醫(yī)療健康行業(yè)創(chuàng)新藥前沿專題 JAK1抑制劑子行業(yè)報告：JAK1抑制劑迭代上市立足自免藍(lán)海市場

證券研究報告請務(wù)必閱讀正文之后第39頁起的免責(zé)條款和聲明JAK1抑制劑迭代上市，立足自免藍(lán)海市場核心觀點核心觀點甘壇煥藥品首席分析師S0002JAK1為新一代自免疾病領(lǐng)域的熱門靶點之一，全球市場處于高速增長階段，而國內(nèi)市場尚處于萌芽期，潛在市場空間巨大。JAK1抑制劑具備廣譜作用，在風(fēng)濕自免、皮膚自免、胃腸自免等細(xì)分賽道全面發(fā)揮作用，還可拓展傳統(tǒng)生物制劑無法治療的新適應(yīng)癥。相比生物制劑，JAK1在療效、價格、劑型等諸多方面具有顯著優(yōu)勢；隨著第二代高選擇性JAK1抑制劑的興起，JAK1市場有望迎來蓬勃發(fā)展。據(jù)上，我們首次覆蓋，給予JAK1甘壇煥藥品首席分析師S0002▍行業(yè)概況：立足自免領(lǐng)域的廣譜小分子靶向藥新星。JAK分子家族是生物體內(nèi)韓世通藥品和創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈?zhǔn)紫治鰩烻030002陳竹醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)首席分析師S100003細(xì)胞信號通路的關(guān)鍵激酶和中心節(jié)點，與多種疾病密切相關(guān)。全球已有多款JAK1藥物迭代獲批，第一代產(chǎn)品為泛JAK抑制劑，盡管治療領(lǐng)域廣闊，但寬泛的JAK家族結(jié)合也帶來毒性問題；艾伯維、禮來等公司公告的多項臨床試驗數(shù)據(jù)表明，第二代產(chǎn)品為高選擇性JAK1抑制劑，相比第一代產(chǎn)品具有高效低毒特點(心血管風(fēng)險、感染風(fēng)險等均顯著降低)，有望極大緩解安全性難題。▍市場格局：全球市場高速發(fā)展，國內(nèi)市場蓄勢待發(fā)。全球JAK1抑制劑市場日趨火熱，市場規(guī)模高速上升，我們據(jù)各公司財報統(tǒng)計2022年全球達(dá)約100億美元，其中第二代JAK1抑制劑引領(lǐng)用藥迭代，臨床地位持續(xù)上升。相比之下，國內(nèi)市場處于起步階段，市場規(guī)模較小，進(jìn)口產(chǎn)品尚未充分打開市場，多款國產(chǎn)在研新藥蓄勢待發(fā)。▍市場分析：自免領(lǐng)域新藍(lán)海，JAK1抑制劑布局全面。自免疾病種類繁多、人群龐大，傳統(tǒng)藥物作用有限，創(chuàng)新藥引領(lǐng)治療升級。JAK1抑制劑具備廣譜作用，可實現(xiàn)“一藥多用”，據(jù)各產(chǎn)品已獲批上市的適應(yīng)癥來看，其不僅可在風(fēng)濕自免、皮膚自免、胃腸自免的常見細(xì)分賽道發(fā)揮較為全面的作用，還可拓展傳統(tǒng)生物制劑無法治療的新適應(yīng)癥，打開靶向制劑尚未涉足的市場空間，如斑禿等(巴瑞替尼已在國內(nèi)外獲批成為為首個且唯一獲批用于系統(tǒng)性治療重度斑禿的創(chuàng)新靶向藥物)。▍行業(yè)前景：商業(yè)化潛力巨大，多項優(yōu)勢逐漸展現(xiàn)。安全性隱患是JAK1抑制劑市場發(fā)展的瓶頸之一，但目前來看，據(jù)艾伯維、禮來等相關(guān)公司公告的大量臨床試驗數(shù)據(jù)表明第二代JAK1抑制劑在安全性方面取得突破，未來臨床地位有望持續(xù)上升。此外，我們總結(jié)JAK1抑制劑相比生物制劑具備多重差異化競爭優(yōu)勢：①療效優(yōu)異，具有速效、長效、久效、廣效特點；②填補生物制劑無響應(yīng)及耐藥市場；③成本低廉，價格優(yōu)勢顯著；④劑型上具有便利性和依從性優(yōu)勢；⑤發(fā)揮廣譜作用，拓展全新藍(lán)海領(lǐng)域。▍個股聚焦：本土管線步入收獲期，藍(lán)海市場逐漸打開。(1)恒瑞醫(yī)藥：艾瑪昔替尼療效優(yōu)異，核心自免適應(yīng)癥全面布局、全面領(lǐng)先；(2)澤璟制藥：杰克替尼國內(nèi)率先完成上市申報，具備先發(fā)優(yōu)勢；(3)迪哲醫(yī)藥：戈利昔替尼立足差異化布局，全球首發(fā)開拓血液瘤市場。▍風(fēng)險因素：產(chǎn)品研發(fā)速度不及預(yù)期或研發(fā)失?。划a(chǎn)品商業(yè)化不及預(yù)期；市場競爭加劇；產(chǎn)品安全性不及預(yù)期。▍投資策略。JAK1抑制劑立足藍(lán)海市場，有望成為新一代自免領(lǐng)域小分子基石藥物。國內(nèi)自免市場空間巨大且處于起步期，JAK1抑制劑適應(yīng)癥覆蓋范圍極為廣闊，持續(xù)開拓新藍(lán)?？臻g，相比生物制劑具備多重差異化競爭優(yōu)勢。我們推薦關(guān)注國產(chǎn)JAK1抑制劑管線的臨床數(shù)據(jù)讀出、監(jiān)管進(jìn)展(新藥上市申請?zhí)峤弧⑿滤幷垊?wù)必閱讀正文之后的免責(zé)條款和聲明2重點關(guān)注恒瑞醫(yī)藥，建議關(guān)注澤璟制藥、迪哲醫(yī)藥。重點公司盈利預(yù)測、估值及投資評級6.SH.472-U6.SH-188-藥-U2.SH-Wind研究部預(yù)測3 行業(yè)概況：JAK1抑制劑，立足自免領(lǐng)域的廣譜小分子靶向藥新星 7JAK1靶點具有豐富疾病譜，成藥價值巨大 7全球多款JAK1藥物迭代上市，高選擇性抑制劑有望突破安全性難題 8市場格局：全球市場高速發(fā)展，國內(nèi)市場蓄勢待發(fā) 9全球市場：市場規(guī)模高速增長，第二代JAK1抑制劑引領(lǐng)用藥迭代 9國內(nèi)市場：市場處于起步階段，國產(chǎn)新藥蓄勢待發(fā) 10K 市場概覽：自免藍(lán)海市場蓄勢待發(fā)，JAK1抑制劑多賽道全面覆蓋 11風(fēng)濕自免：JAK1抑制劑治療類風(fēng)關(guān)效果優(yōu)異，比肩一線生物制劑 13皮膚自免：特應(yīng)性皮炎藍(lán)海市場迎來爆發(fā)期，JAK1抑制劑療效出眾 17胃腸自免：市場需求持續(xù)升高，JAK1抑制劑填補小分子臨床空白 20JAK制劑攻克斑禿，打開巨大嶄新市場 24 如何看待JAK1抑制劑的安全性：濫觴于黑框警告的擔(dān)憂何去何從 27諸多優(yōu)勢加持，JAK1抑制劑有望躋身自免領(lǐng)域新一代核心產(chǎn)品 28個股聚焦：本土管線步入收獲期，藍(lán)海市場逐漸打開 30恒瑞醫(yī)藥：艾瑪昔替尼療效優(yōu)異，核心自免適應(yīng)癥全面布局、全面領(lǐng)先 30澤璟制藥：杰克替尼國內(nèi)率先完成上市申報，具備先發(fā)優(yōu)勢 32迪哲醫(yī)藥：戈利昔替尼立足差異化布局，全球首發(fā)開拓血液瘤市場 35 4插圖目錄 K 圖3：全球自身免疫疾病藥物市場規(guī)模及預(yù)測 12圖4：中國自身免疫疾病藥物市場規(guī)模及預(yù)測 12SELECT-RA系列臨床研究療效數(shù)據(jù)(指標(biāo)：治療第12周時疾病DAS28-CRP活動評分基線變化百分比) 16 圖7：中國特應(yīng)性皮炎藥物市場規(guī)模及預(yù)測 17圖8：烏帕替尼vs度普利尤單抗治療第16周時的皮損緩解療效對比 19vs的瘙癢緩解療效對比 19圖10：阿布昔替尼vs度普利尤單抗治療第2周時的瘙癢緩解療效對比 19vs2周時的皮損緩解療效對比 19圖12：阿布昔替尼針對度普利尤單抗不應(yīng)答患者的12周療效情況 19圖13：中國潰瘍性結(jié)腸炎患病人數(shù)規(guī)模及預(yù)測 21圖14：中國克羅恩病患病人數(shù)規(guī)模及預(yù)測 21圖15：國內(nèi)潰瘍性結(jié)腸炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案 21國內(nèi)克羅恩病標(biāo)準(zhǔn)治療方案 21 5 5圖19：巴瑞替尼治療重癥斑禿的III期臨床數(shù)據(jù)(SALT評分恢復(fù)至≤20的患者百分比) 0 圖25：杰克替尼與蘆可替尼治療中高危MF的療效數(shù)據(jù)(非頭對頭對比) 34圖26：杰克替尼與蘆可替尼治療中高危MF的安全性數(shù)據(jù)(非頭對頭對比) 34 5PTCL 表格目錄表1：常見JAK通路失調(diào)對應(yīng)的各類疾病........................................................................8表2：全球獲批上市的泛JAK抑制劑(第一代)及特異性JAK1抑制劑(第二代).......8表3：國內(nèi)JAK1抑制劑臨床研發(fā)格局(II期臨床及以上產(chǎn)品) 10表4：傳統(tǒng)抗炎藥、創(chuàng)新藥(生物制劑和小分子靶向藥)針對自免疾病的治療現(xiàn)狀對比12表5：JAK1抑制劑對比生物制劑在各個自免疾病領(lǐng)域的部分布局情況 13表6：RA規(guī)范治療的用藥推薦與治療路徑 14RA的療效數(shù)據(jù) 14 表9：烏帕替尼SELECT-RA系列臨床試驗設(shè)計 15表10：烏帕替尼vs阿達(dá)木單抗的RA關(guān)鍵緩解指標(biāo)對比數(shù)據(jù) 165 表12：艾瑪昔替尼治療RA的II期臨床數(shù)據(jù)(治療至第12周數(shù)據(jù)) 17 表14：度普利尤單抗針對成人AD單藥療效數(shù)據(jù)(治療至第16周時) 18表15：烏帕替尼vs度普利尤單抗的安全性E/100PY指標(biāo) 19表16：艾瑪昔替尼治療AD的III期臨床數(shù)據(jù)(治療至第16周數(shù)據(jù)) 20 表21：艾瑪昔替尼治療UC的II期臨床數(shù)據(jù)(治療至第8周數(shù)據(jù)) 24 表24：托法替布大型安全性臨床試驗(ORALSurveillance研究)結(jié)果 27表25：JAK1抑制劑與生物制劑治療特應(yīng)性皮炎的情況對比 28表26：JAK1抑制劑對比生物制劑在各個自免疾病領(lǐng)域的部分布局情況 29表27：艾瑪昔替尼治療AD的III期臨床數(shù)據(jù)(治療至第16周數(shù)據(jù)) 31表28：艾瑪昔替尼治療RA的II期臨床數(shù)據(jù)(治療至第12周數(shù)據(jù)) 31表29：艾瑪昔替尼治療UC的II期臨床數(shù)據(jù)(治療至第8周數(shù)據(jù)) 31 表32：戈利昔替尼與已上市的治療R/RPTCL的藥品的療效和安全性對比 36表33：板塊重點跟蹤公司盈利預(yù)測 386點JAK1為新一代自免領(lǐng)域創(chuàng)新藥的熱門靶點之一，全球市場已處于高速增長階段，而國內(nèi)市場尚處于萌芽期，潛在市場空間巨大。由于第一代JAK1抑制劑具有安全性問題，市場對該類產(chǎn)品的臨床應(yīng)用前景存在分歧和預(yù)期差。在報告中，我們整理了JAK1抑制劑在自免領(lǐng)域的各個主要細(xì)分賽道情況，分析了JAK1抑制劑的安全性問題，總結(jié)了JAK1抑制劑的競爭優(yōu)勢和市場前景。輯我們持續(xù)看好國內(nèi)JAK1抑制劑子行業(yè)，理由包括：(1)市場空間巨大且處于起步期：自免類疾病無法治愈，大量患者具備長期用藥需求；患者規(guī)模人數(shù)極大，國內(nèi)潛在用藥人群達(dá)千萬級別。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(轉(zhuǎn)引自荃信生物招股說明書)，自身免疫領(lǐng)域已在全球成為僅次于腫瘤領(lǐng)域的第二大藥物市場，2021年總市場規(guī)模約1300億美元；相比之下，我國自免藥物市場仍處于起步階段，2021年市場規(guī)模約30億美元，有望參照國外軌跡迎來高速發(fā)展。(2)JAK1抑制劑適應(yīng)癥覆蓋范圍極為廣闊，持續(xù)開拓新藍(lán)?？臻g：JAK1抑制劑具備廣譜作用，可實現(xiàn)“一藥多用”。其不僅可在風(fēng)濕自免、皮膚自免、胃腸自免的常見細(xì)分賽道發(fā)揮較為全面的作用，還可拓展傳統(tǒng)生物制劑無法治療的新適應(yīng)癥，如斑禿等；在非自免領(lǐng)域，JAK1抑制劑被證明可用于部分腫瘤的治療，用途極為廣泛，市場前景廣闊。(3)JAK1抑制劑相比生物制劑具備多重差異化競爭優(yōu)勢：①療效優(yōu)異，具有速效、長效、久效、廣效等特點；②填補生物制劑無響應(yīng)及耐藥市場。③成本低廉，價格優(yōu)勢顯著。④劑型上具有便利性和依從性優(yōu)勢。⑤發(fā)揮廣譜作用，拓展全新藍(lán)海領(lǐng)域。綜上，我們推薦關(guān)注國產(chǎn)JAK1抑制劑管線的臨床數(shù)據(jù)讀出、監(jiān)管進(jìn)展(新藥上市申請?zhí)峤弧⑿滤幧鲜?等股價催化因素，關(guān)注公司包括：重點關(guān)注：(1)恒瑞醫(yī)藥：艾瑪昔替尼療效優(yōu)異，核心自免適應(yīng)癥全面布局、全面領(lǐng)先；建議關(guān)注：(2)澤璟制藥：杰克替尼國內(nèi)率先完成上市申報，具備先發(fā)優(yōu)勢；(3)迪哲醫(yī)藥：戈利昔替尼立足差異化布局，全球首發(fā)開拓血液瘤市場。產(chǎn)品研發(fā)速度不及預(yù)期或研發(fā)失??；產(chǎn)品商業(yè)化不及預(yù)期；市場競爭加??；產(chǎn)品安全性不及預(yù)期。7▍行業(yè)概況：JAK1抑制劑，立足自免領(lǐng)域的廣譜小分子靶向藥新星JAK分子家族是生物體內(nèi)細(xì)胞信號通路的關(guān)鍵激酶和中心節(jié)點。JAK(Januskinase)是一類重要的非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，上游為各類細(xì)胞因子的膜表面受體，下游為信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT)。其信號通路的主要途徑為：胞外細(xì)胞因子與受體結(jié)合后，激活與受體偶聯(lián)的JAK，激活后的JAK通過酪氨酸殘基自磷酸化進(jìn)一步加強激酶活性后，磷酸化下游的STAT，活化后的STAT形成二聚體、進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄過程。JAK-STAT是胞內(nèi)核心信號通路之一，廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等生理過程，并在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。tianHernandezRochaMarjolijnDuijvesteinJAK與多種疾病密切相關(guān)，尤其JAK1亞型為多條通路的共同核心。由于其廣泛的細(xì)胞功能，JAK-STAT信號通路的失調(diào)與多種疾病有關(guān)。不同的JAK家族成員偏向于控制不同的STAT，每2-3個JAK分子結(jié)合形成聚合體后，共同負(fù)責(zé)一條通路，產(chǎn)生特異的生物學(xué)效應(yīng)，其中，JAK1與炎癥、癌癥、免疫等疾病密切相關(guān)，JAK2與血液系統(tǒng)的疾病密切相關(guān)，JAK3則與多種自身免疫疾病有關(guān)。在JAK家族成員中，JAK1是唯一可以與所有三種JAK形成異二聚體的亞型，JAK1功能障礙可導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥、自身免疫性疾病等，因此近年來JAK1尤其受到廣泛關(guān)注。通路相關(guān)疾病譜廣泛，藥物靶點潛力充足。JAK-STAT通路的相關(guān)發(fā)現(xiàn)不僅為理解各類自身免疫性疾病、炎癥性疾病、血液疾病和腫瘤，也提示了JAK作為藥物靶點的廣闊前JAK介導(dǎo)免疫抑制，抑制血清促炎8因子的升高；②在JAK突變誘導(dǎo)的疾病中(如骨髓增生性癌癥)，JAK抑制劑可通過抑制JAK突變體發(fā)揮治療作用。領(lǐng)域JAK激酶對應(yīng)細(xì)胞因子下游分子部分對應(yīng)疾病JAKJAKILILILIL,STAT6(SLE)屑病/銀屑病關(guān)節(jié)炎A腸病(IBD)JAKJAKTYK2STAT6A腸病(IBD)JAKJAKTYK2ILILIL0,ILILIL6腸病(IBD)JAK1/TYK2IFNα/βSTAT1,2系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)JAKJAKATA腸病(IBD)(SLE)屑病/銀屑病關(guān)節(jié)炎A(MPN)JAK2/JAK2(V617F)-STAT3,5原發(fā)性骨髓纖維化(PMF) 急性髓細(xì)胞性白血病(AML)巴細(xì)胞性白血病(CLL)JAK1/JAK3-STAT3,5急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL) 急性髓細(xì)胞性白血病(AML)資料來源：《TargetingtheJAK-STATpathwayinautoimmunediseasesandcancers:AfocusonmolecularLai全球已有多款JAK1藥物獲批，可分為泛JAK抑制劑和特異性JAK1抑制劑兩類。憑借優(yōu)異的治療潛力，JAK1已成為新藥研發(fā)的熱門靶點，目前全球已有9款JAK1藥物獲批，根據(jù)藥物針對靶點的選擇性，可分為兩類，分別為選擇性較低、結(jié)合譜較廣的第一代泛JAK抑制劑，除JAK1之外亦同時結(jié)合JAK2、JAK3或TYK2等同源靶點，包括蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼等；以及具有較高選擇性、特異性結(jié)合JAK1的第二代抑制劑，包括烏帕替尼、阿布昔替尼等。表2：全球獲批上市的泛JAK抑制劑(第一代)及特異性JAK1抑制劑(第二代)獲批適應(yīng)癥(全球)蘆可替尼Incyte/諾華JAK1/JAK22011-112017-03特應(yīng)性皮炎,蘆可替尼Incyte/諾華JAK1/JAK22011-112017-03布2012-113類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,潰瘍性結(jié)腸炎,強直性脊柱炎,銀屑病節(jié)炎JAKJAK26毒感染,特應(yīng)性皮炎,斑禿吡西替尼安斯泰來泛JAK2019-03-類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎替尼日本煙草/鳥1-皮炎烏帕替尼艾伯維K2019-082022-02類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,銀屑病關(guān)節(jié)炎,強直性脊柱炎,特應(yīng)性皮炎,潰瘍性結(jié)腸炎,放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎,恩病K94皮炎,過敏性皮炎K9-性結(jié)腸炎,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎9優(yōu)劣勢一體兩面，安全性成為第一代泛JAK抑制劑重要難題。第一代泛JAK抑制劑研發(fā)與獲批較早，靶點為JAK蛋白上的酪氨酸激酶，可同時結(jié)合JAK1、JAK2、JAK3、TYKJAK的療效，但也會造成不同的毒副作用。因此，盡管治療領(lǐng)域廣闊，但寬泛的JAK家族結(jié)合也帶來較嚴(yán)重的毒性，比如JAK2的錯誤抑制可導(dǎo)致血小板減少和貧血、JAK3的錯誤抑制可引發(fā)免疫缺陷及感染。嚴(yán)重的安全性問題也使得FDA針對相關(guān)藥物給出黑框警告，2021年以來，F(xiàn)DA對泛JAK抑制劑類藥物多次作出審查延遲決定，安全性問題已成為該類藥物的重要阻礙。高選擇性JAK1抑制劑高效低毒，有望克服安全性難題。為了解決泛JAK抑制劑的安全性問題，新一輪JAK抑制劑的研發(fā)旨在縮小靶向范圍、提高針對JAK亞型的選擇性。JAK家族成員中，JAK1亞型為多條通路的共同核心，是唯一可以與所有三種JAK形成異二聚體的亞型，且與多種炎癥、自身免疫性疾病密切相關(guān)，因此JAK1抑制劑率先成為研發(fā)熱點，全球已有藥物陸續(xù)獲批上市。JAK1特異性抑制劑的誕生極大改善了臨床用藥的安全性問題，但目前獲批的JAK1抑制劑尚未完全獲得認(rèn)可。如典型的第二代JAK1抑制劑烏帕替尼盡管對于JAK1具有高選擇性、整體安全性優(yōu)于第一代泛JAK抑制劑，但對于JAK2也有一定程度抑制作用，導(dǎo)致存在貧血等不良反應(yīng)。此外，受第一代藥物托法替布的大型隨機安全性臨床試驗的影響，包括烏帕替尼在內(nèi)的第二代JAK1抑制劑由于目前上市時間較短、風(fēng)險尚未得到充分評估，也受到FDA黑框警告。提升JAK1選擇性、進(jìn)一步改良JAK1抑制劑的療效和安全性，已成為領(lǐng)域內(nèi)最主流的研發(fā)方向。▍市場格局：全球市場高速發(fā)展，國內(nèi)市場蓄勢待發(fā)全球JAK1抑制劑市場日趨火熱，市場規(guī)模高速上升。自首個JAK抑制劑蘆可替尼2011年獲批上市以來，JAK抑制劑市場持續(xù)高速增長，據(jù)各公司財報統(tǒng)計，2022年銷售額約100億美元，市場主要由諾華/Incyte的蘆可替尼(Incyte負(fù)責(zé)美國市場、諾華負(fù)責(zé)美國外全球市場)、輝瑞的托法替布、禮來的巴瑞替尼和艾伯維的烏帕替尼組成；其余產(chǎn)品獲批上市較晚，營收體量目前相對較小。第二代JAK1抑制劑引領(lǐng)用藥迭代，臨床地位持續(xù)上升。據(jù)各公司財報統(tǒng)計，從用藥結(jié)構(gòu)上看，目前第一代泛JAK抑制劑市場份額約70%，仍占據(jù)主流治療地位，但整體增長逐漸遇到瓶頸，2022年，除蘆可替尼維持10%以上增速外，托法替布、巴瑞替尼銷售25.5%，營收出現(xiàn)明顯下滑。同時，第二代JAK1抑制劑市場份額快速上升，據(jù)艾伯維財報，首個產(chǎn)品烏帕替尼于2019年獲批以來高速放量，2022年銷售額達(dá)25.2億美元，同比+52.8%。長期來看，憑借優(yōu)異的療效和安全性，第二代JAK1抑制劑有望逐漸取代第一代產(chǎn)品，引領(lǐng)臨床用藥的迭代升級。00蘆可替尼(諾華/Incyte)烏帕替尼(艾伯維)托法替布(輝瑞)巴瑞替尼(禮來)2016201720182019202020212022報，中信證券研究部國內(nèi)JAK1抑制劑市場規(guī)模較小，尚未充分發(fā)掘。第一代泛JAK抑制劑進(jìn)入國內(nèi)市場較晚、銷售體量較小，目前有3款第一代產(chǎn)品在國內(nèi)獲批上市，分別為蘆可替尼(2017年獲批)、托法替布(2017年獲批)、巴瑞替尼(2019年獲批)。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計，2021年三款已獲批JAK抑制劑終端市場合計銷售額僅為12億元。國內(nèi)JAK1抑制劑目前市場規(guī)模較小，我們判斷主要原因包括：①相關(guān)藥物進(jìn)入國內(nèi)市場較晚，進(jìn)口JAK1抑制劑于2017年首次在國內(nèi)獲批上市，而國產(chǎn)JAK1抑制劑目前均處于在研階段，市場整體尚處于培育階段；②JAK抑制劑以治療自身免疫疾病為主，而國內(nèi)的自免用藥市場在過去未被醫(yī)生和患者充分認(rèn)知，市場需求尚處于起步階段；③第一代泛JAK抑制劑存在安全性隱患問題，加之過去國內(nèi)對自免疾病的重視程度有限，導(dǎo)致處方受到一定限制。我們預(yù)計，多重利好因素刺激下，國內(nèi)JAK1抑制劑市場有望迎來高速增長期，具體驅(qū)動力包括：市場方面：隨著經(jīng)濟持續(xù)發(fā)展和醫(yī)療水平不斷提高，自免領(lǐng)域有望成為國內(nèi)新藍(lán)海市場，迎來黃金發(fā)展期；產(chǎn)品方面：2022年，艾伯維的烏帕替尼、輝瑞的阿布昔替尼在國內(nèi)獲批上市，有望直接推動國內(nèi)市場直接進(jìn)入第二代JAK1抑制劑時代；同時，國內(nèi)多家企業(yè)的本土研發(fā)管線已進(jìn)展至臨床中后期，有望在未來數(shù)年內(nèi)陸續(xù)落地進(jìn)入兌現(xiàn)期。表3：國內(nèi)JAK1抑制劑臨床研發(fā)格局(II期臨床及以上產(chǎn)品)在研狀態(tài)替尼JAKJAK2市批準(zhǔn)上市:骨髓纖維化,真性紅細(xì)胞增多癥,脾大,血小板增多,移植物抗宿布市:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,強直性脊柱炎,銀屑病關(guān)節(jié)炎JAKJAK2市:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,斑禿產(chǎn)品公司靶點臨床進(jìn)度適應(yīng)癥在研狀態(tài)K市:特應(yīng)性皮炎,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,銀屑病關(guān)節(jié)炎,潰瘍性結(jié)腸炎臨床III期:克羅恩病,中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎,放射學(xué)陰性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎,脈炎K市市:特應(yīng)性皮炎臨床II期:特發(fā)性肺纖維化,強直性脊柱炎,移植物抗宿主病,斑塊狀銀屑,新冠病毒感染KIII強直性脊柱炎,放性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎,特應(yīng)性皮炎,斑禿醫(yī)藥KWXFL203614藥K業(yè)JAKJAK2凌科藥業(yè)/KITLLJAKTYK藥業(yè)KVC005藥KibJAKTYKInsight券研究部▍市場分析：自免領(lǐng)域新藍(lán)海，JAK1抑制劑布局全面自免疾病種類繁多、人群龐大。自身免疫疾病與機體免疫系統(tǒng)紊亂相關(guān)，常表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)異?；钴S并錯誤地攻擊及損傷自身的機體組織。自身免疫疾病已有100多種不同種類，幾乎可以影響機體的任何部位，常見的類型包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、斑禿等。據(jù)《Recentinsightsintheepidemiologyofautoimmunediseases:improvedprevalenceestimatesandunderstandingofclusteringofdiseases》(LiwenXu,KevinX.Liu,MaryanneM.Senna)研究統(tǒng)計，全球約7.6%-9.4%的人群患有各種類別的自身免疫疾病，患者人群巨大。自免藥物全球市場巨大，國內(nèi)市場尚處于起步階段。自免疾病往往難以治愈、需要終身服藥，且部分疾病具有極高的嚴(yán)重性，甚至威脅患者生命。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(轉(zhuǎn)引自荃信生物招股說明書)，自身免疫領(lǐng)域已在全球成為僅次于腫瘤領(lǐng)域的第二大藥物市場，2021總市場規(guī)模接近1300億美元；相比之下，我國自免藥物市場仍處于起步階段，大量臨床需求尚未被挖掘及滿足，2021年市場規(guī)模約30億美元，隨著經(jīng)濟持續(xù)發(fā)展和醫(yī)療水平不斷提高，有望參照國外軌跡迎來高速發(fā)展，弗若斯特沙利文(轉(zhuǎn)引自荃信生物招股說明書)預(yù)計2021-2030年CAGR達(dá)25.5%。2520152520151050圖3：全球自身免疫疾病藥物市場規(guī)模及預(yù)測(十億美元)00資料來源：弗若斯特沙利文(轉(zhuǎn)引自荃信生物招股說明書，含預(yù)測)，圖4：中國自身免疫疾病藥物市場規(guī)模及預(yù)測(十億美元)傳統(tǒng)藥物作用有限，創(chuàng)新藥引領(lǐng)治療升級。過去，針對自免疾病一般采用傳統(tǒng)的抗炎治療，包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素等。傳統(tǒng)抗炎藥可一定程度緩解疼痛、發(fā)熱及炎癥，但療效十分有限。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，多種創(chuàng)新靶向制劑陸續(xù)問世，大幅改善臨床治療現(xiàn)狀，推動用藥領(lǐng)域革新。目前臨床常用的創(chuàng)新藥可分為生物制劑和小分子靶向藥兩類，常見的生物制劑主要包括抗TNF(腫瘤壞死因子)制劑和抗IL(白介素)制劑兩類，而小分子靶向藥以JAK1抑制劑為代表。表4：傳統(tǒng)抗炎藥、創(chuàng)新藥(生物制劑和小分子靶向藥)針對自免疾病的治療現(xiàn)狀對比藥物抗炎藥阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、塞磺吡啶、羥氯喹、莫德等療法激素等制劑阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗、賽、依那西普等自免疫疾病L用。市場處于高速增長期AK：蘆可替尼、托法替布、巴瑞替尼等烏帕替尼、阿布昔替尼等成為自免首選推薦方案的潛力仍在評估中t目前的自免藥物市場整體可分為三大類：①風(fēng)濕自免領(lǐng)域，主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等，阿達(dá)木單抗等生物制劑上市多年、療效已被廣泛認(rèn)可，為目前自免領(lǐng)域最龐大的市場；②皮膚自免領(lǐng)域，主要包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎等，隨著相關(guān)創(chuàng)新藥研發(fā)成功并陸續(xù)落地，未被滿足的臨床需求持續(xù)被挖掘，近年來市場迎來高速增長，企業(yè)投資和新藥研發(fā)日趨火熱；③胃腸自免領(lǐng)域，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等炎癥性腸病，患者病程一般較為嚴(yán)重，療效良好的生物制劑已逐漸成為一線用藥，但臨床仍存在較高未滿足需求。生物制劑領(lǐng)域，TNF療法與IL療法各有所長。從治療格局來看，以阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗為代表的TNF抑制劑主要聚焦于風(fēng)濕自免市場、已成為炎癥性腸病的主流生物制劑，同時拓展銀屑病等皮膚自免市場。IL抑制劑則根據(jù)不同的靶點聚焦在各個細(xì)分治療領(lǐng)域，如IL-17單抗(司庫奇尤單抗)和IL-12/23單抗(烏司奴單抗)被廣泛用于治療銀屑病，IL-4α單抗(度普利尤單抗)憑借在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域的突破迎來高速放量。小分子領(lǐng)域，JAK1抑制劑作用于細(xì)胞信號通路下游，具備廣譜作用，在疾病領(lǐng)域的覆蓋更為全面。在細(xì)胞通路上，無論TNF抑或IL，均需通過JAK-STAT通路進(jìn)行信號傳導(dǎo)，進(jìn)而啟動下游的基因激活和蛋白表達(dá)，此外，IFN(干擾素)和TGF(轉(zhuǎn)化生長因子)等其他上游通路也與下游JAK密切相關(guān)，因此，JAK1抑制劑天然具有廣譜優(yōu)勢。目前，JAK1抑制劑已被證實可在風(fēng)濕自免、皮膚自免、胃腸自免各個領(lǐng)域全面發(fā)揮作用；此外，JAK1也在傳統(tǒng)生物制劑無法治療的斑禿等適應(yīng)癥上取得重大突破；在非自免領(lǐng)域，JAK1抑制劑被證明可用于部分腫瘤的治療，用途極為廣泛。免自免域潰瘍性結(jié)腸炎克羅恩病強直性脊柱炎/銀屑關(guān)節(jié)炎特應(yīng)性皮炎斑禿√√√√√√√√√√√√√√√√√K√√√√以下，我們對JAK1抑制劑在風(fēng)濕自免、皮膚自免、胃腸自免各個自免領(lǐng)域分別選取典型適應(yīng)癥布局進(jìn)行介紹。我們選取類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為例，分析JAK1抑制劑在國內(nèi)風(fēng)濕自免市場中的現(xiàn)狀及前景。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為自免領(lǐng)域最主要的細(xì)分市場之一，臨床用藥需求巨大。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的發(fā)病機制目前尚不明確，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)展至后期導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，可并發(fā)肺部疾病、心血管疾病、惡性腫瘤等。據(jù)2020年國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心發(fā)布的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展報告》，我國現(xiàn)有約500萬RA患者，RA病程復(fù)雜、致殘率高，早期、規(guī)范化治療對RA的預(yù)后十分關(guān)鍵。在巨大的患者基數(shù)和較高的治療需求驅(qū)動下，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已成為全球及我國自免領(lǐng)域最主要的細(xì)分市場之一，據(jù)弗若斯特沙利文測算(轉(zhuǎn)引自先聲藥業(yè)招股書)，2019年相關(guān)市場規(guī)模約130億元，至2024年有望達(dá)300億元以上。改變病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)為治療RA的主要藥物，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕分會發(fā)布的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范》，可將DMARDs分為四類：①傳統(tǒng)合成DMARDs，包括甲氨蝶呤、來氟米特等；②靶向合成DMARDs，以JAK1抑制劑為主，如托法替布；③生物原研DMARDs，以TNF單抗為主，如阿達(dá)木單抗；④生物類似藥DMARDs，即生物原研DMARDs的生物類似藥。目前傳統(tǒng)合成DMARDs仍為治療金標(biāo)準(zhǔn)，TNF抑制劑及JAK1抑制劑發(fā)揮后線補充作用。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕分會發(fā)布的《中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》，RA患者一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開始采用傳統(tǒng)合成DMARDs治療，首選甲氨蝶呤單藥。當(dāng)單一傳統(tǒng)合成DMARDs治療未達(dá)標(biāo)時，常引入生物類DMARDs(TNF抑制劑)或靶向合成DMARDs(JAK1抑制劑)聯(lián)合治療。推薦治療路徑A禁忌或不耐受的情況下，可考慮來氟米特或柳氮磺吡啶。ARDs療方案：合并預(yù)后不良因素或糖皮質(zhì)激素減停失敗者，應(yīng)及早聯(lián)用一種靶向藥物(生物原研DMARDs或生s當(dāng)RA患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)外受累(如肺、眼、神經(jīng)系統(tǒng)等)或重疊其他結(jié)締組織病時，在DMARDs治療方案體抗炎藥(NSAIDs)；糖皮質(zhì)激素；艾拉莫德；雷公藤多苷及其衍生物；白芍總苷；亞甲基二膦酸阿達(dá)木單抗全球布局領(lǐng)先，為RA二線治療的主流藥物。阿達(dá)木單抗于2002年在美國獲批上市，為目前市場最常見的TNF-α抑制劑。據(jù)艾伯維財報，2012年以來阿達(dá)木單突破200億美元，RA為其最主要的適應(yīng)癥；在國內(nèi)市場，阿達(dá)木單抗于2019年進(jìn)入醫(yī)保，目前已有6款生物類似藥隨之獲批上市，市場處于高速擴容階段。阿達(dá)木單抗的主流治療地位源自于其優(yōu)異的臨床療效，超過3000人參加的多項大型研究結(jié)果陸續(xù)表明，阿達(dá)木單抗+甲氨蝶呤療效優(yōu)異，極大緩解包括甲氨蝶呤療效不佳的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，且安全性、耐受性良好。人群XXACR0—6個月.0%%—12個月%ACR0—6個月—12個月.5%ACR0—6個月%%—12個月.5%%此前，鑒于阿達(dá)木單抗優(yōu)異的療效和安全性，第一代JAK1抑制劑更多用于TNF療法的后線補充。第一代JAK1抑制劑中的托法替布、巴瑞替尼已在國內(nèi)獲批上市，用于治療甲氨蝶呤等傳統(tǒng)DMARDs療效不佳或無法耐受的中度至重度活動性RA患者。由于作用機制上的限制，JAK1抑制劑無法與阿達(dá)木單抗等生物類DMARDs聯(lián)用，而是一般與甲氨蝶呤等傳統(tǒng)合成DMARDs聯(lián)用。因此，考慮到JAK1抑制劑的毒副作用隱患、以及TNF制劑優(yōu)異的療效和安全性，國內(nèi)外臨床上更多將托法替布、巴瑞替尼等JAK1抑制劑作為阿達(dá)木單抗等TNF制劑的后線補充，在患者針對TNF制劑耐藥或響應(yīng)不佳的情況下?lián)Q用JAK1抑制劑。托法替布的臨床試驗結(jié)果也表明，其針對TNF阻斷劑反應(yīng)不足者具有較佳的療效。人群TNF劑反應(yīng)不足者托法替布+MTX托法替布+MTXACR01%ACR0ACR0第二代JAK1抑制劑烏帕替尼新晉獲批，適應(yīng)癥為TNF后線治療。艾伯維的烏帕替尼為新一代治療RA的JAK1抑制劑。在國內(nèi)，烏帕替尼于2022年3月獲批RA適應(yīng)癥，用于治療對一種或多種TNF抑制劑應(yīng)答不佳或不耐受的中度至重度活動性RA成人患者，適應(yīng)癥相比第一代的泛JAK抑制劑更為確切。烏帕替尼開展多項頭對頭臨床，在各方面展現(xiàn)優(yōu)效性潛力。艾伯維圍繞烏帕替尼開展的一系列針對RA適應(yīng)癥的SELECT-RA臨床試驗，覆蓋一線初治、甲氨蝶呤療效不佳、生物制劑療效不佳等多類患者，對照組各異，均取得優(yōu)效性結(jié)果，有力證明了烏帕替尼在治療RA的療效方面優(yōu)于甲氨蝶呤、阿達(dá)木單抗、阿巴西普等臨床現(xiàn)有主流療法，且安全性及耐受性良好，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。究名稱人群過甲氨蝶呤RAPY抗對比安慰劑(聯(lián)合傳統(tǒng)合成DMARDs)對比安慰劑(聯(lián)合傳統(tǒng)合成DMARDs)0%%%vs甲氨蝶呤PY究vs甲氨蝶呤PAREvs阿達(dá)木單抗vs安慰劑NDvs安慰劑ICEvs阿巴西普頭對頭戰(zhàn)勝阿達(dá)木單抗展現(xiàn)巨大潛力，第二代JAK1抑制劑臨床地位有望突破。在SELECT-RA系列臨床試驗中，我們認(rèn)為SELECT-COMPARE研究尤其關(guān)鍵。在該臨床中，烏帕替尼成為目前唯一在所有時間點的四大RA指標(biāo)緩解率均顯著高于阿達(dá)木單抗的創(chuàng)新藥物，兼具起效快、療效好的優(yōu)勢，且長期隨訪下的整體安全性與阿達(dá)木單抗相當(dāng)，未發(fā)現(xiàn)FDA擔(dān)心的JAK相關(guān)嚴(yán)重毒性問題。目前，受限于第一代泛JAK抑制劑帶來的黑框警告與毒性擔(dān)憂，烏帕替尼在臨床僅獲批用于TNF后線治療，隨著其療效及安全性在臨床持續(xù)獲得驗證，第二代JAK1抑制劑在RA領(lǐng)域的臨床地位有望獲得持續(xù)提升。標(biāo)準(zhǔn)周SCRPvs18%41%vs27%vs28%DAIvs14%vs17%DAIvs14%vs17%vs15%ACR20vs63%ACR5045%vs29%5年事件0事件00本土JAK1抑制劑已進(jìn)展至III期臨床，恒瑞艾瑪昔替尼進(jìn)展領(lǐng)先。本土JAK1抑制劑研發(fā)進(jìn)展順利，其中恒瑞醫(yī)藥的JAK1高選擇性抑制劑艾瑪昔替尼于2020年開展III期研究，目前進(jìn)展處于領(lǐng)先地位；此外，凌科藥業(yè)/先聲藥業(yè)、福祈制藥、科倫藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn)品已開展II期臨床研究(研發(fā)進(jìn)展詳見表3)。艾瑪昔替尼II期數(shù)據(jù)優(yōu)異。恒瑞醫(yī)藥于2020年在美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)年會上公布了艾瑪昔替尼治療RA的II期隨機、雙盲臨床數(shù)據(jù)，該研究結(jié)果表明艾瑪昔替尼兼具良好的有效性和安全性，尤其2mg、4mg、8mg劑量組的疾病癥狀均較安慰劑組取得顯著改善、達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義；艾瑪昔替尼治療RA安全性良好，大部分不良反應(yīng)輕微可控，嚴(yán)重80.00.00.00.00.00.00.00.080.00.00.00.00.00.00.00.0.0.0.00.0.0.0.0.0 mgQDmgQDmgQD尼mgQD人數(shù)05指標(biāo)—ACR-20(主要終點).0%.7%%—ACR-50%%—ACR-70.0%.2%%DAS28-CRP＜2.6緩解率.2%%%DAS28-CRP評分較基線變化HAQ-DI評分較基線變化—不良反應(yīng)發(fā)生率—嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率.4%—嚴(yán)重不良反應(yīng)停藥率.0%ACR信證券研究部我們選取特應(yīng)性皮炎為例，分析JAK1抑制劑在國內(nèi)皮膚自免市場中的現(xiàn)狀及前景。特應(yīng)性皮炎患者人群巨大，為目前自免領(lǐng)域增速最快的新興藍(lán)海領(lǐng)域之一。特應(yīng)性皮炎(AD)是一種慢性復(fù)發(fā)性的炎癥性皮膚病，患者常常具有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，多達(dá)20%的兒童和1%-3%的成年人被這種疾病困擾。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(轉(zhuǎn)引自康諾亞招股說明書)，2020年中國約有6570萬AD患者，其中約50%為兒童及青少年患者，預(yù)計到2030年AD患者將增加到8170萬，且其中30%為中重度患者。市場方面，2020年中國的特應(yīng)性皮炎市場約為6億美元，規(guī)模仍相對較小。近年來，度普利尤單抗、烏帕替尼等創(chuàng)新藥已在中國陸續(xù)獲批上市，弗若斯特沙利文(轉(zhuǎn)引自康諾亞招股說明書)預(yù)計未來中國市場規(guī)模將快速增長，有望于2024年達(dá)到約15億美元、在2030年達(dá)到約43億美元，潛力巨大。49.949.951.152.253.354.355.356.257.158.058.819.119.620.120.520.921.321.722.122.522.8含預(yù)測)，14.87.25.23.933.227.523.819.5傳統(tǒng)藥物作用有限，創(chuàng)新藥顛覆傳統(tǒng)治療格局。在2020年之前，針對中重度AD的治療尚無有效的靶向治療藥物。AD發(fā)病機理復(fù)雜，涉及多個通路，傳統(tǒng)治療通常以皮膚保濕潤膚劑為基礎(chǔ)，加之糖皮質(zhì)激素、外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物，嚴(yán)重時采用免疫抑制劑如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等，以階梯式療法的方式治療不同疾病進(jìn)展階段的患者。其中，長期使用糖皮質(zhì)激素可能引發(fā)內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、向心性肥胖等副作用，而非選擇性免疫抑制劑會整體壓制免疫系統(tǒng)，可能會引發(fā)如造血抑制、腫瘤風(fēng)險的潛在風(fēng)險。由于AD患者往往需要終身用藥，傳統(tǒng)療法的副作用會嚴(yán)重影響患者的生活，在治療的同時尋求更佳的靶向性與安全性迫在眉睫。自靶向IL-4α的度普利尤單抗上市以來，生物制劑為AD的治療樹立了更高的標(biāo)準(zhǔn)，度普利尤單抗也憑借優(yōu)異療效和廣闊市場迅速成為當(dāng)前的熱門藥物。治療階段治療方法基礎(chǔ)治療健康教育，使用保濕潤膚劑，尋找并避免或回避誘發(fā)因素(非特異因素、過敏原回避等)根據(jù)皮損及部位選擇外用糖皮質(zhì)激素(TCS)/外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(TCI)對癥治療，必要時口服抗組胺藥治療合并過敏癥(蕁麻疹、過敏性鼻炎)或止癢；對癥抗感染治療動維持治療，窄譜紫外線(NB-UVB)或UVA1治療住院治療，系統(tǒng)用免疫抑制劑，如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯，短期用糖重度患者皮質(zhì)激素(控制急性嚴(yán)重頑固性皮損)，度普利尤單抗，JAK1抑制劑，UVA1或NB-UVB度普利尤單抗療效優(yōu)異，已成為新興標(biāo)準(zhǔn)療法。相比傳統(tǒng)治療的“三管齊下”療法，度普利尤單抗帶來顛覆性的療效改善，極大提升了患者的治療響應(yīng)比例，有效遏制患者的濕疹、瘙癢等典型癥狀。度普利尤單抗上市后快速成為AD領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)療法并納入醫(yī)保目錄，成為國內(nèi)乃至全球的熱門藥物。OLO利尤單抗mgQ2W利尤單抗mgQW利尤單抗mgQ2W利尤單抗mgQW%%.2%EASI第二代JAK1抑制劑獲批上市，有效補充度普利尤單抗的未滿足臨床需求。度普利尤單抗已成為AD領(lǐng)域的明星藥物，但其并非完美，據(jù)度普利尤單抗藥品說明書及賽諾菲相應(yīng)臨床試驗數(shù)據(jù)，其諸多方面有待后續(xù)創(chuàng)新藥改進(jìn)：①起效時間慢：3-7天血藥濃度達(dá)峰，16周達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度；②注射給藥，可能影響患者依從性；③療效有限：度普利尤單抗引入后，疾病控制不充分比例仍高達(dá)42%；④不良反應(yīng)：較高的結(jié)膜炎發(fā)生率(9.8%)和面部紅斑發(fā)生率(4%-43.8%)。第二代JAK1抑制劑烏帕替尼和阿布昔替尼均已在國內(nèi)外獲批上市用于AD治療，有效彌補現(xiàn)有的治療起效慢、患者依從性差、療效有限、疾病控制不充分比例高等未被滿足臨床需求。烏帕替尼和阿布昔替尼均頭對頭優(yōu)于度普利尤單抗，臨床潛力巨大。頭對頭臨床試驗表明，烏帕替尼和阿布昔替尼相比度普利尤單抗具有明顯優(yōu)效性，具有速效、強效、長效的特點，對患者頭頸部、軀干、上下肢的皮損清除療效均優(yōu)于度普利尤單抗，可有效緩解患者裸露部位皮損，且起效顯著快于度普利尤單抗；在血藥濃度達(dá)峰速度方面，阿布昔替尼為1小時，而度普利尤單抗則需要3-7天；瘙癢和皮損緩解方面，烏帕替尼和阿布昔替尼的應(yīng)答率均顯著高于度普利尤單抗；此外，對度普利尤單抗應(yīng)答不佳的患者，阿布昔替尼展現(xiàn)出顯著的皮損和瘙癢改善效果。0%%0%%第1周第4第1周第4周資料來源：艾伯維公司公告，中信證券研究部注：評價指標(biāo)為WPNRS評定量表)評分改善≥4分的應(yīng)答率癢緩解療效對比%%阿布昔替尼度普利尤單抗資料來源：輝瑞公司公告，中信證券研究部量表較基線改善≥4)患者比例損緩解療效對比阿布昔替尼度普利尤單抗資料來源：輝瑞公司公告，中信證券研究部0%NRS第二代JAK1抑制劑在治療AD的臨床試驗中安全性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重毒性隱患。安全性方面，烏帕替尼重要/三級及以上不良反應(yīng)均十分少見，阿布昔替尼嚴(yán)重和重度不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。度普利尤單抗常見的結(jié)膜炎副反應(yīng)發(fā)生率方面，烏帕替尼vs度普利尤單抗的試驗結(jié)果為1.4%vs8.5%，而阿布昔替尼vs度普利尤單抗的試驗結(jié)果為0.8%-1.3%vs6.2%；烏帕替尼和阿布昔替尼均未導(dǎo)致度普利尤單抗用藥常見的面部紅斑。利尤單抗事件000事件000000000第二代JAK1抑制劑療效與安全性良好，臨床地位有望獲得突破。烏帕替尼和阿布昔替尼均展示巨大的臨床潛力：有效性方面，二者均在頭對頭試驗中展示出優(yōu)于度普利尤單抗的效果，具備起效快、深度緩解、療效持久多重優(yōu)勢；安全性方面，二者因第一代泛JAK抑制劑帶來的黑框警告，毒性問題受到市場擔(dān)憂，但臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)二者存在嚴(yán)重的安全性隱患，JAK1的高選擇性抑制有望帶來安全性優(yōu)勢。未來隨著臨床證據(jù)的進(jìn)一步充足、以及市場教育的逐漸普及，第二代JAK1抑制劑的臨床地位有望持續(xù)提高。國內(nèi)JAK1抑制劑進(jìn)展較快，恒瑞艾瑪昔替尼率先完成III期。本土JAK1抑制劑研發(fā)進(jìn)展較快，恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼已完成III期臨床，有望率先申報上市；此外，澤璟制藥的杰克替尼處于III期臨床階段，凌科藥業(yè)/先聲藥業(yè)、長森藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn)品處于II期臨床階段(研發(fā)進(jìn)展詳見表3)。艾瑪昔替尼III期數(shù)據(jù)新鮮出爐，兼具療效與安全性。據(jù)恒瑞醫(yī)藥及其子公司瑞石生物公司公告，2023年3月，瑞石生物作為研究開展機構(gòu)于美國皮膚病學(xué)會(AAD)年會的Late-Breaking分會場匯報艾瑪昔替尼III期臨床結(jié)果，該分會場是AAD年會用于報道具有突破性意義的臨床研究，也是大會最受關(guān)注的環(huán)節(jié)。該研究結(jié)果表明，艾瑪昔替尼8mg或4mg組均達(dá)到預(yù)設(shè)臨床終點，能夠顯著改善中重度AD患者的臨床癥狀，且兩種劑量均具有良好的安全性，不良事件的總體發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，嚴(yán)重不良事件和導(dǎo)致停用研究藥物的不良事件的發(fā)生率均未增加。艾瑪昔替尼兼具療效與安全性，有望快速成為AD領(lǐng)域內(nèi)JAK1抑制劑的新主力軍。尼mgQD尼4mgQD.0%%WINRS4應(yīng)答率.2%反應(yīng)發(fā)生率醫(yī)藥/瑞石生物公司公告，中信證券研究部胃腸自免領(lǐng)域以炎癥性腸病為主，以下分析JAK1抑制劑在該市場中的現(xiàn)狀及前景。炎癥性腸病分為兩大類疾病，患者人數(shù)均逐年升高。炎癥性腸病(IBD)由兩大類疾病組成，分別為潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。IBD具有病程復(fù)雜、鑒別診斷困難、難治患者比例高、并發(fā)癥發(fā)生率高等特點，常表現(xiàn)為腸道炎癥、組織損傷、持續(xù)的腹痛腹瀉、體重減輕等癥狀。IBD的患病率在不同國家和地區(qū)間存在著巨大的差異，且輕度IBD未受到患者的普遍重視，存在較大未統(tǒng)計人群。我國IBD患者人數(shù)增速較高，據(jù)弗若斯特沙利文測算(轉(zhuǎn)引自迪哲醫(yī)藥招股說明書)，2019年我國UC、CD患病人數(shù)分別為40.0萬、13.4萬人，預(yù)計2024年分別增長至58.7萬、20.2萬人，2030年分別增長至91.8萬、28.3萬人，患者人數(shù)均呈快速增長趨勢。圖13：中國潰瘍性結(jié)腸炎患病人數(shù)規(guī)模及預(yù)測(千人)00EEEEEEEEEEEEEEEE預(yù)測)，圖14：中國克羅恩病患病人數(shù)規(guī)模及預(yù)測(千人)0EEEEEEEEEEEEE生物制劑已進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療路徑，在IBD領(lǐng)域立穩(wěn)腳跟：UC：目前臨床一般采用升階梯治療方案治療。5-氨基水楊酸是UC患者在誘導(dǎo)和維持階段的治療基礎(chǔ)；糖皮質(zhì)激素可在前2-3個月迅速緩解癥狀，廣泛用于中重度患者，但長期使用糖皮質(zhì)激素副作用大，不能用于維持治療；免疫抑制劑被推薦用于重度患者，但其副作用限制了作為維持用藥的選擇。在此基礎(chǔ)上，近年來獲批的生物制劑，如英夫利西單抗、維多珠單抗也已經(jīng)納入臨床指南，用于中重度UC的治療。CD：生物制劑結(jié)合免疫抑制治療已躋身中重度CD的一線首選療法，已獲批的常用藥物包括英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗和維多珠單抗等。英夫利西單抗針對UC與CD均有優(yōu)異療效，為指南首位推薦藥物，國內(nèi)市場地位穩(wěn)固。英夫利西單抗于1998年獲批上市，是全球首個用于治療IBD的生物制劑，靶點與阿達(dá)木單抗相同，均為TNF-α。TNF-α單抗的誕生大幅改善UC的疾病進(jìn)程，使得CD患者的腸道粘膜愈合成為可能，在IBD領(lǐng)域產(chǎn)生顛覆性改變。整體上，阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、賽妥珠單抗等TNF-α單抗之間的療效及安全性類似，但英夫利西單抗因易耐藥、需靜脈注射、專利已過期等問題，全球IBD市場份額已被阿達(dá)木單抗超過。在國內(nèi)，英夫利西單抗具有較強先發(fā)優(yōu)勢，UC與CD適應(yīng)癥均已獲批并納入指南高級別推薦，且同類藥物阿達(dá)木單抗僅獲批CD、并未布局UC，因此目前英夫利西單抗地位相對穩(wěn)固。5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西5mg/kg英夫利西10mg/kg英夫利西6%-可停止糖皮質(zhì)激素用藥的緩比例-抗mgkg10mg/kg患者百分比%.6%30周時均獲得臨.0%.6%.3%患者百分比%%30周時均獲得臨%%粘膜愈合患者百分比%.3%單抗藥品說明書，中信證券研究部第二代JAK1抑制劑在IBD領(lǐng)域逐步落地，填補臨床空白：UC領(lǐng)域：烏帕替尼國內(nèi)外新晉獲批，成為新興的靶向療法。烏帕替尼分別于2022年3月、2023年2月在美國和中國獲批UC適應(yīng)癥，市場尚未充分打開，后續(xù)表現(xiàn)值得期待。據(jù)烏帕替尼藥品說明書，從臨床療效看，在兩項III期臨床中，烏帕替尼在8周和52周達(dá)到主要終點，優(yōu)勢包括：①起效快，最早在第2周即可緩解；②緩解率高，第54周時，15mg劑量/30mg劑量組對比安慰劑組的緩解率為42%/52%vs12%，一線治療具有優(yōu)于生物制劑的潛力；③對于生物制劑耐藥患者具有極佳的療效，第54周時，15mg劑量/30mg劑量組對比安慰劑組的相應(yīng)緩解率分別為41%/49%vs7%，有望填補生物制劑療效不佳患者的臨床空白。在安全性方面，烏帕替尼在UC治療中表現(xiàn)極佳，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑組(第8周為3%vs5%，第52周為6%/7%vs13%)。45mgQDQD—所有患者%2%—生物制劑治療失敗亞組1%9%—未經(jīng)治亞組4%—所有患者—生物制劑治療失敗亞組—未經(jīng)治亞組糖皮質(zhì)激素可停藥緩解率—所有患者—生物制劑治療失敗亞組—未經(jīng)治亞組9%—所有患者4%9%—生物制劑治療失敗亞組3%—未經(jīng)治亞組—所有患者—生物制劑治療失敗亞組8%—未經(jīng)治亞組3%—嚴(yán)重不良反應(yīng)率—導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)率%CD領(lǐng)域：海外逐步獲批，國內(nèi)有望快速落地。烏帕替尼已在英國獲批CD適應(yīng)癥，在美國、中國則均處于上市審批過程中，預(yù)計將在短期內(nèi)獲批落地。烏帕替尼的新藥申請主要基于3項III期臨床研究，U-EXCEED研究表明烏帕替尼針對生物制劑療效不佳的患者具有較好的治療潛力，U-EXCEL研究表明烏帕替尼可作為接續(xù)傳統(tǒng)治療或/及生物制劑治療的優(yōu)異二線藥物，U-ENDURE研究驗證了烏帕替尼用于維持治療的療效兼具高應(yīng)答率和較強的持久性。安全性方面，12周的誘導(dǎo)研究中，烏帕替尼的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組接近，而在52周的長周期研究中，烏帕替尼的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于安慰劑組，主要不良反應(yīng)包括鼻咽炎、痤瘡和貧血，整體安全性良好。優(yōu)異的數(shù)據(jù)有望推動烏帕替尼在國內(nèi)快速獲批上市，填補CD臨床的小分子靶向藥空白。究類別究研究究名稱者入組情況制劑應(yīng)答不佳或不耐受患者至少一種療法(傳統(tǒng)治療或/及者45mg45mg9%8%0%6%%6%0%率%%究類別究研究—嚴(yán)重感染發(fā)生率本土JAK1抑制劑已進(jìn)展至III期臨床，恒瑞艾瑪昔替尼在UC、CD領(lǐng)域均進(jìn)展領(lǐng)先。本土JAK1抑制劑研發(fā)進(jìn)展順利，其中恒瑞醫(yī)藥的JAK1高選擇性抑制劑艾瑪昔替尼的UC適應(yīng)癥于2021年開展III期研究，CD適應(yīng)癥于2022年已完成II期臨床，進(jìn)展在國內(nèi)管線中均處于領(lǐng)先地位。艾瑪昔替尼UC適應(yīng)癥II期數(shù)據(jù)優(yōu)異，預(yù)計國內(nèi)率先完成III期并獲批。恒瑞醫(yī)藥作為研究開展機構(gòu)于2022年12月參與發(fā)表文章《EfficacyandSafetyofIvarmacitinibinPatientsWithModerate-to-Severe,Active,UlcerativeColitis:APhaseIIStudy》(BailiChen,JieZhong,XiulingLi等)，揭示了艾瑪昔替尼針對中度至重度活動性UC患者的II期臨床研究數(shù)據(jù)。該項隨機、雙盲、安慰劑對照的全球多中心臨床研究表明，艾瑪昔替尼QD的臨床應(yīng)答率相比安慰劑組均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義；艾瑪昔替尼整體安全性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全性隱患。艾瑪昔替尼有望在國產(chǎn)JAK1抑制劑中領(lǐng)先完成III期臨床，憑借優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)獲批上市。mgQD尼mgBID尼4mgQD1111.3%.3%.9%%%%%.9%%%.9%發(fā)生率.9%.8%.8%反應(yīng)發(fā)生率.9%.9%.9%e發(fā)揮廣譜抑制作用，開拓自免新市場。如前文所述，JAK1抑制劑作用于細(xì)胞信號通路下游，具備廣譜調(diào)節(jié)作用，疾病譜極為廣泛，除可覆蓋常見的自免領(lǐng)域細(xì)分賽道外，還可開拓現(xiàn)有生物制劑尚未打開的廣泛市場，其中以斑禿較為典型，以下以斑禿為例介紹JAK1抑制劑在新開拓自免市場中的應(yīng)用。斑禿為常見自免疾病之一，患病人數(shù)呈升高趨勢。斑禿(AA)是一種常見的炎癥性非瘢痕性脫發(fā)，歸為自免疾病之一，臨床表現(xiàn)為頭皮突然發(fā)生的邊界清晰的圓形斑狀脫發(fā)，輕癥患者大部分可自愈，約半數(shù)患者反復(fù)發(fā)作，可遷延數(shù)年或數(shù)十年；少部分患者病情嚴(yán)重，可累及全部頭皮甚至全身被毛。斑禿人群基數(shù)較大，且受精神心理因素的影響，在如抑郁癥、焦慮癥患者人群有著更高的發(fā)病率，全球患病率呈升高趨勢。據(jù)弗若斯特沙利文測算(轉(zhuǎn)引自澤璟制藥招股說明書)，2020年我中國約有381.2萬AA患者，至2030年預(yù)計達(dá)464.9萬人。80787674727068666462608078767472706866646260圖17：中國斑禿患病人數(shù)及預(yù)測(萬例)50000資料來源：弗若斯特沙利文(轉(zhuǎn)引自澤璟制藥招股說明書，含預(yù)測)，圖18：美國斑禿患病人數(shù)及預(yù)測(萬例)斑禿為公認(rèn)的重大未滿足臨床需求，臨床高度依賴激素療法，長期無新藥可用。AA素來難以治療，傳統(tǒng)臨床療法主要分為局部治療和系統(tǒng)治療，二者均高度依賴糖皮質(zhì)激素的使用，外用激素療法效果有限，一般僅用于輕中度AA，而系統(tǒng)激素療法則存在較大的不良反應(yīng)風(fēng)險，不宜長期使用；除糖皮質(zhì)激素療法外，嚴(yán)重患者可采用免疫抑制療法，但不良反應(yīng)嚴(yán)重、費用較高、停藥后復(fù)發(fā)率高，惠及的患者有限。AA難治的現(xiàn)狀，與領(lǐng)域內(nèi)缺乏靶向治療及創(chuàng)新藥物密切相關(guān)，患者長期面臨“無藥可用”局面。指南避免精神緊張，保持健康的生活方式和充足無的睡眠，均衡飲食，適當(dāng)參加體育鍛煉等無療糖皮質(zhì)激素丙酸氯倍他索等強效或效外用糖皮質(zhì)激素AA患者可使用強效糖皮質(zhì)激素乳膏封包治不良反應(yīng)主要為皮膚萎縮變薄、毛細(xì)血管擴張、毛囊炎及色素減退等，停藥后大部分可皮損內(nèi)注射糖皮復(fù)方倍他米松注射液、脫發(fā)面積較小的穩(wěn)定期成人患者，如輕度或療法二苯基環(huán)丙烯酮(DPCP)和方酸二丁酯禿和普禿)患者，適用于病程長及其他治療效不良反應(yīng)主要為局部皮膚萎縮、毛囊炎及色素減退等，大可自行緩解。不良反應(yīng)較多，主要為接觸性發(fā)熱和白癜風(fēng)等，嚴(yán)重者需要不良反應(yīng)主要是局部刺激和多毛，停藥后可自行恢復(fù)，偶見。外用米諾地爾2%或5%米諾地爾需與其他治療聯(lián)合應(yīng)用，避免單用于進(jìn)展期AA。質(zhì)激素急性進(jìn)展期和脫發(fā)面積較大的中、重度成人統(tǒng)使用治療中應(yīng)注意監(jiān)測藥物的系統(tǒng)免疫抑制劑環(huán)孢素等治療有效，但不良反應(yīng)相對較多、費用相對較高及停藥后復(fù)發(fā)率高等，臨床不作為一線使用疫系統(tǒng)相關(guān)副反應(yīng)及老藥新用、中醫(yī)辨證施治、不治療及遮飾等JAK抑制劑攻克斑禿適應(yīng)癥，為領(lǐng)域內(nèi)帶來曙光，有望引領(lǐng)治療格局迭代。第一代泛JAK抑制劑巴瑞替尼于2022年6月在美國獲批重癥斑禿適應(yīng)癥，2023年3月在中國獲批重癥斑禿適應(yīng)癥，在海內(nèi)外均成為首個且唯一獲批用于系統(tǒng)性治療重度斑禿的創(chuàng)新靶向藥物。此前，巴瑞替尼在SALT(脫發(fā)嚴(yán)重程度評估指標(biāo)：100分表示全部脫發(fā)，0分表示沒有脫發(fā))評分≥50的重度斑禿成人患者中開展了兩項隨機、安慰劑對照、III期臨床試驗，結(jié)果表明，巴瑞替尼相比安慰劑顯著改善了患者的斑禿癥狀，且總體安全性良好。巴瑞替尼的獲批成為了斑禿領(lǐng)域內(nèi)的里程碑事件，標(biāo)志著口服系統(tǒng)性靶向治療時代的來臨。IIISALT評分恢復(fù)至≤20的患者百分比)won本土JAK1抑制劑在斑禿領(lǐng)域進(jìn)展較快，澤璟制藥、恒瑞醫(yī)藥處于領(lǐng)先地位。巴瑞替尼在斑禿領(lǐng)域取得巨大成功的同時，海內(nèi)外多款JAK1也已經(jīng)開展斑禿領(lǐng)域的治療布局，土企業(yè)中，澤璟制藥研發(fā)的泛JAK抑制劑杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥的高選擇性JAK1抑制劑艾瑪昔替尼已進(jìn)入III期臨床，在國內(nèi)進(jìn)展領(lǐng)先 (研發(fā)進(jìn)展詳見表3)。杰克替尼II期數(shù)據(jù)優(yōu)異，提示巨大市場潛力。澤璟制藥于2021年在歐洲皮膚病與性病學(xué)會(EADV)年會披露杰克替尼治療重癥斑禿的II期臨床結(jié)果，整體療效顯著，耐受性和安全性良好。在治療第24周，50mgBID、150mgQD和200mgQD三組的有效率 (SALT評分較基線降低達(dá)50%及以上，SALT50)分別為59.2%、63.3%和60.0%，各劑量組的耐受性和安全性良好。目前國內(nèi)斑禿市場尚未發(fā)掘，存在巨大未滿足市場需求，位列第一梯隊的國產(chǎn)JAK靶向制劑有望在上市后獲得高速放量。IDD200mgQDT24周療效評價).7%—整體安全性不良事件(TEAE)，其中中性粒細(xì)胞減少(21.6%)、上呼吸道感染(18.0%)和頭暈(17.1%)司公告，中信證券研究部▍行業(yè)前景：商業(yè)化潛力巨大，多項優(yōu)勢逐漸展現(xiàn)伴隨黑框警告，安全性擔(dān)憂已成為JAK1抑制劑市場發(fā)展的最大瓶頸。黑框警告(BlackBoxWarning)是美國食品和藥物管理局(FDA)要求指定藥品在處方藥標(biāo)簽及相關(guān)文獻(xiàn)中特別標(biāo)注的提醒，是上市后藥品受到的最嚴(yán)重警告。黑框警告的出現(xiàn)，往往提醒臨床醫(yī)生和患者，服用該藥物伴隨著巨大的不良反應(yīng)風(fēng)險。目前，絕大多數(shù)JAK1抑制劑均伴隨著黑框警告，導(dǎo)致其在臨床的使用普遍受限、難以成為醫(yī)生開具處方的首要選擇，也嚴(yán)重阻礙了JAK1抑制劑市場的擴容速度。JAK1抑制劑的黑框警告源于第一代泛JAK1抑制劑托法替布的上市后安全性研究。托法替布為第一代泛JAK抑制劑的先行者，一度被市場寄予厚望，沖擊TNF制劑成為自免領(lǐng)域的一線基石藥物。但2019年以來，其報道的安全性問題逐漸被市場重視，并開始受到黑框警告；2021年9月，托法替布開展的長達(dá)六年的安全性研究(ORALSurveillance研究)宣告失敗，該研究表明，托法替布在RA患者中相比TNF制劑展現(xiàn)了更高的患者心血管風(fēng)險和腫瘤風(fēng)險，最終導(dǎo)致其安全性方面的隱患受到更高程度重視。表24：托法替布大型安全性臨床試驗(ORALSurveillance研究)結(jié)果布D布%3%1%2%安全性 不良反應(yīng)安全性反應(yīng)%不良反應(yīng)導(dǎo)致持藥不良反應(yīng)導(dǎo)致暫染%.7%資料來源：《CardiovascularandCancerRiskwithTofacitinibinRheumatoidArthritis》(2022年，StevenRDeepakLBhattTedRMikuls第二代高選擇JAK1抑制劑的黑框警告為第一代泛JAK抑制劑引起，并非其本身的安全性數(shù)據(jù)所致。托法替布在ORALSurveillance研究遭遇重挫，引發(fā)市場針對JAK1抑制劑的普遍擔(dān)憂。ORALSurveillance研究的開展時間長達(dá)6年、納入的患者規(guī)模巨大，而其他的JAK1抑制劑尚未獲得類似臨床試驗的成熟數(shù)據(jù)?？紤]到JAK1抑制劑適應(yīng)癥范圍廣泛、涉及患者規(guī)模巨大，F(xiàn)DA出于審慎原則，認(rèn)為烏帕替尼和巴瑞替尼的機理類似托法替布，判定在其取得充分的安全性數(shù)據(jù)前，同樣給予黑框警告。至此，盡管目前大部分JAK1抑制劑并未在臨床中暴露嚴(yán)重的安全性問題，但均具有心血管風(fēng)險、腫瘤、血栓和死亡等方面的黑框警告。目前的臨床數(shù)據(jù)表明第二代JAK1抑制劑在安全性方面取得突破，后續(xù)臨床證據(jù)值得持續(xù)關(guān)注。第一代泛JAK抑制劑的安全性問題很大程度歸因于其對各個JAK亞型靶點的廣譜結(jié)合，如JAK2的錯誤抑制可導(dǎo)致血小板減少和貧血、JAK3的錯誤抑制可引發(fā)免疫缺陷及感染。第二代的JAK1抑制劑普遍具有高選擇性，安全性大幅優(yōu)于第一代泛JAK抑制劑。以典型第二代JAK1抑制劑烏帕替尼為例，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表明，其在RA、AD、UC等領(lǐng)域的I