普通肝素和低分子量肝素

普通肝素和低分子量肝素

UFH&LMWH

2021/10/101AntihemostaticEffectsofHeparin

作用環(huán)節(jié)效果

結(jié)合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、抗凝的主要機(jī)理。肝素分子內(nèi)的戊糖殘基提

Ⅸa、Ⅻa失活供結(jié)合位點(diǎn)。實(shí)際上功能成分僅占三分之一

結(jié)合肝素輔因子Ⅱ，使Ⅱa失活輔助抗凝作用，需要高濃度的肝素

與血小板結(jié)合抑制血小板的生理功能，導(dǎo)致肝素的副作用——出血。分子量越大，與血小板結(jié)合能力越強(qiáng)，出血的危險(xiǎn)性越高

2021/10/102肝素的作用環(huán)節(jié)ⅪaⅨaⅡa

ⅫaⅩaATⅢ/HeparinFibrinogenFribrinⅧⅧaⅤⅤa

肝素通過(guò)抑制Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa發(fā)揮抗凝作用。但Ⅹa和Ⅱa對(duì)ATⅢ/Heparin的作用最敏感，而后者比前者更敏感10倍。2021/10/103肝素的抗凝機(jī)理+沒(méi)有肝素存在時(shí)，ATⅢ的功能位點(diǎn)沒(méi)有充分暴露，其結(jié)合凝血因子的過(guò)程很緩慢。肝素通過(guò)高親合力的戊糖基，結(jié)合ATⅢ分子結(jié)構(gòu)中的賴氨酸殘基，后者的四級(jí)構(gòu)象發(fā)生改變，ATⅢ暴露功能位點(diǎn)，與凝血因子共價(jià)結(jié)合，抑制過(guò)程顯著加速。ATⅢ與凝血因子共價(jià)結(jié)合后，肝素分子即脫離ATⅢ-凝血因子復(fù)合物，并可循環(huán)利用。ATⅢATⅢATⅢ凝血因子凝血因子凝血因子HeparinHeparin552021/10/1045HeparinATⅢⅡa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa這一段氨基戊糖殘基，是肝素與ATⅢ結(jié)合的唯一功能位點(diǎn)。人工合成的這一功能片段已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2021/10/105肝素抑制Ⅱa和Ⅹa的條件不同ATⅢATⅢ513513ⅡaⅩa

為了抑制Ⅱa，不僅需要肝素分子結(jié)構(gòu)中的戊糖殘基與ATⅢ結(jié)合，還需要長(zhǎng)度至少為13碳糖同時(shí)與Ⅱa結(jié)合。因此，肝素的糖基側(cè)鏈至少為18碳時(shí)才能充分結(jié)合并抑制Ⅱa。

抑制Ⅹa只需要肝素的戊糖殘基與ATⅢ結(jié)合，不需要同時(shí)與Ⅹa結(jié)合。所以，即使是小分子肝素也能抑制Ⅹa。2021/10/106UFH&LMWH的分子量分布LMWHUFH20005000100001500020000250003000035000分子量（道爾頓）UFH的平均分子量為15000d（3000-30000d）。LMWH的平均分子量為4500d（1000-10000d）。所以LMWH的平均分子量只有UFH的三分之一。而分子量的顯著差別是導(dǎo)致二者在藥代動(dòng)力學(xué)、療效的穩(wěn)定性、副作用等多方面差異的最主要原因。2021/10/107大部分LMWH的糖基側(cè)鏈都不到18個(gè)碳。所以，與UFH不同的是，LMWH不能結(jié)合Ⅱa。LMWH仍具有與ATⅢ結(jié)合的功能位點(diǎn)，所以，UFH和LWMH結(jié)合Ⅹa的能力沒(méi)有差別。UFH：antiⅩa/antiⅡa=1LMWH：antiⅩa/antiⅡa=2～4LMWH2021/10/108衡量LMWH品質(zhì)的指標(biāo)：AntiⅩa/AntiⅡaAnti-XaAnti-IIa比率

(IU/mg干質(zhì))(IU/mg干質(zhì))

Enoxaparin

依諾肝素(克賽)102.824.94.1Nadroparin

那屈肝素(速碧林)103.629.93.5UFH 普通肝素193 1931.02021/10/109UFH的藥代動(dòng)力學(xué)UFH靜脈給藥時(shí)，只有藥量的三分之一有機(jī)會(huì)和ATⅢ結(jié)合。其余部分則與血管內(nèi)皮細(xì)胞、其他血漿蛋白結(jié)合，或被巨噬細(xì)胞吞噬。所以，UFH在不同患者體內(nèi)的代謝情況相差懸殊，難以預(yù)測(cè)。UFH的排泄與劑量不成比例，因此給藥劑量不同，T1/2不恒定，難以掌握。UFH的用藥原則：靜脈持續(xù)點(diǎn)滴，首劑給予負(fù)荷量，快速達(dá)到預(yù)期APTT。2021/10/1010UFH的給藥原則APTT-GUIDED

APTT初始劑量及調(diào)整劑量下次APTT測(cè)定的間隔時(shí)間治療前測(cè)量基礎(chǔ)APTT初始劑量：80IU/kg靜注，18IU/kgh靜滴4-6hAPTT＜35s（＜1.2Nor）80IU/kg靜注，遂增加靜滴劑量4IU/kgh6hAPTT35-45s（1.2-1.5Nor）40IU/kg靜注，遂增加靜滴劑量2IU/kgh

6hAPTT46-70s（1.5-2.3Nor）無(wú)需調(diào)整劑量

6hAPTT71-90s（2.3-3.0Nor）減少靜脈滴注劑量2IU/kgh6hAPTT＞90s（3.0Nor）停藥1h,然后減少劑量3IU/kgh后恢復(fù)靜滴6h2021/10/1011LWMH與血漿蛋白和細(xì)胞結(jié)合減少的臨床意義結(jié)合的靶蛋白/細(xì)胞結(jié)果臨床意義凝血酶（Ⅱa）主要抑制Ⅹa。抗Ⅱa/抗Ⅹa降低不影響APTT血漿蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞抗凝效果更易預(yù)測(cè)生物利用度高，不必監(jiān)測(cè)抗凝效果巨噬細(xì)胞腎臟機(jī)制排泄、劑量依賴排泄機(jī)制T1/2延長(zhǎng)。QD皮下給藥也有效血小板肝素誘導(dǎo)的血小板抗體產(chǎn)生減少血小板減少癥發(fā)生率顯著降低成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞激活減少骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低

2021/10/1012LMWH的用藥原則

WEIGHT-ADJUSTED

100IUanti-Ⅹa/kg低分子肝素鈣（速碧林）：95IUanti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc低分子肝素鈉（克賽）：100IUanti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc————0.01ml/kg例：DVT/PE患者，體重75kg：0.75mlLMWH2021/10/1013使用LMWH需要注意的問(wèn)題一般情況下使用LMWH不需監(jiān)測(cè)兩種情況例外（LMWH劑量難以確定）肥胖患者（＞80-100kg）腎功能衰竭患者

——血antiⅩa活動(dòng)度（0.8-1.0IU/mL）2021/10/1014

FromtheFoodandDrugAdministration

StuartLNightingaleMD

AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993;270/14:1672)“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeused

interchangeablywithanother."“FDA提請(qǐng)醫(yī)生和其他醫(yī)務(wù)人員在使用時(shí)應(yīng)該特別考慮到，低分子肝素不可以與普通肝素簡(jiǎn)單地按單位進(jìn)行換算；某一低分子肝素也不可與另一低分子肝素交替使用。FDA的告誡2021/10/1015國(guó)際心臟論壇(ICF)指南“雖然低分子肝素在許多方面相似，分子結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致與其相關(guān)的抗Xa/IIa比值以及藥效學(xué)的不同。這些化合物應(yīng)該被判斷為不同的治療藥物”“AlthoughLMWHsaresimilarinmanyrespects,thedifferencesinmolecularstructureresultindifferencesinrelativeanti-factorXaandanti-factorIIaandinpharmacokineticproperties.Thesecompoundsshouldthereforebeconsideredtobedistincttherapeuticagents"

AntmanEM,etal.AmHeartJ2000;139:461-752021/10/1016肝素的使用指征：預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生普外手術(shù)骨科手術(shù)：關(guān)節(jié)置換、髖關(guān)節(jié)骨折修復(fù)急性脊髓損傷多發(fā)創(chuàng)傷缺血性中風(fēng)心血管支架術(shù)后防止冠脈再狹窄2021/10/1017肝素的使用指征：治療血栓栓塞性疾病靜脈血栓栓塞癥（DVT和PE）不穩(wěn)定心絞痛和非Q波心梗缺血性腦中風(fēng)2021/10/1018LMWH&UFH的對(duì)比研究——DVT&PE2021/10/1019Meta-analysis——

LMWH和UFH治療DVT和PE的對(duì)比研究藥物L(fēng)MWHUFHp速碧林20/36132/3550.07克賽13/31420/3200.23

注:LMWH給藥：按體重調(diào)整劑量，皮下注射，沒(méi)有監(jiān)測(cè)。

UFH給藥：靜脈，根據(jù)APTT調(diào)整劑量

隨訪3-6月的復(fù)發(fā)情況2021/10/1020Meta-analysis——

LMWH和UFH治療DVT和PE的對(duì)比研究

大出血的發(fā)生情況藥物L(fēng)MWHUFHp速碧林4/44610/4360.09克賽5/3143/320