藥理學(xué)-第三十二章-胰島素與口服降血糖藥

藥理學(xué)-第三十二章-胰島素與口服降血糖藥第一頁，共32頁。第三十二章胰島素及口服降血糖藥胰島素和口服降糖藥是臨床常用的治療糖尿病的藥物。胰島是胰腺腺泡之間存在的散在的細(xì)胞集團(tuán)，約占胰腺總體的1%~2%，內(nèi)含4種細(xì)胞，各自分泌不同和激素，其中A細(xì)胞分泌胰高血糖素，B細(xì)胞分泌胰島素，D細(xì)胞分泌生長抑素，PP細(xì)胞分泌胰多肽，其中以胰島素和胰高血糖素為主。它們共同調(diào)節(jié)和維持血糖水平。第二頁，共32頁。糖尿病的分型糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主要癥狀群的代謝內(nèi)分泌疾病，可分為二種類型：①Ⅰ型（胰島依賴型，insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM）為胰島素分泌絕對(duì)不足所致，需外源性胰島素治療，口服降血糖藥無效。②Ⅱ型（非胰島依賴型，noninsulin-,NIDDM），多因與正常細(xì)胞受體結(jié)合減少，胰島素相對(duì)缺乏所致，20%~30%病人需用胰島素治療，大多數(shù)用口服降糖藥治療即可。第三頁，共32頁。第一節(jié)胰島素胰島素是一種小分子蛋白質(zhì)，由51個(gè)氨基酸殘基排列成A、B兩肽鏈，中間有二硫鍵連接組成。人胰島素分子量為5808。它是由前體物質(zhì)胰島素原裂解去C肽而來。藥用品多由豬、羊、牛等胰中提得。第四頁，共32頁。胰島素現(xiàn)已有重組的人胰島素，是經(jīng)FDA批準(zhǔn)后（1982）第一個(gè)投放市場的生物工程蛋白質(zhì)藥物。此外，人胰島素亦可用半合成法制得，即用酶或微生物選擇性地使豬胰島素B鏈第30位上丙氨酸用蘇氨酸取代。第五頁，共32頁?！咀饔谩?、糖代謝】加速全身組織（腦除外）對(duì)葡萄糖的攝取和利用，減少血糖的來源，使血糖降低。（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體（Glut-4）對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)葡萄糖通過細(xì)胞膜，增加外周組織對(duì)糖的攝取。（2）促進(jìn)肝臟等器官對(duì)葡萄糖的氧化和酵解第六頁，共32頁?！咀饔谩?、糖代謝】（3）促進(jìn)肝、肌肉等器官的糖原合成（4）促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化成脂肪和氨基酸。（5）抑制糖異生：胰島素能拮抗胰高血糖素，腎上腺素及糖皮質(zhì)激素的糖異生作用。胰島素對(duì)糖異生過程中的關(guān)鍵酶，如葡萄糖6-磷酸酶、果糖1，6-二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羥激酶和丙酸羥化酶有阻抑作用，使葡萄糖的異生減少。第七頁，共32頁?！咀饔谩?、糖代謝】總之，胰島素使血糖的葡萄糖來源減少，而去路增加，因此，當(dāng)胰島素不足時(shí)，可引起血糖增加，當(dāng)高于腎閾值（160mg%）時(shí)，就會(huì)發(fā)生尿糖第八頁，共32頁。[作用-2、脂肪代謝]抑制脂肪酶、腎上腺素、生長激素和高血糖素的脂肪分解作用，使脂肪分解減慢；同時(shí)促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞，增加脂肪合成和甘油三酯形成，促進(jìn)肝臟等的脂肪生成。第九頁，共32頁。[作用-3、蛋白代謝及其它]3、蛋白質(zhì)代謝胰島素能促進(jìn)肌肉細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成中的轉(zhuǎn)錄和翻譯，增進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解和肝臟的氨基酸氧化。4、促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，故有降血K+作用。5、長時(shí)間作用第十頁，共32頁?！咀饔脵C(jī)制】胰島素靠與特異性受體結(jié)合而產(chǎn)生作用。肝、肌肉和脂肪細(xì)胞是主要靶組織。胰島素受體是大的跨膜糖蛋白復(fù)合物（約400kDa），由兩個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基經(jīng)二硫鍵連接組成。α亞基完全裸露在細(xì)胞膜外，各攜帶一個(gè)胰島素結(jié)合部位。Β亞單位是帶有酪氨酸蛋白質(zhì)激酶（TPK）的跨膜蛋白，胰島素與其受體的α亞其結(jié)合后迅速引起β亞基的自身磷酸化，進(jìn)而激活β亞基上的TPK。由此導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)其他活性蛋白的一系列磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生生物效應(yīng)。第十一頁，共32頁?！舅巹?dòng)學(xué)】口服無效。皮下注射吸收迅速，但作用快慢與持續(xù)時(shí)間長短有差異，其起效為0.5~1h，1~5h作用達(dá)峰，持續(xù)5~8h。血漿蛋白率為1%~10%，主要在肝、腎被谷胱甘肽胰島素轉(zhuǎn)氫酶還原二硫鍵成巰基，使A、B二鏈分開而滅活，進(jìn)而被蛋白酶水解。靜注作用出現(xiàn)快，但消失亦快，血漿t1/2〈9min。第十二頁，共32頁?！居猛尽?/p>

1、糖尿病胰島素可用于治療各型糖尿病，特別對(duì)IDDM是唯一有效的藥物，其他各型主要為：①經(jīng)飲食控制或口服降糖藥物未能控制的NIDDM。②發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿?、劢?jīng)飲食和口服降糖藥物治療無效的糖尿病。④合并重度感染、高熱、妊娠、分娩及大手術(shù)等的糖尿病。第十三頁，共32頁。2、其他⑴高鉀血癥：由于胰島素及葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓡r(shí)，可將K+亦帶入細(xì)胞，故可將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴治高鉀血癥（糖：胰島素-3g：1u）。⑵糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀：合用葡萄糖、胰島素和氯化鉀液靜滴，促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，用于心肌梗死早期，可防治心肌病變時(shí)的心律失常，減少死亡率。第十四頁，共32頁?！静涣挤磻?yīng)】1、低血糖反應(yīng)胰島素過量所致，通常發(fā)生于作用高峰時(shí)，早期表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、震顫、情緒不穩(wěn)等類似交感興奮的癥狀。嚴(yán)重時(shí)大腦皮層功能明顯失調(diào)，出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。輕者可飲糖水或進(jìn)食，重者需立即靜注高滲葡萄糖。必須將低血糖昏迷與嚴(yán)重酮癥酸血癥昏迷相鑒別。第十五頁，共32頁?！静涣挤磻?yīng)】2、過敏反應(yīng)約25%可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個(gè)別可發(fā)生過敏性休克。產(chǎn)生過敏反應(yīng)的原因有二：①來自動(dòng)物與人的胰島素結(jié)構(gòu)有差異，因此有抗原性。②來自胰島素原或其碎片的雜質(zhì)，有免疫原性。用人胰島素和提高制劑純度，將有利于減少過敏反應(yīng)。第十六頁，共32頁。【不良反應(yīng)】3、耐受性急性耐受常因機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)所致，甚者短期內(nèi)需增加胰島素劑量達(dá)數(shù)千單位。慢性耐受原因有多種，可能是體內(nèi)產(chǎn)生了抗胰島素受體的抗體，使胰島素的結(jié)合大大減少；也可能是胰島素受體數(shù)目減少；或是耙細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。第十七頁，共32頁?！静涣挤磻?yīng)】4、皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等，所以注射部位應(yīng)有計(jì)劃地順序轉(zhuǎn)換。第十八頁，共32頁?！局苿恳葝u素含酸性氨基酸多，等電點(diǎn)為pI5.3~5.8,在體液偏堿性條件下,易吸收.若與堿性蛋白結(jié)合后,等電點(diǎn)與體液的pH值相近,在皮下注射部位形成沉淀,使作用時(shí)間延長,成為中效、長效制劑，加入微量鋅可使其穩(wěn)定。此外，尚有二種純制劑：①單峰胰島素：純度至少為99%。②單組分胰島素：又名純胰島素，含胰島素原不超過1/10萬，由于它們幾乎不含胰島素原、不完全轉(zhuǎn)化產(chǎn)物和其他胰腺激素等抗原成分，因此不易引起抗原反應(yīng)和產(chǎn)生耐藥性。第十九頁，共32頁。第二節(jié)口服降血糖藥

主要有磺酰脲類和雙胍類。此外，還有一類新型的口服降血糖藥-----糖甙水解酶抑制劑。因可口服，這類藥口服較胰島素方便，但作用慢而弱，只宜用于輕或中型糖尿病，不能完全替代胰島素。第二十頁，共32頁。一、磺酰脲類本類藥物具有磺酰脲結(jié)構(gòu)。它們的作用及毒性相似，但作用強(qiáng)度、開始和持續(xù)時(shí)間不同。甲苯磺丁脲和氯磺丙脲是第一代磺酰脲類。第二代則作用強(qiáng)，但其效能與第一代相似，而副作用較少發(fā)生。主要包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列波脲和格列喹酮等。第二十一頁，共32頁。【作用機(jī)制】磺酰脲類的降血糖作用主要通過刺激胰β細(xì)胞釋放胰島素所致。此過程開始于磺酰脲類與胰島β細(xì)胞表面磺酰脲受體結(jié)合，使ATP敏感的K+通道受阻滯，引起去極化，使電壓敏感性的Ca2+通道開放，Ca2+流入，引起胰島素釋放。所以胰島中至少有30%正常β細(xì)胞是其產(chǎn)生作用的必要條件。第二十二頁，共32頁。本類藥降糖的機(jī)制可能還有：①減少胰島素與血漿蛋白結(jié)合，減慢肝對(duì)胰島素的消除；②直接抑制胰腺α細(xì)胞分泌或通過促進(jìn)生長抑素釋放，抑制胰高血糖素的分泌；③增加胰島素受體的數(shù)量和結(jié)合力，使周圍組織對(duì)胰島素更敏感。氯磺丙脲還可通過抗利尿激素分泌和增強(qiáng)其作用而產(chǎn)生抗利尿作用，可治療尿崩癥。合用氫氯噻嗪療效可增強(qiáng)。第二十三頁，共32頁。【藥動(dòng)學(xué)】口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率高，大多數(shù)分布容積約0.2L/kg。肝內(nèi)代謝，代謝物由腎排出。第二代磺酰脲類作用強(qiáng)度約為第一代的100倍，其t1/2短，但在12-24h內(nèi)降糖果作用顯著，故?？诜淮渭纯桑鋞1/2與作用時(shí)間不一致原因尚不明。第二十四頁，共32頁。【用途】主要用于單用飲食治療不能控制的非胰島素依賴型糖尿病。亦有利用其與胰島素有相加作用，用于對(duì)胰島素有耐受性的病人，可減少胰島素用量。氯磺丙脲可用于尿崩癥。第二十五頁，共32頁?！静涣挤磻?yīng)】常見有上腹部不適、食欲不振、惡心、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。減量后反應(yīng)可減輕。少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸及肝損害，以及粒細(xì)胞減少，一般在服藥后1~2月內(nèi)發(fā)生，故應(yīng)注意定期檢查肝功能和血象。用量過大可致持久性低血糖反應(yīng)，特別是氯磺丙脲停藥后低血糖反應(yīng)可持續(xù)數(shù)天，必須反復(fù)靜滴葡萄糖。第二十六頁，共32頁。大劑量氯磺丙脲還可引起精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。肝、腎功能不全、白細(xì)胞減少、對(duì)磺胺類過敏者以及孕婦禁用本類藥物。第二十七頁，共32頁。【藥物相互作用】水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素類和甲氨喋啶等與血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物，可使本類藥物游離型增多，作用增強(qiáng)而誘發(fā)低血糖。氯霉素等競爭代謝酶的藥物，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延長。第二十八頁，共32頁。二、雙胍類

臨床應(yīng)用的主要有苯乙雙胍（phenformin））和二甲雙胍(metformin)?！咀饔煤陀猛尽繉?duì)不論有無胰島功能的糖尿病人均有降血糖作用，對(duì)正常人則無。第二十九頁，共32頁。作用機(jī)制為抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖。加強(qiáng)周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)肌肉組織的攝取葡萄糖和無氧酵解，增加肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，提高靶組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制胰高血糖素的釋放或抑