藥動學總論部分詳解演示文稿

藥動學總論部分詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點1（優(yōu)選）藥動學總論部分目前二頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點2目前三頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點3第一節(jié)藥物分子的跨膜運動

生物膜是細胞外表的質(zhì)膜和細胞內(nèi)的各種細胞器膜如核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜等的總稱。

藥物的體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄時都要通過各種細胞膜(生物膜，有的是具有單層結(jié)構(gòu)的膜（小腸），具有多層結(jié)構(gòu)的膜（皮膚）。目前四頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點4簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運的類型：目前五頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點5二、藥物通過細胞膜的方式目前六頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點6

（一）濾過（被動轉(zhuǎn)運）又稱水溶擴散

（二）簡單擴散(simpleediffusion)又稱脂溶擴散(1ipiddiffusion)分子（非解離型）極性低，疏水，溶于脂，可通過膜的分子多，通過膜的藥物越多

離子（解離型）極性高，親水，不溶于脂，不易通過膜的脂質(zhì)層，通過膜的藥物少，難以擴散。因而被限制在膜的一側(cè)，此種現(xiàn)象稱為離子障(iontrapping)。目前七頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點7

簡單擴散達到動態(tài)平衡時，解離型和非解離型藥物的比值。目前八頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點8注：1、非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離常數(shù)(Ka)和體液的pH，2、式中pKa是解離常數(shù)(Ka)的負對數(shù)值3、pKa等于弱酸性或弱堿性藥物在50％解離時溶液的pH值。

目前九頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點9

（1）弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。

如阿司匹林

（2）弱堿性藥物在酸性胃液中離子型多，主要在小腸（腸液pH7.4)吸收。如：利舍平為弱堿，pKa為6.6，

（3）強酸、強堿，以及極性強的季銨鹽，可全部解離，故不易透過生物膜，而難于吸收。目前十頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點10

（三）載體轉(zhuǎn)運:有主動轉(zhuǎn)運和易化擴散兩種方式。特點：①轉(zhuǎn)運物質(zhì)有選擇性(selectivity)②具有飽和性(saturation)③具有競爭性(competition)，并可發(fā)生競爭性抑制(competitiveinhibition)。④載體(P—糖蛋白)轉(zhuǎn)運主要發(fā)生在腎小管、膽道、血腦屏障和胃腸道的藥物轉(zhuǎn)運過程中目前十一頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點11

1、主動轉(zhuǎn)運（逆流轉(zhuǎn)運）

1）、需要消耗ATP

2）、轉(zhuǎn)運需要膜上特異性載體蛋白的參與3）、分子或離子可由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)到較高的一側(cè)。4）、缺氧或抑制能量產(chǎn)生的藥物抑制主動轉(zhuǎn)運目前十二頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點12

2、易化擴散

又稱載體轉(zhuǎn)運（被動轉(zhuǎn)運）。特點：●通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶幫助而擴散，不需供應ATP；不逆電化學梯度。

三、影響藥物透過細胞膜的因素：

細胞膜面積、血流速度、pH、藥濃度差、藥物脂溶度等目前十三頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點13第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、吸收(absorption)藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程（一）胃腸道給藥

首關(guān)消除(firstpasselimination)

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02選擇性(小腸100目前十四頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點14

（二）吸入（呼吸道給藥）

肺泡表面積大(達200m2)），鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰噴霧劑（三）局部用藥經(jīng)皮(transdermal)給藥可把藥物制成貼皮劑，如硝苯地平貼皮劑（四）舌下給藥

（五）注射給藥目前十五頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點15二、分布(distribution)及影響因素

藥物吸收后，通過各種生理屏障,經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程稱分布。（一）血漿蛋白結(jié)合D+PDP競爭置換結(jié)合型99%游離型1%結(jié)合型98%游離型2%再分布胞內(nèi)外分布pH7.4pH7.0目前十六頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點16目前十七頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點17目前十八頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點18（二）局部器官血流量血流豐富的器官（三）組織的親和力（四）體液pH和藥物的解離度

目前十九頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點19

解脂透吸擴細細尿排離溶過收散胞胞出量度性膜力內(nèi)外弱酸藥＋酸↓↑↑↑↑↓↑↓

＋堿↑↓↓↓↓↑弱堿藥＋堿↓↑↑↑↑↑↓↓

＋酸↑↓↓↓↓↑

體液pH對藥物解離度影響作用目前二十頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點20（五）.體內(nèi)屏障

1、血腦屏障（BBB）血-腦、血-腦脊液腦脊液-腦三種屏障的總稱目前二十一頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點21

藥理學意義大分子、脂溶度低、DP、解離型藥物不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高。例如磺胺嘧啶治療腦膜炎可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效

2、胎盤屏障(placentabarrier)是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，

3、血眼屏障;吸收入血的藥物在房水、晶體、玻璃體的濃度明顯低于血濃度，

目前二十二頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點22三、藥物代謝（drugmetabolism生物轉(zhuǎn)化biotransformation）（一）藥物代謝作用：●轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除(elimination)。

●由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物，稱代謝滅活●由無活性或活性較低的藥物變?yōu)橛谢钚曰蚧钚詮姷乃幬?，稱代謝活化

●毒性增加（致畸、突變、癌）

目前二十三頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點23目前二十四頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點24（二）藥物代謝部位

部位：肝臟微粒體主要酶系：細胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450enzymaticsystem）臨床意義：肝藥酶誘導劑肝藥酶抑制劑藥物相互作用目前二十五頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點25（三）藥物代謝步驟：藥物代謝多數(shù)藥物發(fā)生在吸收之后、排泄之前

1、I相反應（PhaseI）包括氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)極性增加。

2．II相反應:（PhaseII）：

藥物經(jīng)第一相反應，在其原藥結(jié)構(gòu)上增加或暴露了羥基(醇或酚)、巰基、羧基或氨基等極性基團，極性進一步增加。目前二十六頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點26（四）細胞色素P-450單氧化酶系目前二十七頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點27

（五）藥物代謝酶的誘導與抑制肝藥酶的選擇性低，變異性大，酶的活性易發(fā)生改變（↑↓）。

(1)酶的誘導與酶誘導劑：如苯妥英、保泰松、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(rifampicin)、乙醇等反復應用而被誘導，導致酶活性增高。

自身誘導的臨床意義？

目前二十八頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點28目前二十九頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點29（2）酶抑制劑有些藥物可抑制CYP450酶活性，使肝藥酶或降解減慢，使酶活性降低的藥物稱肝藥酶抑制劑

酶抑制劑：氯霉素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，療效增強或出現(xiàn)毒性反應。目前三十頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點30目前三十一頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點31目前三十二頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點32

四、排泄(excretion)

（一）腎臟排泄

1.腎小球過濾

濾過速度取決于藥物分子量和血漿內(nèi)藥物濃度及血漿蛋白結(jié)合率

2．腎小管分泌經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制，丙磺舒和青霉素

3、腎小管重吸收尿液pH堿化尿液使酸性藥物→重吸收↓

酸化尿液使堿性藥物→重吸收↓

目前三十三頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點33圖2-3尿液釀堿度對弱酸性（水楊酸）及弱堿性

（苯丙胺）藥物在腎小管內(nèi)再吸收的影響目前三十四頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點34（二）消化道

膽汁排泄

肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation)。

在膽道引流病人，藥物的血漿半衰期將顯著縮短，如氯霉素、洋地黃等。

（三）其他途徑排泄乳汁揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑是肺藥物也可自唾液（甲硝唑）、汗液、糞目前三十五頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點35第三節(jié)房室模型

（compartmentmodl）

藥物轉(zhuǎn)運迅速應用房室模型能分析藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的動態(tài)過程在多數(shù)情況下藥物可進出房室故稱開放性房室模型系統(tǒng)（一室、二室）。若轉(zhuǎn)運到周邊室的速率過程仍有較明顯的快慢之分，就成為三室模型。目前三十六頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點36D、C、Vd、Ka、Ke、E目前三十七頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點37

屬于開放性二室模型的藥物，靜脈注射藥物的時量（對數(shù)標尺）關(guān)系并非直線，

早期一段快速下降，后來才逐漸穩(wěn)定緩慢下降。即藥－時曲線成雙指數(shù)衰減。

前一段直線主要反映分布過程，稱為分布相（α相）；

后一段直線主要反映消除過程。分布漸達平衡,此時血漿濃度緩慢下降，稱消除相（β相）。目前三十八頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點38目前三十九頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點39

二室模型動力學過程的數(shù)學公式：

Ct=Ae-αt+Be-βt，

式中的A、α、B、β均用二乘法（回歸方程）計算得到。

目前四十頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點40

第四節(jié)藥物消除動力學

一、一級消除動力學(first-orderkinetics)

目前四十一頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點41

特點：

1、屬一級速率消除的藥物，每單位時間內(nèi)消除的百分比不變，

t1/2不變

2、血漿衰減規(guī)律的微分方程：dC/dt=-keC1

3、多數(shù)藥物都按此規(guī)律消除4、C的指數(shù)是1故又稱一級動力消除目前四十二頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點42dC/dt=-keC1

將上式積分得

Ct=Co.e-k

上式以常用對數(shù)表示：

logCt=logC0–ke/2.303xt

根據(jù)斜率＝–ke/2.303求出ke，根據(jù)回歸方程求出該直線的截距即為logC0

目前四十三頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點43

二．零級動力學(zeroorderkinetics)

目前四十四頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點44

零級速率消除的特點：

1、屬零級速率消除的藥物、每單位時間內(nèi)（不論血漿濃度高低）消除恒定的量t1/2隨血藥濃度增加而延長

2、零級動力學其微分方程式為：

dC/dt=-kCo積分方程式：Ct=Co–k0t

目前四十五頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點45

3、少數(shù)藥物按此規(guī)律消除，

4、血漿藥物濃度降至最大消除能力以下時轉(zhuǎn)為一級動力學消除例如飲酒（苯妥英、水楊酸）過量時，一般常人只能以每小時10ml乙醇恒速消除。當血藥濃度下降至最大消除能力以下時，則按一級動力學消除。目前四十六頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點46按Michaelis－Menten方程式表述：dC/dt＝Vmax×C/Km＋C式中C為藥物濃度，Vmax為最大消除速率，Km為米氏常數(shù)。當Km>>C時，C可略去不計此時dc/dt=-VmaxC/Km，即Vmax./Km＝ke當C>>Km時，Km可略去不計此時dc/dt=-Vmax

目前四十七頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點47

第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量－時間關(guān)系

一、一次給藥的藥－時曲線下面積

目前四十八頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點48

1、藥－時曲線下面積（AUC）

●AUC0-∞則是藥物從零時至原形藥物全部消除時的藥－時曲線下總面積

按下式推算AUC0→∞＝A/a＋B/β

即AUC0→∞＝AUC0→n＋Cn/β

目前四十九頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點49目前五十頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點50梯形面積法求AUC0t目前五十一頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點51

2、藥一時曲線意義;●藥一時曲線上升段的斜率：吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率小●降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦●Cmax的高低和Tmax的長短，反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢●給藥劑量可影響藥一時曲線的形態(tài)目前五十二頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點52二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度目前五十三頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點53

按一級動力學消除的藥物，臨床采用多次給藥時，體內(nèi)藥物總量隨給藥次數(shù)逐漸增加，藥物經(jīng)4-5個t1/2可分別達到穩(wěn)態(tài)濃度的94%和97%。

體內(nèi)消除藥量和進入體內(nèi)藥量相等、體內(nèi)藥量不再增加→Css

藥物達Css的時間僅決定于藥物的

t1/2目前五十四頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點54

口服間歇給藥，根據(jù)DFτ（給藥間隔時間）可計算Css

計算公式：Css＝F﹒D/CL﹒τ∵Css不是峰值和谷值的算術(shù)均值，而是兩次給藥間隔內(nèi)的AUC除以給藥間隔時間所得

∴Css＝AUCss/τ＝AUCt2t1/τ

目前五十五頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點55也可用單次給藥的AUC計算Css＝AUC/τCssmax＝F﹒D/Vss﹒（1/1-e－keτ）

D為劑量，Vss穩(wěn)態(tài)時的分布容積，–ke為消除速率常數(shù)，等于0.693/t1/2，根據(jù)t1/2可求得:Cssmin＝Cssmax.e－ke波動度（％）＝（Cssmax－Cssmin）﹒2/Cssmax＋Cssmin目前五十六頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點56

第六節(jié)藥物代謝動力學重要參數(shù)一、消除半衰期（halflife，t1/2）t1/2：是血漿藥物濃度下降一半所需的時間。

按一級動力學消除的藥物t1/2是恒定值。與C高低無關(guān)。t1/2長短僅取決于ke值的大小。

目前五十七頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點57血藥濃度的對數(shù)值與時間作圖，可得一條下行直線（指數(shù)衰減）

目前五十八頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點58計算公式：logCt=logC0–ke/2.303×tt=logC0/Ct×2.303/ke

因t1/2時的Ct=C01/2

（t是半衰期(t1/2)）t1/2=log2×2.303/ke=0.301×2.303/ke=0.693/ket1/2=0.693/KeKe=0.693/t1/2目前五十九頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點59臨床意義：

①根據(jù)t1/2確定給藥時間，一般等于或接近該藥的t1/2。若毒性小可加大劑量、給藥間隔可長于t1/2。毒性大、治療指數(shù)小的可采用靜脈滴注。

②估算達Css時間和停藥后藥物從體內(nèi)基本消除時間。

目前六十頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點60目前六十一頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點61目前六十二頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點62

③零級動力學消除的藥物半衰期的計算：

Ct＝－κ0t＋C0

當Ct/C0＝1/2時，此時t為消除半衰期，

t1/2＝0.5×C0/κ0

零級動力學的血漿消除t1/2和血漿初始濃度成正比，即給藥劑量大時t1/2延長。④反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量目前六十三頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點63給藥速度＞消除速度→體內(nèi)藥物蓄積目前六十四頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點64

二、清除率（CL）

指單位時間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血漿中所含藥量被機體清除，

CL是一個恒定值（單位用L·h-1）

CL是肝臟、腎和其它器官清除藥物的總和。故也稱血漿清除

（單位ml．min·kg-1或L·kg-1·h-1）。

目前六十五頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點65

計算公式：CL＝A/AUC0-∞

（或CL＝Vd·Ke或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUC）

如計算出的是某一器官在每單位時間內(nèi)能將多少容積血漿中的藥物清除，則稱為該器官清楚率，如肝清除率（CLH）、腎清除率（CLR）

臨床意義：醫(yī)生可跟據(jù)肝或腎功能適當調(diào)整劑量。目前六十六頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點66

三、表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）

（Vd）Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物，待分布平衡后，按此時的血漿濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積。

計算公式：Vd=A/C0

目前六十七頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點67

影響因素：

1、年齡、性別、疾病

如正常人給地高辛0.5mg時其血漿濃度為0.78ng/ml，Vd為64L。心衰病人如同樣的o.5mg地高辛在70kg中年體內(nèi)產(chǎn)生1ng／m1的血漿濃度和500L的分布容積。2、血漿蛋白結(jié)合率3、組織蛋白的結(jié)合量目前六十八頁\總數(shù)七十七頁\編于十八點68臨床意義：

①根據(jù)藥物Vd，計算產(chǎn)生期望的血漿濃度所需