IVD設計開發(fā)培訓

體外診斷試劑設計開發(fā)培訓

2021/5/91培訓內容介紹三、設計開發(fā)與注冊一、與設計開發(fā)相關的醫(yī)療器械法規(guī)二、設計與開發(fā)流程2021/5/92一、與設計開發(fā)相關的醫(yī)療器械法規(guī)YY/T0287—2017《醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求》(ISO13485:2016,IDT）2021/5/93一、與設計開發(fā)相關的醫(yī)療器械法規(guī)《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范（2014年第64號）》第六章設計開發(fā)《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑（2015年第103號）》

2.4設計開發(fā)《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范體外診斷試劑現場檢查指導原則（食藥監(jiān)械監(jiān)〔2015〕218號-附件4）》設計開發(fā)（5.11～5.12.3）醫(yī)療器械法規(guī)對設計開發(fā)的要求2021/5/94一、與設計開發(fā)相關的醫(yī)療器械法規(guī)第六章設計開發(fā)第二十八條企業(yè)應當建立設計控制程序并形成文件，對醫(yī)療器械的設計和開發(fā)過程實施策劃和控制。第二十九條在進行設計和開發(fā)策劃時，應當確定設計和開發(fā)的階段及對各階段的評審、驗證、確認和設計轉換等活動，應當識別和確定各個部門設計和開發(fā)的活動和接口，明確職責和分工。第三十條設計和開發(fā)輸入應當包括預期用途規(guī)定的功能、性能和安全要求、法規(guī)要求、風險管理控制措施和其他要求。對設計和開發(fā)輸入應當進行評審并得到批準，保持相關記錄。第三十一條設計和開發(fā)輸出應當滿足輸入要求，包括采購、生產和服務所需的相關信息、產品技術要求等。設計和開發(fā)輸出應當得到批準，保持相關記錄?！夺t(yī)療器械生產質量管理規(guī)范（2014年第64號）》2021/5/95一、與設計開發(fā)相關的醫(yī)療器械法規(guī)第三十二條企業(yè)應當在設計和開發(fā)過程中開展設計和開發(fā)到生產的轉換活動，以使設計和開發(fā)的輸出在成為最終產品規(guī)范前得以驗證，確保設計和開發(fā)輸出適用于生產。第三十三條企業(yè)應當在設計和開發(fā)的適宜階段安排評審，保持評審結果及任何必要措施的記錄。第三十四條企業(yè)應當對設計和開發(fā)進行驗證，以確保設計和開發(fā)輸出滿足輸入的要求，并保持驗證結果和任何必要措施的記錄。第三十五條企業(yè)應當對設計和開發(fā)進行確認，以確保產品滿足規(guī)定的使用要求或者預期用途的要求，并保持確認結果和任何必要措施的記錄。2021/5/96一、與設計開發(fā)相關的醫(yī)療器械法規(guī)第三十六條確認可采用臨床評價或者性能評價。進行臨床試驗時應當符合醫(yī)療器械臨床試驗法規(guī)的要求。第三十七條企業(yè)應當對設計和開發(fā)的更改進行識別并保持記錄。必要時，應當對設計和開發(fā)更改進行評審、驗證和確認，并在實施前得到批準。

當選用的材料、零件或者產品功能的改變可能影響到醫(yī)療器械產品安全性、有效性時，應當評價因改動可能帶來的風險，必要時采取措施將風險降低到可接受水平，同時應當符合相關法規(guī)的要求。第三十八條企業(yè)應當在包括設計和開發(fā)在內的產品實現全過程中，制定風險管理的要求并形成文件，保持相關記錄。2021/5/97一、與設計開發(fā)相關的醫(yī)療器械法規(guī)《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑（2015年第103號）》

2.4設計開發(fā)2.4.1研制條件，包括配合使用的設備、儀器和試劑應當滿足研究所需，研制所用的設備、儀器和試劑應當保存使用記錄。2.4.2研制過程中主要原料、中間體、重要輔料應當明確來源，其數量、使用量及其剩余量應當保存記錄。2.4.3工藝研究、技術要求/分析性能研究、穩(wěn)定性研究、檢驗、臨床試驗/評價（包括預實驗）研究、參考值研究等各個階段的樣品數量、貯存條件、留樣、使用或銷毀情況應當保存記錄，樣品試制量應當滿足從事研究所需要的數量。2021/5/98一、與設計開發(fā)相關的醫(yī)療器械法規(guī)注冊相關法規(guī)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（局令第5號）《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（局令第6號）《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（2014年第44號）《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》（2014年第9號）《第一類醫(yī)療器械備案有關事項》（2014年第26號）《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（2014年第17號）《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（2014年第16號）《醫(yī)療器械臨床試驗備案有關事宜》（2015年第87號）《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件（2016年第58號）2021/5/99一、與設計開發(fā)相關的醫(yī)療器械法規(guī)YY/T0287—2017《醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求》YY/T1244-2014《體外診斷試劑用純化水》YY/T1441—2016《體外診斷醫(yī)療器械性能評估通用要求》YY/T0316—2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》YY/T1437—2016《醫(yī)療器械YY/T0316應用指南》YY/T0466.1—2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》YY/T1579—2018《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價》相關行標2021/5/910二、設計與開發(fā)流程

市場調查、可行性分析、項目立項、資源配置等研發(fā)任務書、法律法規(guī)、風險管理資料等產品說明書、技術要求、工藝資料、檢驗文件、采購物資清單等項目相關人員在設計開發(fā)各階段進行評審并形成評審報告生產環(huán)境及設施設備的驗證、工藝驗證、檢驗方法驗證、第三方注冊檢驗等臨床試驗產品試生產2021/5/911設計開發(fā)質量管理體系的建立研發(fā)部分體系文件組成2021/5/912設計開發(fā)質量管理體系-文件2021/5/913設計開發(fā)質量管理體系-產品主文檔產品主文檔資料清單詳見文檔《體外診斷試劑產品主文檔資料清單》2021/5/914設計開發(fā)質量管理體系-記錄5.12.1研制條件，包括配合使用的設備、儀器和試劑應當滿足研究所需，研制所用的設備、儀器和試劑應當保存使用記錄。5.12.2研制過程中主要原料、中間體、重要輔料應當明確來源，其數量、使用量及其剩余量應當保存記錄。5.12.3工藝研究、技術要求/分析性能研究、穩(wěn)定性研究、檢驗、臨床試驗/評價（包括預實驗）研究、參考值研究等各個階段的樣品數量、貯存條件、留樣、使用或銷毀情況應當保存記錄，樣品試制量應當滿足從事研究所需要的數量?！夺t(yī)療器械生產質量管理規(guī)范體外診斷試劑現場檢查指導原則》（食藥監(jiān)械監(jiān)〔2015〕218號-附件4）2021/5/915記錄示例2021/5/916記錄示例2021/5/917三、設計開發(fā)與注冊產品設計過程的六個階段1.立項與策劃2.

產品研發(fā)3.

產品試生產4.設計驗證5.臨床試驗6.注冊申報及體考2021/5/918序號工作項目說明形成文件責任部門備注1.1確定新產品設計開發(fā)來源市場部根據公司的戰(zhàn)略規(guī)范或市場分析與調研，提出產品開發(fā)計劃《新產品開發(fā)建議書》市場部同行1.2可行性分析及產品正式立項由技術部門人員進行可行性分析，將分析結果報總經理審核通過后正式立項《新產品開發(fā)可行性評估報告》技術部1.3初步設計開發(fā)成本核算根據相關資料，樣品進行初步開發(fā)成本分析《新產品開發(fā)成本分析》財務部1.4成立產品開發(fā)小組由技術部經理組織人員成立產品開發(fā)小組《產品開發(fā)小組名單及職責》技術部1.5產品設計開發(fā)計劃由產品開發(fā)小組責任人編制詳細的開發(fā)計劃《設計開發(fā)計劃書》產品開發(fā)小組設計開發(fā)第一階段--立項與策劃2021/5/919示例2021/5/920設計開發(fā)第一階段--輸入階段序號工作項目說明形成文件責任部門備注1.6產品開發(fā)小組收集資料同類產品樣品及資料，客戶的要求，相關標準同類產品清單/標準文件產品開發(fā)小組1.7編制設計任務書設計目標/可靠性目標/質量目標《產品設計任務書》產品開發(fā)小組1.8風險分析根據《風險管理控制程序》的要求進行第一階段的風險分析《風險分析報告》產品開發(fā)風險小組1.9設計輸入評審組織設計輸入評審《設計輸入評審報告》評審小組1.10第一階段總結和管理者支持進行第一階段總結與述職，管理者給予資源支持《設計輸入清單》、《第一階段總報告》產品開發(fā)小組、公司高層2021/5/921示例2021/5/922示例2021/5/923設計第二階段—初步設計示例序號工作項目說明形成文件責任部門備注2.1初步設計形成產品初步設計構想：總體方案設計/研究試驗方案設計說明書/研究試驗報告產品開發(fā)小組2.2原材料研究1、制定簡單的質量標準（國標、行標）；2、查找并篩選原料供應商；3、調整、搭配配方小試；4、企參研究及制備原材料研究資料、供應商評審資料產品開發(fā)小組2.3原、輔料篩選及供應商資料和評審應對關鍵原材料進行評審設計開發(fā)評審報告評審小組2.4工藝研究1、工藝及反應體系研究、篩選；2、

初步形成產品說明書及產品技術要求工藝研究資料產品開發(fā)小組2.5工藝研究評審組織相關人員對工藝研究資料進行評審設計開發(fā)評審報告評審小組2021/5/924說明1.主要原材料研究：應提供主要原材料如單克隆抗體、標記熒光素的選擇、來源、制備過程、質量標準和質檢報告等研究資料。若主要原材料為企業(yè)自行生產，則應詳述原材料（如單克隆抗體）的制備及生產過程。對熒光染色方法、染料選擇依據、標記熒光穩(wěn)定性，多色標記中熒光的交叉重疊驗證等研究。2.企業(yè)內部參考品：內部參考品通常包含線性參考品、陰性參考品、陽性參考品、精密度參考品和檢測限參考品，并詳細說明參考品的來源、組成、溯源、制備和保存情況。3.質控品：包含同型陰性對照、陽性對照、正常人血細胞對照等。原材料研究應包含以下幾個方面：2021/5/925說明工藝研究應包含以下幾個方面：（1）反應原理介紹。（2）需要的樣本體積，樣本的處理、保存時間，反應時間、溫度的確定，抗體的用量（重要），是否需反向加樣、溶血/洗滌操作，去除干擾等。（3）應說明配合該產品所使用的分析方法并進行驗證，如不同平臺方法、不同軟件分析、操作注意事項等。（4）不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。2021/5/926說明1.產品說明書及標簽應符合以下法規(guī)要求：《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（局令第6號）《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》（2014年第17號）產品說明書及產品技術要求：2021/5/927說明

第三類體外診斷試劑的產品技術要求中應當以附錄形式明確主要原材料、生產工藝及半成品要求。編寫產品技術要求應符合《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》

（2014年第9號）的要求。流式細胞類產品的技術要求主要包括：準確度、線性、精密度、染色穩(wěn)定性等相關指標

2.產品技術要求產品技術要求主要包括體外診斷試劑成品的性能指標和檢驗方法，其中性能指標是指可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標。

2021/5/928設計第二階段—小試及性能驗證序號工作項目說明形成文件責任部門備注2.6小試生產統計后續(xù)各項性能驗證所需試劑用量，制定試產計劃并進行小試生產試產申請報告、批生產記錄、試產總結報告產品開發(fā)小組2.7產品的分析性能評估應符合YY/T1441—2016的要求分析性能評估資料產品開發(fā)小組2.8參考值確認及評估（臨床前研究）選擇正確的參考值確定方法及滿足統計學要求的足量樣本進行評估試驗參考值研究資料產品開發(fā)小組2.9穩(wěn)定性評估主要包括效期穩(wěn)定性（有效期）、開瓶穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性（如適用）、運輸穩(wěn)定性及凍融次數限制等研究穩(wěn)定性研究資料產品開發(fā)小組2.10設計變更和評審（如有）應當對設計和開發(fā)更改進行評審、驗證和確認，并在實施前得到批準設計開發(fā)更改申請兼評審報告產品開發(fā)小組、評審小組2021/5/929說明1.準確度研究：可采用以下三種方法進行準確度的研究：（1）與國家（國際）標準品的比對研究（2）回收試驗（3）方法學比對（已上市同類試劑作為參比方法）

分析性能評估研究應包含以下幾個方面：2.精密度研究：應制定合理的精密度評價方案，例如：對企業(yè)精密度參考品在每個適用機型上進行至少20天（工作日）的連續(xù)檢測，每天至少由2人完成不少于2次的完整運行，每天內兩次運行間的時間間隔不少于3小時，從而對批內/批間、日間、運行內/運行間、不同操作者間的精密度以及各變量綜合的總精密度進行評價。2021/5/930說明3.線性范圍研究：流式細胞類產品線性主要包括稀釋細胞濃度范圍和標記抗體陽性細胞的百分率范圍兩種線性范圍?？筛鶕嶋H需要及以往的研究習慣自行選擇其中一種對線性的要求進行驗證。4.分析特異性研究：（1）采用多種方法對申報抗體與靶抗原結合的特異性驗證研究，如采用競爭性抑制法、抗體與抗原純品的結合研究、免疫印跡技術或胞膜抗原的基因轉染技術等方法對抗原抗體結合的特異性進行相關的驗證；有關靶抗原的細胞或組織分布特異性的研究，如抗體與不同細胞系的反應譜等。分析性能評估研究應包含以下幾個方面：2021/5/931說明（3）干擾物質研究：說明樣本中潛在的干擾物質，樣本處理過程中的干擾物質，采集過程中可能的其他污染等，研究干擾物質對檢測結果的影響。在每種干擾物質的潛在最大濃度(最差條件)條件下進行評價。分析性能評估研究應包含以下幾個方面：5.如果產品適用多種樣本類型，應進行樣本適用性研究，應盡量采用臨床樣本，分別提供每種樣本類型的性能評估資料。?（2）交叉反應性：通過實驗或風險分析驗證所申報單克隆抗體除與目標抗原的結合外，是否與樣本中可能存在其他內生或外源物質發(fā)生交叉反應，如：與待測抗原有相似化學結構或抗原表位的蛋白、激素或近期服用的某些藥物等。2021/5/932說明陽性判斷值確定研究應包含：參考值（范圍）確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。建議采用受試者工作特征曲線（ROC）的分析方法。如申報產品檢測陽性樣本難以獲得，可采用其他方式預設陽性判斷值且應說明其合理性。應采用一定數量的陽性和陰性樣本對預設陽性判斷值進行驗證。如果試劑盒適用不同的樣本類型，應對所有樣本類型的陽性判斷值進行驗證。2021/5/933說明1.試劑穩(wěn)定性研究：應進行實時穩(wěn)定性（有效期）、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性及開瓶（復溶）穩(wěn)定性等的研究。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實施方案、研究數據及結論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。穩(wěn)定性研究應包含以下幾個方面：如產品為12個月效期，最好能夠每隔1-2個月做一次，至少做到效期后2-3個月；加速穩(wěn)定性：通常為37度7天對應2-8度一年（阿倫尼烏斯方程）；注意，加速破壞不能代替實時穩(wěn)定性2021/5/934說明2.樣本穩(wěn)定性研究：樣本穩(wěn)定性主要考慮染色前和染色后穩(wěn)定性，前者是指樣本采集后至染色（標記）前的穩(wěn)定性，后者是指染色（標記）后到上機分析前的穩(wěn)定性。樣本染色前、染色后穩(wěn)定性需結合試劑的穩(wěn)定性研究綜合進行考慮，建議在試劑實時（效期）穩(wěn)定性的終止日期后開展樣本穩(wěn)定性的研究，這樣可以代表最差條件的穩(wěn)定性?？梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥冗x擇多個時間點，每間隔一定的時間段對采集樣本或標記后樣本進行陽性細胞比例（或絕對數）及熒光強度變化率的分析驗證，從而確認樣本染色前和染色后的合理保存條件和有效期。2021/5/935說明2021/5/936設計第二階段—產品試產準備序號工作項目說明形成文件責任部門備注2.11生產工藝文件用于指導生產的全部相關工藝文件XX產品生產工藝規(guī)程產品開發(fā)小組2.12產品BOM采購信息，如原材料、包裝材料、組份或部件技術要求XX產品BOM表產品開發(fā)小組2.13產品技術要求審核修訂產品技術要求初稿產品技術要求產品開發(fā)小組2.14產品說明書審核修訂產品說明書初稿產品說明書產品開發(fā)小組2.15標簽、彩盒制備設計標簽、彩盒樣稿并訂購標簽、彩盒標簽、外包裝樣稿產品開發(fā)小組2.16設計輸出評審組織相關人員對設計輸出資料進行評審設計開發(fā)評審報告評審小組2021/5/937設計第三階段—產品試生產（設計轉換）序號工作項目說明形成文件責任部門備注3.1中試產品試產申請統計注冊檢驗及臨床試驗需要試劑用量，制定試產計劃試產申請報告、物料申請單產品開發(fā)小組3.2培訓對生產檢驗人員進行試產培訓培訓記錄產品開發(fā)小組3.3物料采購根據物料申購單采購原料、輔料、包裝材料采購協議、質量協議等采購員3.4原料檢驗對采購的原料、輔料、包裝材料進行進料檢驗原料檢驗報告質量部3.5中試生產在符合要求的潔凈廠房進行產品的試生產批生產記錄生產部3.6半成品、成品檢驗在符合要求的質檢場所進行檢驗半成品、成品檢驗記錄質量部3.7設計轉換評審組織相關人員對設計轉換資料進行評審試產總結報告評審小組2021/5/938設計開發(fā)轉換（產品試產）2021/5/939設計第四階段—產品驗證序號工作項目說明形成文件責任部門備注4.1生產環(huán)境及設施設備的驗證潔凈廠房、純化水系統及各主要生產檢驗設備計量及驗證驗證總計劃、計量證書、驗證方案及報告生產、質量部4.2關鍵工序/特殊工序驗證生產工藝驗證方案及報告生產部4.3內包材驗證同穩(wěn)定性研究內包材驗證方案及報告質量部4.4清潔驗證工藝設備清洗消毒、配液和分裝器具清洗效果、消毒劑消毒效果等清潔驗證方案及報告生產部4.5檢驗方法驗證檢驗方法驗證方案及報告質量部4.6注冊檢驗第三方驗證注冊檢驗報告設計開發(fā)小組4.7設計驗證評審組織相關人員對設計開發(fā)驗證資料進行評審設計開發(fā)評審報告評審小組2021/5/940設計第五階段—臨床試驗（設計確認）序號工作項目說明形成文件責任部門備注5.1申辦者準備材料臨床試驗方案初稿編寫臨床試驗方案設計開發(fā)小組/CRO5.2臨床試驗單位確定選擇研究者及臨床試驗單位設計開發(fā)小組/CRO5.3倫理委員會審批準備倫理過會資料倫理委員會審評資料設計開發(fā)小組/CRO5.4簽訂臨床協議臨床試驗協議設計開發(fā)小組/CRO5.5臨床試驗備案省局備案備案資料設計開發(fā)小組5.6啟動臨床試驗啟動會議、研究者培訓會議記錄設計開發(fā)小組/CRO5.7監(jiān)查、記錄、分析、統計CRA定期檢查，臨床試驗數據的統計分析監(jiān)測記錄及報告、數據統計分析報告設計開發(fā)小組/CRO2021/5/941設計第五階段—臨床試驗（設計確認）序號工作項目說明形成文件責任部門備注5.8臨床試驗報告臨床試驗報告編寫及審核，各研究機構簽章臨床試驗分報告及總報告設計開發(fā)小組/CRO5.9剩余試驗樣品回收收回剩余試驗樣品回收記錄設計開發(fā)小組5.10設計確認評審組織相關人員對設計開發(fā)確認資料進行評審設計開發(fā)評審報告評審小組2021/5/942說明臨床試驗研究涉及到的法規(guī)要求：《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》（2014年第16號）《醫(yī)療器械臨床試驗備案有關事宜》

（2015年第87號）《關于體外診斷試劑臨床試驗機構蓋章有關事宜的公告》（第154號）《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》（2016年第58號）《知情同意書范本》（2016年第58號）《醫(yī)療器械臨床試驗病例報告表范本》（2016年第58號）《醫(yī)療器械臨床試驗方案范本》（2016年第58號）《醫(yī)療器械臨床試驗報告范本》（2016年第58號）《醫(yī)療器械臨床試驗應當保存的基本文件目錄》（2016年第58號）《總局關于開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作的通告》（2016年第98號）2021/5/943臨床試驗流程2021/5/944設計第六階段—注冊申報及體考序號