yīng)用較多的是IL-2/LAK療法。目前臨床主要用于全身性轉(zhuǎn)移的腫瘤和癌性胸水、頭頸部癌，肝癌，膀胱癌等。2021/10/1056

腫瘤的生物治療

一．細(xì)胞因子技術(shù)

細(xì)胞因子是指一類由免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞，單核巨噬細(xì)胞等）和相關(guān)細(xì)胞（纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞等）產(chǎn)生的調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的高活性多功能蛋白多肽。常見的細(xì)胞因子包括干擾素（IFN），白細(xì)胞介素（IL），腫瘤壞死因子（TNF），集落刺激因子（CSF），轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等。干擾素和白細(xì)胞介素是目前最常用的細(xì)胞因子。

2021/10/1057

腫瘤的生物治療三．

單克隆抗體及其偶聯(lián)