藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制

藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第1頁(yè)案例分析微生物污染路徑藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制無(wú)菌制劑微生物控制關(guān)鍵點(diǎn)藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制

藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第2頁(yè)

“齊二藥”假藥案5月齊齊哈爾第二制藥有限企業(yè)用工業(yè)原料二甘醇冒充藥用丙二醇生產(chǎn)亮菌甲素注射液，致使11人死亡?？肆置顾亓姿狨ィㄐ栏ィ?月

安徽華源制藥企業(yè)未經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證私自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，致使產(chǎn)品無(wú)菌檢驗(yàn)和熱源檢驗(yàn)均不合格。包括16個(gè)省市93例嚴(yán)重反應(yīng)和11例死亡藥品不良事件。案例分析：藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第3頁(yè)甲氨蝶呤6月

5月7日以來(lái)，對(duì)急性白血病和干細(xì)胞移植者應(yīng)用華聯(lián)制藥廠甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進(jìn)行排異，陸續(xù)出現(xiàn)下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經(jīng)以下癱瘓,當(dāng)前在北京、廣東、上海、河北人民、中日友好、道培醫(yī)院等出現(xiàn)2９3例患者，已證實(shí)生產(chǎn)線污染了長(zhǎng)春新堿，懷疑為生產(chǎn)線未徹底沖洗？現(xiàn)場(chǎng)操作人員將硫酸長(zhǎng)春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷等批號(hào)藥品中，造成多個(gè)批次藥品被硫酸長(zhǎng)春新堿污染，造成“重大藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故”。而相關(guān)人員隱瞞了違規(guī)生產(chǎn)事實(shí)。注銷這家藥廠相關(guān)品種藥品同意文號(hào)，吊銷生產(chǎn)許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬(wàn)元，索賠總計(jì)大約2億元人民幣。案例分析：藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第4頁(yè)刺五加注射劑10月

10月6日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到云南省食品藥品監(jiān)督管理局匯報(bào)，云南省紅河州6例患者使用標(biāo)示為黑龍江省完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)兩批刺五加注射液(批號(hào)：122721、121511，規(guī)格：100ml/瓶)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中有3例死亡。

刺五加注射液不良事件，不是藥品不良反應(yīng)，而是一起由藥品污染造成嚴(yán)重不良事件。

完達(dá)山藥業(yè)企業(yè)全方面停產(chǎn)，收回藥品GMP證書(shū)，對(duì)該企業(yè)違法違規(guī)行為依法處罰，直至吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》；由黑龍江省食品藥品監(jiān)管局依法處理企業(yè)直接責(zé)任人，在十年內(nèi)不得從事藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)活動(dòng)。提議該企業(yè)主管部門(mén)追究企業(yè)管理者管理責(zé)任。對(duì)涉嫌完達(dá)山藥業(yè)企業(yè)銷售人員張某等多人刑拘。案例分析：藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第5頁(yè)近來(lái)藥源性事件

引發(fā)公眾、新聞媒體極大關(guān)注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉(zhuǎn)型心律失常 苯丙醇胺(PPA)事件-中風(fēng) 西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡馬兜鈴酸(關(guān)木通等)事件-腎毒性 羅非昔布(萬(wàn)絡(luò))事件-心血管事件 雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤 加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡 魚(yú)腥草素(鈉)注射液事件-過(guò)敏反應(yīng) 克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌 鹽酸曲馬多事件-藥品依賴性藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第6頁(yè)近來(lái)藥源性事件甲氨蝶呤召回事件－馬尾神經(jīng)以下癱瘓培高利特(協(xié)良行)召回事件－心臟瓣膜病替加色羅(澤馬可)召回事件—心血管不良事件(中風(fēng))含釓造影劑(馬格維顯)問(wèn)題—腎源性纖維化皮膚病(NFD) 年美國(guó)14種小兒抗感冒止咳藥撤市—死亡事件硫酸普羅寧(凱西萊)事件—過(guò)敏胸腺肽注射液事件—過(guò)敏美國(guó)百特企業(yè)肝素鈉注射劑召回事件—過(guò)敏性休克和死亡江西人免疫球蛋白事件—６例死亡海南刺五加注射液事件—3例死亡藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第7頁(yè)

從以上案例能夠看出，我國(guó)正處于藥品安全風(fēng)險(xiǎn)高發(fā)期和矛盾凸現(xiàn)期，大藥害頻發(fā)，小藥害不停。一些藥品生產(chǎn)企業(yè)一味追求降低成本，購(gòu)置、使用質(zhì)量低劣、無(wú)法定資質(zhì)原料、包裝材料等，造成藥品質(zhì)量先天不足，藥品質(zhì)量問(wèn)題頻頻發(fā)生。個(gè)別企業(yè)法律意識(shí)淡薄，質(zhì)量意識(shí)、誠(chéng)信意識(shí)較差，存在違法生產(chǎn)藥品問(wèn)題。原輔料不按要求檢驗(yàn)，成品不按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，未到檢驗(yàn)周期就出廠銷售。不能嚴(yán)格按工藝規(guī)程要求組織生產(chǎn)，生產(chǎn)過(guò)程隨意性很大，改變生產(chǎn)工藝不進(jìn)行有效驗(yàn)證，變更工藝規(guī)程不經(jīng)過(guò)審批。藥品生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)人員百分比偏低，素質(zhì)不高，不能適應(yīng)藥品生產(chǎn)管理需要，尤其一些企業(yè)在認(rèn)證后人員頻繁變動(dòng)，影響了實(shí)施GMP穩(wěn)定性和連續(xù)性。廠房設(shè)施不能有效維護(hù)。關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施變動(dòng)不按要求立案，已淘汰設(shè)備搬到潔凈區(qū)重新使用。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第8頁(yè)企業(yè)不重視質(zhì)量管理工作，質(zhì)量管理部門(mén)在物料采購(gòu)、不合格品處理、成品放行等質(zhì)量控制關(guān)鍵步驟不能充分行使權(quán)力，不按要求對(duì)物料和產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，產(chǎn)品質(zhì)量得不到確保。不按期開(kāi)展再驗(yàn)證工作，到期空氣凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、滅菌等主要設(shè)備以及設(shè)備改進(jìn)、工藝變更不能及時(shí)開(kāi)展再驗(yàn)證工作，驗(yàn)證工作水平有待于提升。對(duì)供給商審計(jì)不嚴(yán)格，物料起源渠道不規(guī)范。有購(gòu)進(jìn)渠道不正當(dāng)，不具備對(duì)應(yīng)資質(zhì)，有采取以藥換貨方式，原料質(zhì)量沒(méi)有確保。物料儲(chǔ)存條件不符合要求，有特殊儲(chǔ)存要求物料、中間產(chǎn)品、成品不能按要求條件儲(chǔ)存。批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)不完整，缺乏可追蹤性。有批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)格式設(shè)計(jì)不合理，不能追綜各階段所使用物料、中間產(chǎn)品批號(hào)：有批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)與實(shí)際情況不符，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確，錯(cuò)誤時(shí)隨意更改。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第9頁(yè)

合格產(chǎn)品是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)，不是檢驗(yàn)出來(lái)。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第10頁(yè)?污染:當(dāng)某物與不潔凈或腐壞物接觸或混合在一起使該物變不純凈或不適用時(shí)，即受污染。本身污染：因?yàn)榛颊吆蛦T工本身攜帶微生物而污染。接觸污染：因?yàn)楹头菬o(wú)菌用具、器械或人接觸而污染?？諝馕廴荆阂?yàn)榭諝庵兴⑸锍两?、附著或被吸入而污染。其它污染：因?yàn)槠渌颍ㄈ缋ハx(chóng)）而污染。藥品中微生物污染特殊性

能繁殖活細(xì)胞生物；數(shù)量少而分布不均勻；多數(shù)處于受損傷狀態(tài)；生存環(huán)境多樣性及復(fù)雜性。微生物污染路徑藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第11頁(yè)污染類型傳輸污染媒介造成污染原因塵埃污染空氣原材料？微生物污染水內(nèi)包裝材料？殘留物污染表面設(shè)備與容器？人員生產(chǎn)環(huán)境？操作人員?生產(chǎn)過(guò)程?在咱們?nèi)粘Ｉa(chǎn)過(guò)程中會(huì)有嗎?

藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第12頁(yè)污染起源與控制:空氣、壓縮空氣

存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測(cè)方法方法與伎倆產(chǎn)芽孢細(xì)菌：桿菌屬、梭菌屬菌種不產(chǎn)芽孢細(xì)菌：葡萄球菌屬、鏈球菌屬霉菌：青霉屬、曲霉屬菌種酵母菌：紅酵母菌屬菌種塵埃人皮膚人體液衣服水滴附著微粒大小空氣濕度決定沉降系數(shù)浮游菌監(jiān)測(cè)沉降菌監(jiān)測(cè)過(guò)濾層流技術(shù)化學(xué)消毒紫外線（UV)藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第13頁(yè)污染起源與控制:水

存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測(cè)方法方法與伎倆革蘭陰性菌（98％）微球菌屬酵母菌真菌放線菌原水軟化水去離子水蒸餾水反滲透水分配系統(tǒng)原水質(zhì)量水處理與分配膜過(guò)濾法化學(xué)法過(guò)濾法光處理法藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第14頁(yè)污染起源與控制:人皮膚和呼吸道存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測(cè)方法方法與伎倆金黃色葡萄球菌八疊球菌類白喉菌不動(dòng)桿菌產(chǎn)堿菌親脂酵母菌真菌類表皮癬菌、小芽孢癬菌、發(fā)癬菌浮生細(xì)菌（耳道）皮膚頭發(fā)耳道分泌物不良操作習(xí)慣接觸藥品機(jī)率

衛(wèi)生操作習(xí)慣培訓(xùn)

接觸皿法個(gè)人衛(wèi)生措施（洗滌、更衣、消毒）防護(hù)衣藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第15頁(yè)

污染起源與控制:物料

存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測(cè)方法方法與伎倆動(dòng)物源性致病菌如：大腸桿菌、沙門(mén)菌植物源性致病菌如：歐文菌、假單胞菌、乳酸菌、芽孢桿菌、鏈球菌、黑霉菌、鏈格菌、鐮刀霉菌、無(wú)菌絲酵母菌等等未經(jīng)處理物料物料操作中污染，如取樣、操作等物料處理效率儲(chǔ)存條件物料未保護(hù)，造成污染微生物程度熱處理過(guò)濾輻射環(huán)氧乙烷從滅菌溶劑在結(jié)晶衛(wèi)生操作藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第16頁(yè)

污染起源與控制:建筑、設(shè)備存在微生物類型起源影響原因監(jiān)測(cè)方法方法與伎倆霉菌：分枝孢子霉菌、曲霉菌墻壁天花板地板排水門(mén)窗設(shè)備管道材料選型施工維護(hù)潔凈設(shè)計(jì)接觸皿法清潔驗(yàn)證衛(wèi)生設(shè)計(jì)衛(wèi)生材料清潔（sop、清潔劑、消毒劑）滅菌清洗室設(shè)計(jì)清潔工具藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第17頁(yè)GMP與微生物控制廠房與設(shè)施空氣凈化技術(shù)生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生公用工程衛(wèi)生物料原料衛(wèi)生輔料衛(wèi)生包裝材料衛(wèi)生驗(yàn)證清潔驗(yàn)證滅菌驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證質(zhì)量管理工藝衛(wèi)生監(jiān)測(cè)環(huán)境衛(wèi)生監(jiān)測(cè)個(gè)人衛(wèi)生監(jiān)測(cè)微生物控制機(jī)構(gòu)與人員體檢管理生產(chǎn)人員衛(wèi)生衛(wèi)生培訓(xùn)設(shè)備工藝用水衛(wèi)生設(shè)備清潔衛(wèi)生管理預(yù)防污染與混同辦法衛(wèi)生管理制度生產(chǎn)管理清潔規(guī)程藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第18頁(yè)生產(chǎn)過(guò)程中微生物污染控制

基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)定環(huán)境潔凈度和衛(wèi)生管理原材料質(zhì)量--過(guò)程設(shè)計(jì)--處方設(shè)計(jì)--工藝審計(jì)質(zhì)量控制與統(tǒng)計(jì)包裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第19頁(yè)污染源控制人員

--在潔凈區(qū)（室）內(nèi)身體要全部遮蓋，在普通區(qū)要個(gè)別遮蓋；--適當(dāng)人員流向及限制進(jìn)入潔凈室（區(qū)）通道；--適當(dāng)設(shè)備位置，預(yù)防過(guò)量處理物料，降低人員移動(dòng)；--嚴(yán)格限制在潔凈室（區(qū)）工作人員數(shù)；--適當(dāng)人員操作規(guī)程?？諝?--適當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)；--適當(dāng)檢驗(yàn)空氣潔凈度方法；--適當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證規(guī)程；--適當(dāng)空氣凈化系統(tǒng)維修規(guī)程。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第20頁(yè)污染源控制

工藝用水

--適當(dāng)工藝用水系統(tǒng)，使之合理設(shè)計(jì)、適當(dāng)安裝、定時(shí)驗(yàn)證和有效監(jiān)控--適當(dāng)水系統(tǒng)消毒滅菌辦法及驗(yàn)證規(guī)程--適當(dāng)高于法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法--適當(dāng)工藝用水系統(tǒng)維修規(guī)程表面（廠房、設(shè)備等）?--適當(dāng)材質(zhì)控制與選??；--適當(dāng)消毒滅菌規(guī)程；--適當(dāng)驗(yàn)證方法；--適當(dāng)維修規(guī)程。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第21頁(yè)污染源控制物料?--對(duì)主要供給商質(zhì)量體系評(píng)定；?--適當(dāng)高于法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；?--適當(dāng)消毒滅菌和過(guò)濾規(guī)程；?--適當(dāng)物料處理規(guī)程與設(shè)備；?--有效控制和測(cè)試方法，確保清潔水平和滅菌生產(chǎn)工藝

--適當(dāng)清潔和消毒規(guī)程以及設(shè)備；--將危險(xiǎn)源大和危險(xiǎn)源小操作隔離開(kāi)來(lái)屏障和隔離；--保護(hù)性層流設(shè)備；--適合用于嚴(yán)格控制潔凈室（區(qū))操作工藝設(shè)備；--適當(dāng)操作規(guī)程，確保機(jī)械、設(shè)備得到完善處理、清潔和滅菌。--適當(dāng)設(shè)備和建筑材料選取標(biāo)準(zhǔn)；--制造環(huán)境要適當(dāng)；--適當(dāng)清潔工具，控制粉塵和污染物產(chǎn)生。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第22頁(yè)無(wú)菌制劑微生物控制關(guān)鍵點(diǎn)

注射劑：

將藥品制成供注入體內(nèi)滅菌溶液、乳狀液或混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液無(wú)菌粉末。

分類：

溶液型如水針、油性注射劑

混懸型如只供肌注

乳濁型如靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑

固體粉末型藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第23頁(yè)注射劑普通質(zhì)量要求

無(wú)菌--成品中不得含有任何活微生物

無(wú)熱原--尤其是供靜脈及脊椎注射制劑

澄明度--不得有肉眼可見(jiàn)渾濁或異物安全性--不能引發(fā)對(duì)組織刺激性或發(fā)生毒性反應(yīng)，尤其是一些非水溶劑及一些附加劑，必須經(jīng)過(guò)必要?jiǎng)游镌囼?yàn)，以確保安全滲透壓--與血漿滲透壓相等或靠近

pH--要求與血液相等或靠近（血液pH7.4）4～9，

降壓物質(zhì)--有些注射液，如復(fù)方氨基酸注射液，其降壓物質(zhì)必須符合要求，確保安全含量、色澤、裝量等藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第24頁(yè)幾個(gè)概念無(wú)菌：是指產(chǎn)品中不存在任何活性微生物。它是一個(gè)絕正確概念，無(wú)法經(jīng)過(guò)試驗(yàn)加以證實(shí)。無(wú)菌工藝：是藥品到達(dá)無(wú)菌要求另外一個(gè)方式，指對(duì)藥品各個(gè)組成個(gè)別，如原料、包裝材料分別經(jīng)過(guò)滅菌處理，而后再極高潔凈環(huán)境下進(jìn)行灌裝和密封。產(chǎn)品在最終容器中不做最終滅菌處理。滅菌：使之到達(dá)無(wú)菌狀態(tài)方法，通常是指殺滅或除去全部活微生物（包含繁殖體和芽孢）滅菌工藝：指經(jīng)過(guò)適當(dāng)物理或化學(xué)伎倆，將一定數(shù)量活性微生物完全殺滅，而且使其生命活動(dòng)不可逆轉(zhuǎn)過(guò)程。是藥品到達(dá)無(wú)菌要求方式之一。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第25頁(yè)無(wú)菌確保工藝注射劑到達(dá)無(wú)菌兩種方式--除菌工藝：最終滅菌注射劑

--無(wú)菌操作：非最終滅菌注射劑藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第26頁(yè)兩種方式比較無(wú)菌生產(chǎn)工藝局限

--

通常無(wú)菌確保水平(10-3至10-6)--影響原因多最終滅菌工藝優(yōu)點(diǎn)

--賦予產(chǎn)品更高無(wú)菌確保水平

--生產(chǎn)中可變素少，出現(xiàn)偏差概率低--幾乎能殺滅產(chǎn)品中全部微生物藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第27頁(yè)版藥典和美國(guó)藥典、歐洲藥典一樣，都將最終滅菌產(chǎn)品無(wú)菌確保要求要求為微生物污染概率不超出百萬(wàn)分之一。而采取無(wú)菌制造工藝，即非最終滅菌產(chǎn)品，其無(wú)菌確保水平則為微生物污染概率不超出千分之一，要比前者相差3個(gè)數(shù)量級(jí)。最終滅菌工藝－無(wú)菌確保值大于6--滅菌F0值通常大于8--特定條件下F0值可低于8非最終滅菌工藝－無(wú)菌確保值大于3--采取無(wú)菌灌裝工藝，灌封后適當(dāng)加熱以提升無(wú)菌確保水平（個(gè)別小水針）

--采取無(wú)菌工藝分裝，灌封后完全不加熱（凍干粉針和無(wú)菌分裝粉針）

兩類無(wú)菌確保工藝藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第28頁(yè)藥品生產(chǎn)防污染辦法劃分潔凈等級(jí)：100級(jí)、10000級(jí)、

100000級(jí)、300000級(jí)嚴(yán)格更衣程序：一更、二更、三更消毒和滅菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第29頁(yè)滅菌法分類

提升藥品制劑安全性保護(hù)制劑穩(wěn)定性確保制劑臨床療效目標(biāo)滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法無(wú)菌操作法藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第30頁(yè)物理滅菌法利用蛋白質(zhì)與核酸含有遇熱、射線不穩(wěn)定特征，采取加熱、射線和過(guò)濾方法，殺滅或除去微生物技術(shù)稱為物理滅菌法。1.干熱滅菌法：火焰滅菌法、干熱空氣滅菌法2.濕熱滅菌法：熱壓滅菌法、流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法、低溫間歇滅菌法3.濾過(guò)除菌法：0.22μm、G6垂熔玻璃濾器4.射線滅菌法：輻射滅菌法、微波滅菌法、紫外線滅菌法藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第31頁(yè)物理滅菌法方法主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)用特點(diǎn)干熱滅菌藥典要求180℃，1h或160-170℃，2-4h穿透力弱，溫度不易均勻，溫度高，不適于大個(gè)別藥品濕熱滅菌熱壓滅菌98kPa(1kg/cm2),15-20min穿透力強(qiáng)，效果可靠，適用廣流通蒸汽100℃，30-60min不能殺滅細(xì)菌芽胞低溫間歇60-80℃，1h+室溫24h，重復(fù)操作3次以上適于必須加熱滅菌而又不耐高溫者；時(shí)間長(zhǎng)，效果不理想；須加抑菌劑藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第32頁(yè)物理滅菌法

紫外線滅菌

200-300nm,254nm最強(qiáng)

用于空氣滅菌和表面滅菌；效果與微生物敏感性相關(guān)，對(duì)酵母或霉菌力弱

微波滅菌

2450MHz,3-6min

強(qiáng)烈熱效應(yīng)；快速高效，適于熱不穩(wěn)定者

γ射線

60Co；穿透力強(qiáng)；

輻射滅菌

β射線

由電子加速器產(chǎn)生

；穿透力弱，滅菌效果差。

不升高溫度；設(shè)備費(fèi)用高

輻射能引發(fā)一些藥品pH值、含量、活性等改變，一些制品不宜選取。

藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第33頁(yè)熱空氣滅菌柜控制面板

滅菌柜門(mén)

搬運(yùn)車

滅菌柜外殼

活動(dòng)格車

使用前認(rèn)真檢驗(yàn)設(shè)備完好性滅菌時(shí)須先將滅菌器中冷空氣排出，以確保最正確滅菌效果滅菌時(shí)間應(yīng)從待滅菌物品抵達(dá)預(yù)定溫度時(shí)算起滅菌完成后停頓加熱，待壓力表降至0，放汽、開(kāi)啟滅菌器，物品溫度降至80℃以下時(shí)才能將滅菌器門(mén)全部開(kāi)啟操作注意事項(xiàng)藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第34頁(yè)影響濕熱滅菌原因待滅菌產(chǎn)品中含有微生物種類和數(shù)量待滅菌產(chǎn)品包裝形式待滅菌產(chǎn)品裝載方式和裝載數(shù)量濕熱滅菌工藝條件濕熱滅菌設(shè)備藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第35頁(yè)影響濕熱滅菌原因蒸氣性質(zhì)蒸氣飽和蒸氣濕飽和蒸氣過(guò)熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第36頁(yè)影響濕熱滅菌原因藥品性質(zhì)和滅菌時(shí)間滅菌溫度愈高，滅菌時(shí)間愈長(zhǎng)。藥品被破壞可能性愈大。標(biāo)準(zhǔn)：在到達(dá)有效滅菌前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時(shí)間。其它介質(zhì)pH值介質(zhì)營(yíng)養(yǎng)成份中性最耐熱堿性次之酸性最弱營(yíng)養(yǎng)高抗熱性強(qiáng)藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第37頁(yè)紫外線殺菌效果藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第38頁(yè)三、化學(xué)滅菌法系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅方法。--殺菌劑是指對(duì)微生物含有觸殺作用化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。--殺菌劑只對(duì)微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。--殺菌效能決定于微生物種類與數(shù)量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑性質(zhì)等。1.氣體滅菌法：

環(huán)境消毒和不耐熱醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等消毒，亦用于粉末注射劑消毒。環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過(guò)氧乙酸。2.藥液滅菌法：

該法常作為其它滅菌法輔助辦法，適合用于皮膚、無(wú)菌器具和設(shè)備消毒。消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.1~0.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第39頁(yè)環(huán)氧乙烷無(wú)色醚樣臭味氣體，沸點(diǎn)10.8℃，沸點(diǎn)以下為無(wú)色透明液體，比重0.882，溶于水。擴(kuò)散穿透能力強(qiáng)，屬?gòu)V譜殺菌劑；用于對(duì)熱敏感藥品等滅菌；時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用貴。過(guò)氧乙酸0.5%溶液用于空氣（噴霧30ml/m3）等消毒，臨用前配制本品廣譜、高效、速效，毒性低，苯酚（石炭酸）

3～5%地面、墻壁噴撒甲酚皂溶液（來(lái)蘇爾）

5～100%地面、墻壁噴撒40%甲醛溶液（福爾馬林）20ml/m3加熱蒸發(fā),6～12h粘膜強(qiáng)烈刺激乳酸1ml/m3加熱蒸發(fā)0.5～1h無(wú)毒苯扎溴銨1/1000～1/溶液噴撒--丙二醇1ml/m3加熱蒸發(fā)不揮發(fā)，不易燃藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第40頁(yè)制藥工業(yè)常見(jiàn)滅/除菌方式熱力滅菌濕熱滅菌(118-134oC)–蒸汽、過(guò)熱水干熱滅菌(160-320oC)–熱空氣氣體滅菌–環(huán)氧乙烷離子幅射滅菌–幅射或電子束幅射過(guò)濾除菌法

–過(guò)濾名義孔徑<=0.2μm藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第41頁(yè)最終滅菌產(chǎn)品無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過(guò)物理/生物學(xué)方法證實(shí)，單位產(chǎn)品內(nèi)微生物存在概率不超出百萬(wàn)分之一(即批產(chǎn)品污染概率不超出百萬(wàn)分之一).可實(shí)現(xiàn)參數(shù)放行美國(guó)：濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷、輻射滅菌歐洲：濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌中國(guó)：廣州百特醫(yī)療用具有限企業(yè)、無(wú)錫華瑞藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第42頁(yè)實(shí)現(xiàn)無(wú)菌要求標(biāo)準(zhǔn)伎倆熱穩(wěn)定性產(chǎn)品(過(guò)分殺滅)美國(guó)產(chǎn)品滅菌工藝F0值不低于12分鐘;歐盟

121℃×15分鐘熱敏感性產(chǎn)品控制產(chǎn)品在滅菌前帶菌量產(chǎn)品滅菌工藝F0值不低于8分鐘.藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第43頁(yè)滅菌程序開(kāi)發(fā)與設(shè)計(jì)依據(jù)滅菌前帶菌量進(jìn)行設(shè)計(jì)基于對(duì)滅菌前產(chǎn)品所含微生物耐熱特征和數(shù)量以及產(chǎn)品熱穩(wěn)定性滅菌后產(chǎn)品污染概率須小于10-6。過(guò)分殺滅法基于工藝程序能殺滅愈加耐熱微生物，而且再加上一定安全系數(shù)；理論上對(duì)生物指示劑孢子殺滅能力到達(dá)10-12。將二者相結(jié)合兼顧產(chǎn)品熱穩(wěn)定性和無(wú)菌要求。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第44頁(yè)滅菌工藝與滅菌前微生物控制關(guān)系滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類別過(guò)分殺滅F0≥12低，無(wú)須每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無(wú)菌確保值≥6殘余概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡可能加入除菌過(guò)濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F0<8很高，必須采取除菌過(guò)濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過(guò)濾前污染菌），監(jiān)控每批灌裝區(qū)環(huán)境非最終滅菌工藝（無(wú)菌生產(chǎn)工藝）無(wú)菌確保值≥3藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第45頁(yè)最終滅菌產(chǎn)品無(wú)菌確保主要步驟產(chǎn)品無(wú)菌確保無(wú)菌確保管理體系滅菌工藝滅菌前微生物污染包裝密封性滅菌設(shè)備二次污染滅菌工藝驗(yàn)證原料設(shè)備和生產(chǎn)過(guò)程生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)時(shí)限藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第46頁(yè)原材料和內(nèi)包裝材料風(fēng)險(xiǎn)：可造成產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控產(chǎn)生原因--供給商質(zhì)量確保不完善--注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)或管理不完善辦法--采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物程度--供給商均按SOP要求經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選--每批檢驗(yàn)微生物含量，嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件--輸液瓶定點(diǎn)采購(gòu)，熱塑封裝，預(yù)防淋濕和昆蟲(chóng)污染--注射用水80℃以上高速循環(huán)，按照SOP對(duì)總回水口每日取樣，對(duì)其它使用點(diǎn)每七天循環(huán)檢驗(yàn)微生物和內(nèi)毒素藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第47頁(yè)控制滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)：滅菌前微生物失控，超出已驗(yàn)證滅菌工藝范圍，造成滅菌不徹底原因：--設(shè)備清潔、消毒不妥--包裝容器清洗不妥--生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入--關(guān)鍵設(shè)備偏差--殘留微生物在適宜條件下繁殖藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第48頁(yè)辦法（監(jiān)控）--制訂滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn)--SOP確保滅菌前微生物含量樣品代表性--樣品應(yīng)反應(yīng)最差情況--年度質(zhì)量回顧可反應(yīng)整體情況辦法（設(shè)備清潔）--計(jì)算機(jī)管理設(shè)備狀態(tài)--經(jīng)驗(yàn)證CIP和SIP程序由計(jì)算機(jī)控制關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門(mén)開(kāi)閉，蒸汽溫度，壓力等SOP詳細(xì)要求各種生產(chǎn)計(jì)劃模式下CIP、SIP周期與使用期?？刂茰缇案鞴ば蛩幤飞a(chǎn)過(guò)程中微生物控制第49頁(yè)辦法（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成污染）--符合歐盟動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈區(qū)備料和配液為C級(jí)；灌裝為C級(jí)背景下局部A級(jí)壓蓋為C級(jí)A級(jí)下連續(xù)微粒監(jiān)測(cè)，C級(jí)區(qū)每七天監(jiān)測(cè)--HVAC系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)控制恒風(fēng)量送風(fēng)--每年2次DOP測(cè)試--計(jì)算機(jī)自動(dòng)配液與灌裝，最大程度降低人員接觸原料機(jī)會(huì)控制滅菌前各工序藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第50頁(yè)辦法（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）--控制各步驟時(shí)限--選取國(guó)際著名廠商藥液過(guò)濾器，使用前后完整性測(cè)試，使用周期經(jīng)過(guò)驗(yàn)證--發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品--SOP明確要求了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生情況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取對(duì)應(yīng)辦法。--洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置了洗瓶水過(guò)濾器壓差和水壓低限保護(hù)傳感器?？刂茰缇案鞴ば蛩幤飞a(chǎn)過(guò)程中微生物控制第51頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定--對(duì)每年數(shù)千個(gè)滅菌前微生物檢驗(yàn)結(jié)果回顧性評(píng)價(jià)，能夠證實(shí)風(fēng)險(xiǎn)得到了有效控制--生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評(píng)價(jià)證實(shí)潔凈環(huán)境情況良好--關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護(hù)極少發(fā)生偏差控制滅菌前各工序藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第52頁(yè)控制生產(chǎn)操作風(fēng)險(xiǎn)：滅菌不完全或過(guò)分滅菌二次污染已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混同后果：達(dá)不到無(wú)菌確保要求原因--統(tǒng)計(jì)儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真--熱交換器泄漏，造成熱傳遞介質(zhì)染菌--管理不妥藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第53頁(yè)辦法--開(kāi)啟滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)使用期內(nèi)。--滅菌全過(guò)程處于自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員監(jiān)督之下。--天天對(duì)冷卻用注射用水取樣檢驗(yàn)微生物水平。每季度對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè)。控制生產(chǎn)操作藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第54頁(yè)辦法（預(yù)防混同）--整個(gè)滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離--采取能預(yù)防未滅菌產(chǎn)品非法離開(kāi)滅菌車裝置。--待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。--在每個(gè)滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。--滅菌結(jié)束后產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)數(shù)。封簽解封由雙人負(fù)責(zé)。--嚴(yán)格物料平衡。采取自動(dòng)化滅菌車裝載與卸載設(shè)備，最大程度地防止人員操作帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)?？刂粕a(chǎn)操作藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第55頁(yè)燈檢與包裝風(fēng)險(xiǎn)：存在極少密封破壞產(chǎn)品后果：個(gè)別產(chǎn)品污染微生物原因：包裝材料缺點(diǎn)，意外撞擊，猛烈變溫管理辦法--對(duì)粗洗后玻璃瓶逐瓶進(jìn)行燈檢，將有缺點(diǎn)剔除--產(chǎn)品逐瓶燈檢，將有缺點(diǎn)產(chǎn)品剔除--燈檢工經(jīng)培訓(xùn)考評(píng)。燈檢工定時(shí)接收視力檢驗(yàn)。--燈檢工每連續(xù)燈檢40-60分鐘后，眼睛必須休息10分鐘--燈檢合格產(chǎn)品均采取泡塑材料和外紙箱進(jìn)行保護(hù)。外包裝通過(guò)嚴(yán)格跌落試驗(yàn)，確保其對(duì)產(chǎn)品保護(hù)作用。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第56頁(yè)產(chǎn)品密封系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)--產(chǎn)品包裝密封存在缺點(diǎn)，無(wú)法確保產(chǎn)品在使用期內(nèi)密封完好性后果：產(chǎn)品無(wú)菌得不到確保原因：包裝密封材料和密封方法設(shè)計(jì)不合理管理辦法--膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供給商經(jīng)過(guò)定時(shí)審計(jì)。--抽樣監(jiān)測(cè)軋蓋后鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。--在密封系統(tǒng)部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)定其對(duì)密封系統(tǒng)完好性影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封完好性驗(yàn)證。--密封系統(tǒng)密封完好性經(jīng)過(guò)驗(yàn)證：符合美國(guó)針劑協(xié)會(huì)（PDA）和美國(guó)USP相關(guān)專論要求。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第57頁(yè)管理和操作人員風(fēng)險(xiǎn)：各種人為差錯(cuò)原因：培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，責(zé)任心管理辦法--嚴(yán)格招聘制度和多層次培訓(xùn)計(jì)劃。--20年來(lái)符合國(guó)際先進(jìn)GMP無(wú)菌藥品生產(chǎn)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊(duì)伍非常穩(wěn)定--對(duì)關(guān)鍵作業(yè)實(shí)施雙重復(fù)核機(jī)制。制訂質(zhì)量相關(guān)文件管理制度。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第58頁(yè)風(fēng)險(xiǎn)：遺漏關(guān)鍵控制點(diǎn)后果：--對(duì)所出現(xiàn)偏差不能進(jìn)行正確判斷和處理。--無(wú)菌質(zhì)量不合格產(chǎn)品被錯(cuò)誤地評(píng)判為合格產(chǎn)品而放行上市原因--缺乏科學(xué)合理質(zhì)量評(píng)價(jià)程序。--對(duì)偏差處理程序和組織架構(gòu)欠缺科學(xué)合理性管理辦法--嚴(yán)格質(zhì)量評(píng)價(jià)程序：批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)必須經(jīng)過(guò)各工段長(zhǎng)和生產(chǎn)工藝工程師審核；中間控制統(tǒng)計(jì)、質(zhì)量檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)必須經(jīng)對(duì)應(yīng)責(zé)任人審核。在此基礎(chǔ)之上，QA質(zhì)量評(píng)價(jià)員、質(zhì)量管理室主任對(duì)批生產(chǎn)和控制統(tǒng)計(jì)進(jìn)行雙重審核。--設(shè)計(jì)了科學(xué)合理批評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)表--全部偏差均經(jīng)微生物教授審核；如與無(wú)菌質(zhì)量相關(guān)，必須成立包含微生物教授在內(nèi)教授組對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查，撰寫(xiě)偏差調(diào)查匯報(bào)，質(zhì)量總監(jiān)依據(jù)調(diào)查匯報(bào)意見(jiàn)決定產(chǎn)品是否放行。--質(zhì)量評(píng)價(jià)人員資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)無(wú)菌質(zhì)量管理體系藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第59頁(yè)無(wú)菌質(zhì)量管理體系風(fēng)險(xiǎn)：--對(duì)影響藥品無(wú)菌質(zhì)量相關(guān)原因不能實(shí)施科學(xué)有效管理。--在生產(chǎn)和質(zhì)量管理過(guò)程中產(chǎn)生失控偏差后果--不能連續(xù)穩(wěn)定地確保產(chǎn)品無(wú)菌質(zhì)量--對(duì)所出現(xiàn)偏差，不能準(zhǔn)確判別和處理--無(wú)菌質(zhì)量不合格產(chǎn)品被放行上市原因--包含組織機(jī)構(gòu)和體系文件在內(nèi)管理體系設(shè)計(jì)不合理--缺乏科學(xué)合理資源配置管理辦法--組織機(jī)構(gòu)合理。生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員素質(zhì)高，能力強(qiáng)。質(zhì)量總監(jiān)掌握最終產(chǎn)品放行權(quán)。--質(zhì)量管理體系文件以產(chǎn)品無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)分析-風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防為基礎(chǔ)。如變更管理、偏差管理、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、參數(shù)放行基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)、年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧、GMP自檢、供給商質(zhì)量審計(jì)和確認(rèn)、滅菌工藝驗(yàn)證等等。--微生物教授參加質(zhì)量決議。--配置先進(jìn)微生物學(xué)儀器，聘用了含有足夠?qū)I(yè)知識(shí)和豐富經(jīng)驗(yàn)微生物學(xué)專業(yè)人員。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第60頁(yè)非最終滅菌工藝無(wú)菌灌裝工藝是降低、消除造成污染各種可能性

環(huán)境、原料、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、人員衛(wèi)生、質(zhì)量管理體系無(wú)菌作業(yè)區(qū)環(huán)境控制--良好設(shè)計(jì)廠房－空調(diào)凈化系統(tǒng)－工藝布局--動(dòng)態(tài)監(jiān)控環(huán)境和人員微生物污染計(jì)劃和方法--連續(xù)或間歇塵埃粒子計(jì)數(shù)儀、浮游菌采集儀--環(huán)境和人員清潔、消毒SOP--定時(shí)檢驗(yàn)、維護(hù)、驗(yàn)證空調(diào)凈化系統(tǒng)--高效過(guò)濾器泄漏率測(cè)試儀--對(duì)環(huán)境偏差調(diào)查、恢復(fù)方法與辦法--對(duì)污染菌判別－API微生物種判別系統(tǒng)藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第61頁(yè)生產(chǎn)過(guò)程控制

--非無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程-控制微生物污染為目標(biāo)-嚴(yán)格原料微生物標(biāo)準(zhǔn)-嚴(yán)格控制微生物污染，制訂除菌過(guò)濾前微生物污染水平程度標(biāo)準(zhǔn)-控制藥液存放溫度和時(shí)間-藥液取樣、污染菌判別--無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程－預(yù)防污染為目標(biāo)-對(duì)進(jìn)入無(wú)菌區(qū)物料充分滅菌－消除污染源藥液，包裝材料，生產(chǎn)設(shè)備、管道和零件，生產(chǎn)工具和清潔工具，人員防護(hù)設(shè)備-全部滅菌設(shè)備和滅菌工藝都經(jīng)過(guò)驗(yàn)證--采取加熱為最終保障工藝：加熱前產(chǎn)品取樣（菌檢和80度耐熱性測(cè)試）--設(shè)備：全部接觸經(jīng)除菌過(guò)濾藥液設(shè)備都經(jīng)過(guò)清潔和滅菌驗(yàn)證--人員衛(wèi)生：-防止人員直接接觸除菌后藥液、容器-預(yù)防人員活動(dòng)干擾層流--生產(chǎn)過(guò)程必須定時(shí)經(jīng)過(guò)培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證：證實(shí)生產(chǎn)體系可靠性非最終滅菌工藝藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第62頁(yè)最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)分最終滅菌產(chǎn)品配制、灌裝都是有菌操作，能夠在同一區(qū)域進(jìn)行；非最終滅菌產(chǎn)品配制是有菌操作，而灌裝是無(wú)菌操作，二者不能在同一區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品因?yàn)闊o(wú)菌確?？孔罱K滅菌來(lái)確保，風(fēng)險(xiǎn)性相對(duì)較?。环亲罱K滅菌產(chǎn)品無(wú)菌確保包括變量較多，藥品、工器具、包裝容器要分別經(jīng)過(guò)不一樣方法滅菌，然后用無(wú)菌操作技術(shù)組合在一起，每個(gè)過(guò)程都可能出現(xiàn)差錯(cuò)，風(fēng)險(xiǎn)性較大最終滅菌產(chǎn)品在灌裝前，藥品、工器具、包裝容器都不是無(wú)菌，含有較低生物負(fù)荷；而非最終滅菌產(chǎn)品在灌裝前，上述物品都必須到達(dá)無(wú)菌要求，然后組合在一起。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第63頁(yè)小結(jié)滅菌工藝確實(shí)定應(yīng)綜合考慮被滅菌物品性質(zhì)、滅菌方法有效性和經(jīng)濟(jì)性，滅菌后物品完整性和穩(wěn)定性等原因。滅菌產(chǎn)品無(wú)菌確保并不能依賴于最終產(chǎn)品無(wú)菌檢驗(yàn)，而取決于生產(chǎn)過(guò)程中采取合格滅菌工藝、嚴(yán)格GMP管理和良好全方面質(zhì)量確保體系。只要產(chǎn)品允許，應(yīng)盡可能選取最終滅菌法。若不適用最終滅菌法，可選取過(guò)濾除菌法或無(wú)菌工藝到達(dá)無(wú)菌確保要求。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第64頁(yè)無(wú)菌操作潔凈室含義潔凈室是需要對(duì)塵粒及微生物含量進(jìn)行控制房間（區(qū)域），該房間（區(qū)域）建造結(jié)構(gòu)、裝備及使用不但能夠截留粒子而且會(huì)盡可能地降低粒子向該房間（區(qū)域）介入，可依據(jù)需要對(duì)該房間（區(qū)域）溫度、濕度以及壓差等參數(shù)進(jìn)行控制。潔凈室對(duì)藥品生產(chǎn)意義。藥品，尤其是靜脈注射藥品，必須確保不受微生物污染。懸浮在空氣中微生物大都依附在塵埃粒子表面，隨空氣進(jìn)入潔凈室，若不除塵控制微生物粒子，藥品質(zhì)量就難于確保；藥品生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生各種粉塵必須除去，以預(yù)防藥品交叉污染和污染大氣環(huán)境。藥品生產(chǎn)中也會(huì)產(chǎn)生有害、高溫、高濕氣體，需要及時(shí)排除，以確保生產(chǎn)人員健康，確保生產(chǎn)不受影響，確保產(chǎn)品質(zhì)量。調(diào)整控制空氣至適當(dāng)溫度和濕度，不但是為生產(chǎn)人員提供舒適生產(chǎn)勞動(dòng)環(huán)境，而且也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量確保需要。總之潔凈室（區(qū)）對(duì)藥品生產(chǎn)工藝環(huán)境潔凈度、溫度、相對(duì)濕度、預(yù)防藥粉交叉污染、空氣排放及操作人員保護(hù)等方面提供了保障，確保了生產(chǎn)人員健康，確保了產(chǎn)品質(zhì)量，確保了大氣環(huán)境不被污染。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第65頁(yè)廠房及設(shè)施要求潔凈區(qū)等級(jí)分類對(duì)照表WHO（GMP）習(xí)慣分類美國(guó)（209E）ISO/TC（209）中國(guó)（GMP）A100（單向流）M3.5ISO5—B100（非單向流）M3.5ISO5100C10000M4.5ISO710000D100000M6.5ISO8100000————300000藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第66頁(yè)廠房及設(shè)施要求WHOGMP標(biāo)準(zhǔn)

等級(jí)靜態(tài)動(dòng)態(tài)最大允許粒子數(shù)/立方米最大允許粒子數(shù)/立方米0.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作要求不作要求藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第67頁(yè)廠房及設(shè)施要求WHOGMP微生物指標(biāo)等級(jí)空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第68頁(yè)廠房及設(shè)施要求中國(guó)GMP（1998修訂）潔凈級(jí)別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μm浮游菌CFU/立方米沉降菌CFU/皿(Ф90mm半小時(shí))10035000511000035000020001003100000350000020000500103000001050000060000100015藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第69頁(yè)A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：無(wú)菌灌裝區(qū)，滅菌后內(nèi)包裝容器暴露區(qū)域及無(wú)菌裝配/連接操作區(qū)域。通常見(jiàn)層流操作來(lái)維護(hù)該區(qū)環(huán)境狀態(tài)。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。B級(jí)：指A級(jí)區(qū)所處背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)：指生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品過(guò)程中主要程度較次輔助操作區(qū)，除菌前藥液配制，容器具處理、包裝材料清洗等區(qū)域。無(wú)菌產(chǎn)品潔凈等級(jí)確實(shí)定藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第70頁(yè)各種藥品生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度要求藥品種類潔凈等級(jí)可滅菌小容量注射劑(<50ml)濃配、初濾：100000級(jí)稀配、精濾、灌封：10000級(jí)可滅菌大容量注射劑(>50ml)濃配：100000級(jí)稀配、濾過(guò)非密閉系統(tǒng)：10000級(jí)密閉系統(tǒng)：100000級(jí)灌封：局部100級(jí)非最終滅菌無(wú)菌藥品及生物制品配液不需除菌濾過(guò)：局部100級(jí)需除菌濾過(guò)：局部10000級(jí)灌封、分裝、凍干、壓塞：局部100級(jí)軋蓋：10000級(jí)藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第71頁(yè)無(wú)菌操作和有菌操作應(yīng)分開(kāi)，無(wú)菌操作區(qū)（無(wú)菌分裝）應(yīng)為獨(dú)立區(qū)域（A/B等級(jí)）無(wú)菌操作區(qū)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)確保從外部能觀察到里面全部操作，以降低人員無(wú)須要進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)不得設(shè)置水池及地漏無(wú)菌操作間對(duì)相鄰操作間應(yīng)一直保持正壓不一樣階段更衣應(yīng)分開(kāi)，更衣室、物料緩沖間通常設(shè)連鎖或報(bào)警裝置，有可能最好將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)更衣間分開(kāi)設(shè)置。全部容器、工器具必須經(jīng)滅菌處理后方可進(jìn)入無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)，使用消毒劑也必須經(jīng)除菌過(guò)濾膠塞、西林瓶必須滅菌后方可進(jìn)入無(wú)菌灌裝間廠房及設(shè)施要求藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第72頁(yè)除菌過(guò)濾器通常采取2級(jí)串聯(lián)方式使用除非傳送帶本身能連續(xù)滅菌（如隧道式滅菌器）外，傳送帶不得穿越A級(jí)（或B級(jí)）區(qū)與低等級(jí)區(qū)隔離墻。生產(chǎn)設(shè)備及輔助裝置設(shè)計(jì)和安裝方式，應(yīng)便于在潔凈區(qū)外操作、保養(yǎng)和維修。需滅菌設(shè)備，應(yīng)盡可能在完全裝配后進(jìn)行滅菌。為了控制無(wú)菌操作區(qū)潔凈度，應(yīng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，有條件可對(duì)微粒進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可能時(shí)應(yīng)采取隔離操作技術(shù)，以最大程度降低操作人員影響，百級(jí)層流應(yīng)安裝隔簾，以確保操作面上方氣流處于單向流狀態(tài)。廠房及設(shè)施要求藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第73頁(yè)廠房布局和建造（無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)與非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)是否分開(kāi)）潔凈度等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（依據(jù)產(chǎn)品工藝要求和滅菌方式確定）關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向（無(wú)菌百級(jí)保持單向流）潔凈區(qū)壓差（無(wú)菌確保度要求高房間要保持相對(duì)正壓）潔凈區(qū)清潔和消毒（消毒方式和消毒周期）環(huán)境監(jiān)控（監(jiān)測(cè)周期和標(biāo)準(zhǔn)）HVAC系統(tǒng)維護(hù)和監(jiān)控廠房與設(shè)施檢驗(yàn)關(guān)鍵點(diǎn)藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第74頁(yè)注射劑車間設(shè)計(jì)基礎(chǔ)要求

1）位置要求：空氣潔凈，環(huán)境應(yīng)寬大，無(wú)泥土外露，有草坪，不種花，遠(yuǎn)離馬路，在下風(fēng)口2）房間布局：走向合理，人流物流嚴(yán)格分開(kāi)潔凈室與非潔凈室間設(shè)置緩沖設(shè)施潔凈度高房間布置在內(nèi)側(cè)或中心位置車間設(shè)計(jì)要考慮原輔料外包裝處理，原輔料中間體半成品貯存，設(shè)備及器具清潔問(wèn)題3）內(nèi)部結(jié)構(gòu)：墻壁平直，無(wú)縫隙，無(wú)死角，無(wú)顆粒脫落，天棚呈弧形線路管道內(nèi)埋，墻壁與天棚、地板、連接處呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蝕，地漏設(shè)置能防污染，100級(jí)不設(shè)地漏門(mén)光滑，關(guān)閉嚴(yán)密，開(kāi)啟方向朝向潔凈度高房間藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第75頁(yè)凍干粉針劑車間設(shè)計(jì)普通性關(guān)鍵點(diǎn)1.凍于粉針劑生產(chǎn)工序包含：洗瓶及干燥滅菌、膠塞處理及滅菌、鋁蓋洗滌及滅菌、分裝加半塞、凍于、軋蓋、包裝等。按GMP要求其生產(chǎn)區(qū)域空氣潔凈度等級(jí)分為100級(jí)、1萬(wàn)級(jí)和10萬(wàn)級(jí)。其中料液無(wú)菌過(guò)濾、分裝加半塞、凍干、凈瓶塞存放為100級(jí)或1萬(wàn)級(jí)環(huán)境下局部100級(jí)即為無(wú)菌作業(yè)區(qū)，配料、瓶塞精洗、瓶塞干燥滅菌為1萬(wàn)級(jí)，瓶塞粗洗、軋蓋為10萬(wàn)級(jí)環(huán)境。2.車間設(shè)汁力爭(zhēng)布局合理，遵照人、物流分開(kāi)標(biāo)準(zhǔn)，不交叉返流。進(jìn)入車間人員必須經(jīng)過(guò)不一樣程度凈化程序分別進(jìn)入100級(jí)、1萬(wàn)級(jí)和l0萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)．進(jìn)入100級(jí)區(qū)人員必須穿戴無(wú)菌工作服，洗滌滅菌后無(wú)菌工作服在100級(jí)層流保護(hù)下整理。無(wú)菌作業(yè)區(qū)氣壓要高于其也區(qū)域，應(yīng)盡可能把無(wú)菌作業(yè)區(qū)布置在車間中心區(qū)域，這么有利于氣壓從較高房間流向較低房間。3.輔助用房布置要合理，清潔工具間、容器具清洗間宜設(shè)在無(wú)菌作業(yè)區(qū)外，非無(wú)菌工藝作業(yè)崗位不能布置在無(wú)菌作業(yè)區(qū)內(nèi)。物料或其它物品進(jìn)入無(wú)菌作業(yè)區(qū)時(shí)，應(yīng)沒(méi)置供物料、物品消毒或滅菌用滅菌室或滅菌設(shè)備。洗滌后容器具應(yīng)經(jīng)過(guò)消毒或滅菌處理方能進(jìn)入無(wú)菌作業(yè)區(qū)。4.車間設(shè)置凈化空調(diào)和舒適性空調(diào)系統(tǒng)可有效控制溫、濕度；并能確保培養(yǎng)室溫、濕度要求；控制區(qū)溫度為18～26℃，相對(duì)濕度為45％～65％。各工序需安裝紫外線燈。5.若有活菌培養(yǎng)如生物疫苗制品凍干車間，則要求將潔凈區(qū)嚴(yán)格區(qū)分為活菌區(qū)與死菌區(qū)，并控制、處理好活菌區(qū)空氣排放及帶有活菌污水。6按照GMP規(guī)則要求布置純水及注射用水管道。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第76頁(yè)水針針劑車間設(shè)計(jì)普通性關(guān)鍵點(diǎn)

生產(chǎn)環(huán)境分為三個(gè)區(qū)域：普通生產(chǎn)區(qū)、10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)、1萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)。普通生產(chǎn)區(qū)包含安瓿外清處理、半成品滅菌檢漏、異物檢驗(yàn)、印包等；10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)包含物料稱量、濃配、質(zhì)檢、安瓿洗烘、工作服洗滌等；1萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)包含稀配、灌封，且灌封機(jī)自帶局部100級(jí)層流。潔凈等級(jí)高區(qū)域相對(duì)于潔凈等級(jí)低區(qū)域要保持5～10Pa正壓差。如工藝無(wú)特殊要求，普通潔凈區(qū)溫度為18～26℃，相對(duì)濕度為45％～65％。各工序需安裝紫外線燈。人、物流分開(kāi)標(biāo)準(zhǔn)。人員在進(jìn)入各個(gè)等級(jí)生產(chǎn)車間時(shí)，要先更衣，不一樣等級(jí)生產(chǎn)區(qū)需有對(duì)應(yīng)等級(jí)更衣凈化辦法。生產(chǎn)區(qū)要嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝流程布置，各個(gè)等級(jí)相同生產(chǎn)區(qū)相對(duì)集中，潔凈等級(jí)不一樣房間相互聯(lián)絡(luò)中設(shè)置傳遞窗或緩沖間，使物料傳遞路線盡可能短捷、順暢。物流路線一條線是原輔料，物料經(jīng)過(guò)外清處理，進(jìn)行濃配、稀配；另一條線是安瓿瓶，安瓿經(jīng)過(guò)外清處理后，進(jìn)入洗灌封聯(lián)動(dòng)線清洗、烘干．兩條線匯聚于灌封工序。灌封后安瓿再經(jīng)過(guò)滅菌、檢漏、擦瓶、異物檢驗(yàn)，最終外包成整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程。廠房?jī)?nèi)設(shè)置與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)原、輔材料，半成品、成品存放區(qū)域，且盡可能靠近與其聯(lián)絡(luò)生產(chǎn)區(qū)域，降低運(yùn)輸過(guò)程中混雜與污染。存放區(qū)域內(nèi)應(yīng)安排待驗(yàn)區(qū)、合格品區(qū)和不合格品區(qū)；貯料稱量室，要有利于包含空調(diào)風(fēng)管在內(nèi)公用管線布置。車間內(nèi)地面普通做耐清洗環(huán)氧自流坪地面，隔墻采取輕質(zhì)彩鋼板，墻與墻、墻與地面、墻與吊頂之間接縫處采取圓弧角處理，不得留有死角。水針生產(chǎn)車間需要排熱、排濕房間有濃配間、稀配間、工具清洗間、滅菌間、洗瓶間、潔具室等，滅菌檢漏需考慮通風(fēng)。公用工程包含給排水、供氣、供熱、強(qiáng)弱電、制冷通風(fēng)、采暖等專業(yè)設(shè)汁應(yīng)符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。

藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第77頁(yè)潔凈室（區(qū)）送風(fēng)量和換氣次數(shù)送風(fēng)量計(jì)算：亂流潔凈室送風(fēng)量=潔凈室容積×換氣次數(shù)換氣次數(shù)：10000級(jí)潔凈室換氣次數(shù)n≥25次/h100000級(jí)潔凈室換氣次數(shù)n≥15次/h；300000級(jí)潔凈室換氣次數(shù)n≥12次/h；

換氣次數(shù)要求應(yīng)依據(jù)熱平衡及風(fēng)量平衡計(jì)算，加以驗(yàn)證。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第78頁(yè)潔凈室（區(qū)）內(nèi)個(gè)別參數(shù)控制要求項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)要求材料及裝修標(biāo)準(zhǔn)潔凈室內(nèi)表面應(yīng)平整、光滑、無(wú)裂逢、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒脫落、防霉、防靜電、防止眩光并耐受清洗和消毒、墻壁與地面交界處宜成弧形或采取其它方法，在降低灰塵積聚和便于清潔。溫度溫度與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在18-26℃。濕度濕度與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)，無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在45～65%。照明主要工作室照度宜為300lx，對(duì)照度有特殊要求生產(chǎn)部位要設(shè)置局部照明。壓差空氣潔凈等級(jí)不一樣相鄰房間之間靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣靜壓差大于10帕并應(yīng)有指示壓差裝置。噪聲動(dòng)態(tài)測(cè)試時(shí)室內(nèi)噪聲級(jí)應(yīng)≤70dBA;空態(tài)測(cè)試時(shí)亂流潔凈室宜≤60dBA，層流潔凈室應(yīng)≤65dBA。新風(fēng)量進(jìn)入潔凈室空氣必須經(jīng)凈化處理，潔凈室內(nèi)應(yīng)供給新風(fēng)量，其數(shù)值應(yīng)取以下風(fēng)量中最大值：①亂流潔凈室總送風(fēng)量10%，平流潔凈室總送風(fēng)量2%；②賠償室內(nèi)排風(fēng)和保持室內(nèi)正壓值所需新風(fēng)量；③確保室內(nèi)每人每小時(shí)新風(fēng)量≥40m3。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第79頁(yè)污染潔凈室（區(qū)）潔凈度原因來(lái)自外部污染物質(zhì)。1.大氣污染2.大氣中微生物潔凈室內(nèi)污染源主要來(lái)自四個(gè)方面：1.大氣中含塵、含菌、凈化空調(diào)系統(tǒng)中新風(fēng)帶入塵粒和微生物；2.作業(yè)人員發(fā)塵；3.建筑圍護(hù)結(jié)構(gòu)、設(shè)施產(chǎn)塵，這里包含墻、頂棚、地面和一些裸露管線產(chǎn)塵；4.設(shè)備及產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)塵。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第80頁(yè)室內(nèi)發(fā)生污染空氣主要物質(zhì)污染發(fā)生源粒狀污染物有害氣體備注人體粉塵、皮屑、污垢、細(xì)菌、纖維、化裝品體臭、CO2、氨、水蒸氣吸煙粉塵（焦油、尼古丁等）二甲基硝酸銨等CO、CO2、NO、NO2、甲醛、丙烯醛、碳?xì)浠衔镌跐崈羰覂?nèi)禁止吸煙，在普通空調(diào)房間內(nèi)也不宜吸煙辦公設(shè)備紙張、家俱纖維及塵粒臭氧、氨、溶劑積類（VOC）機(jī)械運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)備轉(zhuǎn)動(dòng)設(shè)備磨損粉塵、纖維、碳化油脂等潤(rùn)滑油揮發(fā)物燃燒器具煙塵CO、CO2、SO2、NO2、碳?xì)浠衔锏冉ㄖ牧霞?xì)菌、霉菌、壁虱、石棉纖維、玻璃纖維、粉塵等甲醛、氡氣、溶劑、粘接劑中有機(jī)溶劑揮發(fā)物（VOC）清洗、滅菌材料噴射劑（氟化碳?xì)浠衔铮?、殺菌劑、防霉劑、溶劑、洗滌劑揮發(fā)物藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第81頁(yè)人員與室內(nèi)空氣污染作業(yè)人員發(fā)塵量潔凈室內(nèi)塵源，主要來(lái)自生產(chǎn)工藝設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)發(fā)塵，產(chǎn)品和材料運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)塵，潔凈室內(nèi)建筑內(nèi)表面等發(fā)塵和人員產(chǎn)塵。來(lái)自生產(chǎn)設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)中塵粒有可經(jīng)過(guò)局部排風(fēng)裝置排除；按潔凈室管理要求，產(chǎn)品和材料均應(yīng)進(jìn)行清潔，在運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)塵量與人體發(fā)塵量相比是極少；潔凈室內(nèi)表面只要嚴(yán)格按要求進(jìn)行清掃、清潔，其發(fā)塵量也可控制到極少。潔凈室塵源主要來(lái)自操作人員發(fā)塵，即使按“人凈程序”進(jìn)行了人身凈化，潔凈室內(nèi)人員產(chǎn)塵仍是主要污染源。在潔凈生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)，工作人員發(fā)塵量多少與其穿著潔凈工作服種類、形式和潔凈服著裝材質(zhì)類型相關(guān)，與工作人員在潔凈室內(nèi)活動(dòng)、動(dòng)作幅度等原因相關(guān)。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第82頁(yè)作業(yè)人員發(fā)塵量（一）［粒/(人·min)，≥0.5μm］作業(yè)人員不一樣行為發(fā)塵量

人員動(dòng)作普通工作服潔凈工作服分套型全套型立3390001130005580坐30117420臂上下運(yùn)動(dòng)298000029800018600上體前屈224000053800024200臂自由運(yùn)動(dòng)224000029800020600頭部運(yùn)動(dòng)63100015100011000上體轉(zhuǎn)動(dòng)85000026600014900屈身31060500037400踏步280000086100044600步行290101000056000藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第83頁(yè)作業(yè)人員不一樣動(dòng)作發(fā)塵量

(二)作業(yè)人員不一樣行為發(fā)塵量

動(dòng)作≥0.3μm塵粒數(shù)（pc/min)動(dòng)作≥0.3μm塵粒數(shù)(pc/min)站立或坐著100000以0.9m/s速度走動(dòng)5000000手、前臂、頭、頸動(dòng)500000以1.5m/s速度走動(dòng)7500000整個(gè)手臂、上身、頭、頸動(dòng)1000000以2.2m/s速度走動(dòng)10000000坐著站起，或站著坐下2500000藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第84頁(yè)不一樣發(fā)式女工作人員發(fā)塵量1×10pc/min(≥0.5μm)

作業(yè)人員不一樣行為發(fā)塵量

動(dòng)作發(fā)式靜坐起立坐下臂上下動(dòng)上身前屈蹲下起立踏步綜合動(dòng)作燙發(fā)2.183174.3781.9329316169卡發(fā)3.5547.66.8315.8481218注試驗(yàn)者穿一樣潔凈服，做一樣動(dòng)作；卡發(fā)：頭發(fā)用發(fā)卡別在腦后。藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第85頁(yè)人體發(fā)菌量生物潔凈室，包含制藥工業(yè)、生物制品工廠、醫(yī)院手術(shù)室等，必須控制人體發(fā)菌量，人體細(xì)菌散發(fā)量與服裝、人員活動(dòng)及場(chǎng)所等原因相關(guān)。人體各部位帶菌數(shù)身體部位細(xì)菌(個(gè)/cm2)身體部位細(xì)菌個(gè)/g(ml)手100～1000鼻液10000000額10000～100000尿液約100000000頭皮約1000000糞便＞100000000腋下1000000～10000000不一樣衣著、不一樣動(dòng)作時(shí)人體散發(fā)菌量/pc·(人·min)

動(dòng)作服裝踏步起坐抬臂服裝普通服裝3309(1706~5845)1998(1788~2209)1652（1119～2487）連體式潔凈服770(631~842)630(626～634）--注：踏步頻率為90次/min，起立坐下為20次/min，抬臂為30次/min藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第86頁(yè)潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理潔凈室（區(qū)）環(huán)境衛(wèi)生要求

1、按要求清潔消毒：生產(chǎn)場(chǎng)地、走廊、緩沖室、更衣室、生產(chǎn)輔助用房等，做到內(nèi)表面光滑、潔凈、完好；門(mén)、窗、各種管道、燈具、風(fēng)口及其它設(shè)施、墻壁與地面交界處等保持潔凈，無(wú)浮塵。2、地漏潔凈，己經(jīng)消毒并常保持液封狀態(tài)，蓋嚴(yán)上蓋。3、洗手池、器具和潔具清洗池等設(shè)施，應(yīng)里外保持潔凈、無(wú)浮塵、垢斑和水跡。4、緩沖室、傳遞柜、傳遞窗等緩沖設(shè)施兩扇門(mén)不能同時(shí)打開(kāi)，在不工作時(shí)，注意關(guān)閉傳遞設(shè)施門(mén)。5、嚴(yán)格控制進(jìn)入潔凈室人數(shù)，僅限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員及經(jīng)同意人員進(jìn)入；工作時(shí)應(yīng)關(guān)閉操作間門(mén)，并盡可能降低出入次數(shù)。

6、潔凈區(qū)內(nèi)操作時(shí)，動(dòng)作要穩(wěn)、輕、少，不做與操作無(wú)關(guān)動(dòng)作及無(wú)須要交談。

藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第87頁(yè)潔凈室（區(qū)）環(huán)境衛(wèi)生要求7、潔凈區(qū)內(nèi)全部物品應(yīng)定數(shù)、定量、定置，無(wú)無(wú)須要物品。

8、潔凈區(qū)所用各種器具、容器、設(shè)備、工具、臺(tái)、椅、清潔工具等均應(yīng)選取無(wú)脫落物、易清洗、易消毒、不生銹、不長(zhǎng)霉材質(zhì)，不宜使用竹、木、陶餈、鐵等材質(zhì)。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出架、柜和設(shè)備。9、使用后清潔衛(wèi)生工具要及時(shí)清洗潔凈、消毒并及時(shí)干燥，并置于通風(fēng)良好潔具清洗間內(nèi)要求位置。用前、用后要檢驗(yàn)拖布、抺布是否會(huì)脫落纖維。不一樣空氣潔凈度等級(jí)生產(chǎn)區(qū)使用不一樣清潔工具，二者不能互用。進(jìn)入無(wú)菌室清潔工具需先進(jìn)行滅菌。清潔劑、消毒劑要定時(shí)交替使用。

10、文件、筆等須經(jīng)潔凈處理，進(jìn)入無(wú)菌室物品還須經(jīng)滅菌處理。11、生產(chǎn)過(guò)程中廢棄物應(yīng)及時(shí)裝入潔凈不產(chǎn)塵粒容器或口袋中，密閉放在指定地點(diǎn)；并要求，在生產(chǎn)結(jié)束時(shí)及時(shí)去除出潔凈區(qū)。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第88頁(yè)物料衛(wèi)生要求1、投入生產(chǎn)原輔料必須符合藥用標(biāo)準(zhǔn)，不洗即用內(nèi)包裝材料、容器，其生產(chǎn)環(huán)境空氣潔凈度等級(jí)必須與藥品生產(chǎn)相一致。對(duì)能夠重復(fù)洗用盛裝容器，應(yīng)按SOP要求清洗潔凈。2、物料進(jìn)入生產(chǎn)前，應(yīng)在拆包間（外包裝清潔處理室）除去第一層外包裝。不能除去外包裝應(yīng)對(duì)包裝抺擦、吸塵等潔凈處理，確保清潔、無(wú)塵，進(jìn)入無(wú)菌室物料還需要先進(jìn)行滅菌。

3、應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選取適宜工藝用水；直接與藥品（中間產(chǎn)品）接觸設(shè)備、工具、容器、內(nèi)包裝容器最終一次沖洗用水應(yīng)與生產(chǎn)用水一致。4、應(yīng)依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果要求對(duì)工藝用水監(jiān)測(cè)周期，確保工藝用水符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。5、與藥品直接接觸干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體應(yīng)經(jīng)凈化處理、符合生產(chǎn)要求。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第89頁(yè)生產(chǎn)過(guò)程衛(wèi)生要求

1、各車間、工序、崗位、容器、工具、地漏、更衣室、緩沖室、設(shè)備等均應(yīng)按對(duì)應(yīng)清潔操作規(guī)塵進(jìn)行清潔、消毒。2、各車間、工序、崗位均應(yīng)制訂定置圖，實(shí)施定置管理，保持在生產(chǎn)過(guò)程中良好生產(chǎn)秩序。3、生產(chǎn)中使用各種器具、容器應(yīng)清潔，表面不得有異物、遺留物。容器、工具等使用后馬上按其清潔SOP清洗潔凈,必要時(shí)進(jìn)行消毒，不得有斑跡及清潔劑、消毒劑等殘留。4、生產(chǎn)工作間、流水線、設(shè)備、容器等均應(yīng)有衛(wèi)生狀態(tài)標(biāo)志。5、每批生產(chǎn)結(jié)束時(shí)，應(yīng)按要求清場(chǎng)。

潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第90頁(yè)生產(chǎn)過(guò)程衛(wèi)生要求6、潔凈區(qū)生產(chǎn)，必須在凈化空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)得到達(dá)自凈后才能開(kāi)始。（凈化空調(diào)系統(tǒng)正常運(yùn)行不少于30min。）7、非無(wú)菌藥品液體制劑配制、過(guò)濾、灌封、滅菌等過(guò)程應(yīng)在要求時(shí)間內(nèi)完成。8、中藥提取浸膏（清膏、稠膏）應(yīng)置密閉容器中冷凍（或陰涼）保留，并要求存放期限。9、原料藥生產(chǎn)時(shí)，物料、中間產(chǎn)品、原料藥在廠房或廠房之間流轉(zhuǎn)時(shí)應(yīng)有防止混同與污染辦法，如顯著標(biāo)識(shí)、分隔放置、容器加蓋等。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第91頁(yè)設(shè)備衛(wèi)生

1、每一批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束,每一天生產(chǎn)結(jié)束必須按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程清潔設(shè)備。清潔要求做到設(shè)備主體清潔，無(wú)跑、冒、滴、漏，軸見(jiàn)光、設(shè)備見(jiàn)本色；設(shè)備周圍無(wú)油垢、無(wú)油污、無(wú)污水、無(wú)雜物；2、難以清洗潔凈毒性藥材或重金屬藥材生產(chǎn)使用設(shè)備、容器、工具、衡器、管道應(yīng)按品種專用。3、原料藥生產(chǎn)設(shè)備，更換品種時(shí),必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底清潔。在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時(shí)，如有影響產(chǎn)品質(zhì)量殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底清潔。難以清潔特定類型設(shè)備可專用于特定中間產(chǎn)品、原料藥生產(chǎn)或儲(chǔ)存。4、經(jīng)常使用工具、零配件等應(yīng)存放于指定工具柜內(nèi)，整齊碼放、專員保管。潔凈室內(nèi)使用工具、模具、零配件等應(yīng)從物流通道進(jìn)入，并按要求清潔、消毒，入室后定置、整齊碼放于符合潔凈室要求柜內(nèi)。5、潔凈室內(nèi)清掃工具宜采取真空清掃設(shè)備，如吸塵機(jī)，盡可能不用掃帚，不能使用撣子。6、按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程要求清理捕塵裝置、管道系統(tǒng)和集塵器內(nèi)粉塵，注意動(dòng)作要輕，防止揚(yáng)起灰塵。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第92頁(yè)人員衛(wèi)生

1、穿戴要求：

①依據(jù)各生產(chǎn)區(qū)域要求穿戴工作服，并恪守凈化程序。②穿戴潔凈工作服時(shí)，要從上往下穿戴，要對(duì)著鏡子檢驗(yàn)穿戴工作服情況，要求帽子要包蓋全部頭發(fā)，口罩要遮住口鼻、胡須、衣服要拉（扣）好，鞋要趿好，褲頭要束在衣服外等。③在300000級(jí)和100000級(jí)空氣潔凈度等級(jí)潔凈區(qū)工作，每班洗一次潔凈衣褲、帽和口罩；更換品種時(shí)，必須換洗工作服；工作鞋每七天最少洗2次。④更換下來(lái)工作服應(yīng)分區(qū)域集中，裝入專用容器中，標(biāo)識(shí)顯著。⑤不一樣顏色、款式工作服（即不一樣區(qū)域、不一樣崗位工作服）不能同時(shí)在同一洗衣機(jī)內(nèi)洗滌。⑥潔凈工作服應(yīng)存放在使用工作服潔凈度等級(jí)一致保管（柜）中保管。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第93頁(yè)人員衛(wèi)生

2、個(gè)人衛(wèi)生：

①隨時(shí)注意保持個(gè)人清潔衛(wèi)生，做到“四勤”；勤剪指甲，勤剪發(fā)剃須，勤換衣服，勤洗澡洗頭。②工作前洗潔凈手，不涂抺化裝品，上崗時(shí)不佩戴飾物、手表。③不攜帶個(gè)物品進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)，不在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)吃東西及吸煙。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)飲水間要潔凈、整齊，對(duì)生產(chǎn)不造成污染。④潔凈室內(nèi)隨時(shí)注意保持手清潔，手在消毒以后，不再接觸與工作無(wú)關(guān)物品，不裸手直接接確藥品及與藥品直接接觸設(shè)備、容器表面。潔凈室（區(qū)）衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第94頁(yè)潔凈室（區(qū)）作業(yè)程序

人員進(jìn)出潔凈室（區(qū)）標(biāo)準(zhǔn)程序：

人員進(jìn)入潔凈區(qū)操作人員更衣程序（流程圖）

進(jìn)脫（穿）普通生產(chǎn)區(qū)工作鞋穿（脫）潔凈工作鞋（拖鞋）脫（穿）普通生產(chǎn)區(qū)工作服洗手穿（脫）潔凈工作服手消毒緩沖間潔凈區(qū)出藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第95頁(yè)科學(xué)洗手六步法藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第96頁(yè)人員培訓(xùn)和更衣人員環(huán)境控制區(qū)主要微生物污染源

--只有身體健康者方可進(jìn)入環(huán)境控制區(qū)受訓(xùn)范圍應(yīng)包含工作于環(huán)境控制區(qū)全部些人員

--包含生產(chǎn)操作人員、環(huán)境監(jiān)測(cè)人員、現(xiàn)場(chǎng)維修人員培訓(xùn)內(nèi)容--GMP

--無(wú)菌工藝基礎(chǔ)原理

--生產(chǎn)和操作程序與產(chǎn)品污染相關(guān)性

--基礎(chǔ)知識(shí)基礎(chǔ)無(wú)菌操作技術(shù)

--嚴(yán)格執(zhí)行更衣規(guī)范要求

--只能用無(wú)菌器具與無(wú)菌物料相接觸

--全部活動(dòng)慢而輕

--人員身體應(yīng)一直置于層流區(qū)之外

--任何操作方式不得影響產(chǎn)品無(wú)菌性藥品生產(chǎn)過(guò)程中微生物控制第97頁(yè)物料進(jìn)出潔凈室（區(qū)）標(biāo)準(zhǔn)程序潔