氟喹諾酮類藥物不良反應與發(fā)生機制的研究進展-論文

1/1氟喹諾酮類藥物不良反應與發(fā)生機制的研究進展

【摘要】氟喹諾酮類藥物為世界各國臨床常用的抗感染藥物，但不良反應有逐年增加趨勢。通過近些年國內(nèi)外有關(guān)不良反應病例的分析對比，較為全面地概述了其不良反應的臨床表現(xiàn)與發(fā)生機制，為安全合理用藥，更好地發(fā)揮其療效和進一步開發(fā)新氟喹諾酮類藥物提供參考。

【關(guān)鍵詞】氟喹諾酮類藥物;不良反應;機制；合理用藥

氟喹諾酮類藥物（fluoroquinolones-FQNs）是20世紀90年代發(fā)展起來的合成抗菌藥物。通過抑制細菌DNA螺旋酶，阻礙DNA的復制，而呈現(xiàn)較強的殺菌作用。因具有吸收迅速、分布廣泛、抗菌譜廣、半衰期長、使用方便及價格適中等特點，臨床廣泛用于敏感菌所致的各種系統(tǒng)感染性疾病。FQNs前景[1]被普遍看好，在國內(nèi)外的市場份額逐年遞增。但隨之而來出現(xiàn)了一些比較嚴重的不良反應。通過對近些年國內(nèi)外報道的大量病例進行全面的分析對比，并結(jié)合發(fā)生機制的探討，對FQNs的合理應用具有重要的臨床意義。

1不良反應的表現(xiàn)與機制分析

1．1皮膚及其附件損害表現(xiàn)為皮膚紅斑、瘙癢、風疹、皮疹、剝脫性皮炎、光敏反應和光毒性等癥狀，其發(fā)生比例在不良反應中最高，在文獻［2-4]報道統(tǒng)計中分別達到32．9%、35．1%、41．2%。光毒性機制[5]與8位母核上取代基團有關(guān)，8位取代基及光毒性比較：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3，所以8位母核上被鹵原子取代的司帕沙星、洛美沙星、氟諾沙星常顯示相對較高的光毒性，而8位取代基為甲氧基的莫西沙星、加替沙星、格帕沙星、曲伐沙星等新FQNs光毒性低。用藥期間應避免陽光或人工紫外光源照射。

1．2免疫系統(tǒng)損害可見到發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶、急性蕁麻疹等過敏樣反應或過敏性休克，嚴重者可導致死亡。過敏性反應比率在報道中分別達到26．1%和16．0%[2，7]。朱永珙報道[8]18634例不良反應中出現(xiàn)過敏反應的有5614例，其中發(fā)生過敏性休克428例，占所有變態(tài)反應的7．6%。引起過敏性休克以環(huán)丙沙星例數(shù)最多(207例)，其他依次為氧氟沙星(144例)，諾氟沙星(28例)，洛美沙星(26例)，培氟沙星(15例)，司帕沙星(4例)，依諾沙星(3例)和氟羅沙星(1例)。過敏反應的機制可能與過敏體質(zhì)有關(guān)，或者由于藥物作為半抗原引起淋巴細胞致敏所致。有研究[9]證實環(huán)丙沙星對祖細胞的毒性作用是引起過敏性反應的原因。所以有藥物過敏史的患者應避免使用本類藥物。

1．3消化系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、消化不良、吞咽困難、流涎、胃炎，嚴重者可引起消化道出血[2-4]。報道其發(fā)生比率分別為16．4%、19．7%和24．4%。其機制尚不明確，可能與刺激性和劑量有關(guān)。劑量愈大，消化系統(tǒng)不良反應發(fā)生率愈高[2，3]。提示諾氟沙星、環(huán)丙沙星對肝臟有一定損害，可使丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)及乳酸脫氫酶(LDH)等暫時升高，或引起藥物性肝炎，但停藥后或護肝治療可逐漸恢復。

1．4循環(huán)系統(tǒng)損害主要癥狀為血壓升高或下降、心肌梗死、心動過緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TDP）。朱永珙等[8]報道987例心血管系統(tǒng)不良反應患者發(fā)生心動過速456例，血壓下降219例，循環(huán)衰竭88例，血壓升高77例，心搏停止40例，心力衰竭25例，心房纖顫25例，心動過緩21例，心肌梗死21例，心肌缺血12例，心肌炎3例。[2-4]統(tǒng)計結(jié)果對循環(huán)系統(tǒng)損害的比率分別為9．8%、7．32%和12．1%。藥物發(fā)生順序為：左氧氟沙星>環(huán)丙沙星>氧氟沙星>諾氟沙星>洛美沙星>培氟沙星>氟羅沙星>依諾沙星>斯帕沙星。[10]1983-1999年世界衛(wèi)生組織對761例患者的調(diào)查中有34例(4．8%)死亡。在瑞典32家醫(yī)院對420萬居民為期一個月的調(diào)查中，在68例室性心動過速中有14例為TDP。因此，心臟患者及老年高血壓患者應謹慎使用。FQNs對心臟毒性的機制[11]是由于藥物進入心肌細胞后，阻滯K+通道，使復極減慢，QT間期延長，引發(fā)心律不齊，這種不良反應與用藥劑量有關(guān)。

1．5神經(jīng)系統(tǒng)損害可見頭痛、頭昏、失眠、興奮、煩躁、癲癇樣發(fā)作、寢食不安，有的老年患者出現(xiàn)譫妄和類妄想等精神癥狀。袁進等[12]對引起癲癇樣發(fā)作的54例報告中，47例出現(xiàn)全面性強直陣攣發(fā)作，7例為部分發(fā)作。除1例死于腦膠質(zhì)瘤、腦梗死外，其余患者均在停藥或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)。對神經(jīng)系統(tǒng)損害的機制通過進行體外實驗證實[13]可能是由于拮抗腦內(nèi)7-氨基丁酸(GABA)受體，對抗其抑制作用而出現(xiàn)興奮癥狀。操銀針[14]對358例引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的分析比較，以左氧氟沙星最為常見，共143例(39．94%)，其次為環(huán)丙沙星102例(28．49%)、氧氟沙星44例(12．29%)。

1．6呼吸系統(tǒng)損害主要有呼吸困難、咳嗽、支氣管痙攣及哮喘等癥狀，F(xiàn)QNs對呼吸系統(tǒng)損害的比率較低，[2，5，7]報道分別為1．1%、2．0%、3．3%。其發(fā)生機制[6]可能是由于藥物在光和氧的條件下產(chǎn)生單線態(tài)氧，造成細胞膜的脂質(zhì)過氧化損傷、細胞破裂，抑制細胞的抗氧化防御而引起肺損傷。

1．7泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為急性尿潴留、水腫、血尿、蛋白尿、腎性尿崩癥、血清肌酐、尿素氮增高、腎功能損害等。石永兵[15]報道1例用環(huán)丙沙星g，2次/d，口服2天后出現(xiàn)肉眼血尿，尿Pr(+)。停藥后2天尿常規(guī)正常。攀建肇等報道[16]用環(huán)丙沙星后發(fā)生急性腎功能衰竭1例。故腎功能不全者應慎用此類藥物。

1．8骨髓造血系統(tǒng)損害表現(xiàn)為粒細胞、白細胞及全血細胞的減少，急性溶血性貧血及紫癜等，個別患者甚至出現(xiàn)骨髓抑制。馮麗萍等[2]報道在2415例患者中僅有7例（0．32%），明顯少于對其他系統(tǒng)的損害。其機制可能與藥物不同程度的細胞毒性作用有關(guān)，造成紅細胞功能及結(jié)構(gòu)改變而引起溶血的可能性最大。

1．9肌肉骨骼系統(tǒng)損害表現(xiàn)為給藥后數(shù)日或數(shù)周出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹或疼痛，但發(fā)生率不高，且大多是可逆的。Bertino報道[17]634例3d～17年的未成年患者用環(huán)丙沙星治療8例(女性)出現(xiàn)可逆性關(guān)節(jié)痛，停藥后均可恢復，而部分患者再次用藥后并未出現(xiàn)同樣的癥狀。Hampel報道[18]1795例2030次使用環(huán)丙沙星的病例中，僅有31例（1．5%）出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛。動物實驗表明[19]FQNs確實對幼齡動物負重關(guān)節(jié)有損傷作用，年齡越小、用藥濃度越大，關(guān)節(jié)軟骨損傷越嚴重。實驗證實還有中斷大鼠長骨生長的現(xiàn)象。由此推測有可能對兒童及未融合骨骺的青少年產(chǎn)生軟骨毒性而影響生長發(fā)育。但兒童接受FQNs治療后尚未有軟骨、關(guān)節(jié)損害的資料證實，有待于進一步研究和確證。其軟骨毒性的機制[20]由于FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應，造成局部鎂離子缺乏,進而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細胞基質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導，導致細胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細胞。2合理使用原則

2．1嚴格掌握適應證、禁忌證與用藥劑量FQNs主要適合G-、G+菌、厭氧菌引起的各種感染，對衣原體、支原體、結(jié)核桿菌也有一定的效果。為避免胎兒畸形和兒童關(guān)節(jié)病變，孕婦、哺乳期婦女及兒童應禁用或慎用。因為藥物有45%～65%以原形從尿中排出，老年及肝腎功能嚴重減退的患者應尤為注意。謝勵明等[21]報道在160例患者調(diào)查中，老年人發(fā)生75例（46．1%）。鑒于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，癲癇病、精神病及腦動脈硬化者應慎用或不用。使用FQNs應權(quán)衡利弊并注意調(diào)整用藥劑量，都是減少不良反應發(fā)生的重要因素。

2．2掌握每一品種不良反應的特征應注意在上述闡述中每一品種不良反應的分析比較。馮麗萍[2]報道對2207次用藥統(tǒng)計，左氧氟沙星引起不良反應的比例最高，構(gòu)成比較依次為：左氧氟沙星（29．7%）、加替沙星（18．5%）>氟羅沙星（13．2%）,環(huán)丙沙星（13．1%）>氧氟沙星（6．4%）>洛美沙星（6．4%）>依諾沙星（3．8%）>培氟沙星（2．6%）>司帕沙星（1．9%）>諾氟沙星（1．3%）>蘆氟沙星（1．2%）>帕珠沙星（1．2%）>莫西沙星（0．9%）>妥舒沙星（0．2%）。

2．3避免不合理的聯(lián)合用藥朱秀美等[22]統(tǒng)計在452例不良反應中，有101例并用了其他藥物，占總不良反應的22．3%。有眾多報道提示不合理的聯(lián)合用藥有[6，23]①與利福平、氯霉素、紅霉素合用，可產(chǎn)生拮抗作用，導致抗菌作用下降或抵消；②與阿霉素、萬古霉素、呋喃妥因合用，毒性增加，且對腎功能不全者損害更大；③與非甾體消炎藥(除阿司匹林外)合用后可誘發(fā)驚厥、癲癇發(fā)作，且增加中樞的毒性反應；④與環(huán)丙沙星、華法林合用，可使后者血中游離型增多，抗凝作用增強而導致出血；⑤與含鈣、鎂、鋁離子藥物合用，使FQNS藥物的吸收減少；⑥與茶堿、咖啡因合用，使后者代謝抑制而作用增強，易引起心動過速等不良反應。

綜上所述，氟喹諾酮類藥物雖然可能發(fā)生上述各種不良反應，但只要掌握其臨床表現(xiàn)和合理應用原則，明確其發(fā)生的機制，就可以使不良反應造成的損害降至最低，更好地發(fā)揮臨床療效，并且對開發(fā)新氟喹諾酮類藥物提供臨床參考。

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