質(zhì)量源于設(shè)計(jì)從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

——從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀療效和安全性孫忠實(shí)國家衛(wèi)生部目前一頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)：FDA藥品監(jiān)管新理念質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QBD）是將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)更進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響FDA藥品質(zhì)量監(jiān)管模式不斷更新質(zhì)量源于檢驗(yàn)質(zhì)量源于生產(chǎn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QBD)ICHQ8：質(zhì)量不是通過檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計(jì)賦予的。InternationalConferenceonHarmonization(ICH)QualityGuidelines（Q8:PharmaceuticalDevelopment）目前二頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀類藥物：

化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)重在改進(jìn)取代基31970年1987年1988年1991年1994年1997年1998年2003年目前三頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)三代他汀的異同第一代他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他?。┙?jīng)發(fā)酵或半合成獲得第二代他汀（氟伐他?。┤斯ず铣傻南w形式的他汀第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他?。┤铣傻募兓钚詫?duì)映體形式的他汀，具有長的半衰期，因此具有更強(qiáng)的療效阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他?。?001年撤市）和匹伐他汀是相對(duì)脂溶性他汀，親脂性他汀更容易經(jīng)CYP450酶代謝不同他汀最大推薦劑量的平均LDL-C降幅為35%-55%不等4目前四頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)8種他汀的藥代動(dòng)力學(xué)化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥代動(dòng)力學(xué)，

藥代動(dòng)力學(xué)決定療效和安全性目前五頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)與療效目前六頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)阿托伐他汀12年精心設(shè)計(jì)：獨(dú)創(chuàng)三環(huán)結(jié)構(gòu)目前七頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)阿托伐他汀三環(huán)結(jié)構(gòu)，帶來更好的脂溶性在阿托伐他汀分子結(jié)構(gòu)中，吡咯環(huán)與多個(gè)芳香環(huán)相連，從而使化合物的極性下降，脂溶性增加；同時(shí)易化該化合物與細(xì)胞膜磷脂酰側(cè)鏈的相互作用。MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.目前八頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)：活化羥基產(chǎn)物，增加水溶性MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀目前九頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)何謂脂溶、水溶？脂溶性表示一種化學(xué)物質(zhì)或藥物在非水介質(zhì)（如辛醇、油脂或細(xì)胞膜）中的相對(duì)溶解度；與其相對(duì)的是水溶性，表示物質(zhì)在水中的相對(duì)溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀目前十頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)使用油水分配系數(shù)測定的幾種他汀的溶解性：

他汀親脂、親水是相對(duì)概念他汀油水分配系數(shù)辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13鄰位羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物4.13對(duì)位羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42油水分配系數(shù)：logP值指某物質(zhì)在正辛烷（油）和水中的分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值。lgP=lgP(H)+∑π（取代基值）。藥典相關(guān)水溶解度定義：溶解度大于3.3%的為溶解，相當(dāng)于logP值0.5。大于0.5定義為水不溶性，小于0.5定義為水溶性。由此可見，親脂、親水是相對(duì)概念，親脂性他汀也可有一定的水溶性，親水性他汀也可有一定的脂溶性目前十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)藥物合適的脂溶性是快速通過生物膜的關(guān)鍵一般脂溶性愈大，藥物溶入脂質(zhì)膜中越多，擴(kuò)散就越快。但由于藥物必須首先溶于體液才能抵達(dá)細(xì)胞膜，故水溶性太低也同樣不利于藥物通過細(xì)胞膜，所以藥物在具備脂溶性的同時(shí)，仍需具有一定的水溶性才能迅速通過脂質(zhì)膜，即需要一個(gè)合適的油水分配系數(shù)。生物膜結(jié)構(gòu)示意圖目前十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)阿托伐他汀獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)

親脂入膜，快速起效產(chǎn)品說明書立普妥?瑞舒伐他汀辛伐他汀藥物達(dá)峰時(shí)間1-2H3-5H4HMasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.目前十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)阿托伐他汀與其他他汀相比，

心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低更快開始出現(xiàn)獲益趨勢(shì)時(shí)間（月）1年后曲線分離，直到研究結(jié)束未顯示顯著差異（ALLHAT，普伐他汀）1個(gè)月（ASCOT，立普妥?）4個(gè)月（CARDS，立普妥?）1個(gè)月（AVERT，立普妥?）6個(gè)月（HPS，辛伐他?。?個(gè)月以內(nèi)（PROVEIT，立普妥?）4個(gè)月（AtoZ，辛伐他汀）高血壓糖尿病冠心病ACS15-18個(gè)月（HPS-DM，辛伐他汀）

RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45RayKK,CannonCP.ExpertOpin.Pharmacother.(2005)6(6):915-927ProbstfieldJL,etal.JAMA.2002;288:2998-3007目前十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)研究名稱ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII入選患者穩(wěn)定性CHDACS穩(wěn)定CHD/NSTE-MI，術(shù)前長期他汀治療穩(wěn)定/不穩(wěn)定性CHD立普妥?干預(yù)術(shù)前7天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前24h，80mg評(píng)估終點(diǎn)圍術(shù)期心梗術(shù)后30天主要不良心臟事件術(shù)后30天主要不良心臟時(shí)間圍術(shù)期心梗OR:0.19,95%CI0.05-0.57OR:0.12,95%CI0.05-0.50OR:0.50,95%CI0.20-0.80)OR:0.56,95%CI0.40-0.78VincenzoPasceri,etal.Circulation.2004;110:674-678.GiuseppePatti,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.GermanoDiSciascio,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJul1,2009CarloBriguori,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineAug5,2009阿托伐他汀的快速獲益可提前到圍手術(shù)期P=0.039P<0.001P=0.004目前十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45Ray和Cannon教授曾聯(lián)合撰文認(rèn)為：

獲益時(shí)間正成為臨床選用他汀的重要評(píng)估指標(biāo)

目前十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)與獲益需時(shí)更短的藥物相比，獲益需時(shí)更長的藥物，意味著患者處于高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的時(shí)日更多依據(jù)獲益時(shí)間選擇他汀的種類和劑量，與依據(jù)LDL-C目標(biāo)水平選擇他汀一樣重要獲益更早的藥物，

使患者更早脫離高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)RayKK,CannonCP.CritPathwaysinCardiol.2005;4:43–45目前十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)阿托化他汀的活性羥化代謝產(chǎn)物更增效MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.目前十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物在血管內(nèi)

發(fā)揮強(qiáng)大抗炎、抗氧化作用肝臟代謝立普妥?MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.血管內(nèi)在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎抗氧化作用羥基化活性產(chǎn)物立普妥?母體目前十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)辛伐他汀僅不足5%活性成分進(jìn)入血管，

難以發(fā)揮抗炎、抗氧化作用95%在肝臟吸收，并經(jīng)膽汁排泄至體外僅不足5%活性成分在血管內(nèi)被發(fā)現(xiàn)肝臟代謝辛伐他汀難以發(fā)揮抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他汀）中國產(chǎn)品說明書.ZCR-CN-LM-05/112002血管內(nèi)目前二十頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)瑞舒伐他汀以原形進(jìn)入血管內(nèi)

抗氧化作用很弱肝臟中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代謝產(chǎn)物降脂活性減半或無活性90%原型N位去甲基代謝物內(nèi)酯代謝物可定（瑞舒伐他汀）產(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限公司.WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.血管內(nèi)目前二十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)研究表明，阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強(qiáng)**立普妥立普妥普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐他汀代謝產(chǎn)物

對(duì)oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Masonetal.JACC49(9):336A;1997目前二十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)*

p<0.01vs.對(duì)照組立普妥活性產(chǎn)物Trolox（一種抗氧化劑）-40-200204060瑞舒伐他汀辛伐他汀異構(gòu)前列腺素抑制百分比％

*MasonRPetal.JournalofBiologicalChemistry2006;281:9337-9345.MasonRPetal.AmericanJournalofCardiology.2006;98[suppl]:34P-41P.

研究表明，阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物抗炎癥作用更強(qiáng)目前二十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)與安全性目前二十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀類藥物主要不良反應(yīng)肌?。喊l(fā)病率11人/10萬/年;橫紋肌溶解綜合征：3.4人/10萬/年肝衰：1人/100萬/年;急性腎衰：0.3–0.9人/100萬/年;外周神經(jīng)病：12人/10萬/年;關(guān)注藥物間相互作用AmJCardiol2006;97;(8A);52C~60C目前二十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)FDA:最新修改調(diào)脂藥說明書

(2012,2,28)包括全部上市調(diào)脂藥:

Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時(shí);2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止與CYP3A4抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍;他汀治療的肝臟安全性臨床無需過多顧慮目前二十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀類引發(fā)肝酶升高的特點(diǎn)他汀治療的共性特征，具有劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3×ULN多見于開始治療或增大劑量的頭3個(gè)月內(nèi)絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系A(chǔ)mJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C目前二十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀引發(fā)肝酶升高的預(yù)后良好AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C目前二十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)目前重點(diǎn)要關(guān)注的他汀安全性肌肉安全性腎臟安全性藥物間相互作用目前二十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)一直以來，

他汀肌肉安全性直指脂溶性他汀2001年，西立伐他汀因肌肉安全性問題撤市2011年，辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告2012年，F(xiàn)DA對(duì)洛伐他汀的使用進(jìn)行了限制是否親脂性他汀一定存在肌肉安全性問題？是否親水性他汀一定安全？目前三十頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)阿托伐他汀獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)：

水脂兼溶，穩(wěn)妥安全MasonRP,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F.使用小角度X線衍射測得的不同他汀膜定位水脂兼溶，穩(wěn)妥安全水脂兼溶，減少了脂溶性他汀膜相關(guān)的安全性問題目前三十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)大量證據(jù)證實(shí)：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎橫紋肌溶解4%00僅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉癥狀對(duì)44項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共

16,495名患者的回顧性分析證實(shí)，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676目前三十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)Statin-AssociatedMuscularandRenalAdverseEvents:DataMiningofthePublicVersionofthe

FDAAdverseEventReportingSystem2011年12月，京都大學(xué)SakaedaT教授等發(fā)布了一項(xiàng)數(shù)據(jù)挖掘分析研究報(bào)告，對(duì)2004-2009年間的FDA不良反應(yīng)事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（AERS）進(jìn)行分析，評(píng)估了6種常用他汀的肌肉和腎臟安全性，并嘗試確定相關(guān)性的級(jí)別;其指標(biāo)包括比例報(bào)告比（PRR）、報(bào)告比值比（ROR）、信息成分（IC）和經(jīng)驗(yàn)貝葉斯幾何平均值（EBGM），可較敏感地挖掘和識(shí)別出龐大的藥品ADR自發(fā)報(bào)告原始數(shù)據(jù)庫中報(bào)告頻率較高的不良事件或安全信號(hào);該研究重點(diǎn)分析了他汀的肌肉和腎臟不良事件，其中肌肉不良事件主要關(guān)注肌痛、橫紋肌溶解和肌酸磷酸激酶水平升高，腎臟不良事件主要關(guān)注急性腎衰竭、非急性腎衰竭和血肌酐水平升高。目前三十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)結(jié)果：基于2004-2009年共1,644,220例不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)（AERs），4種他?。ㄈ鹗娣ニ　⑿练ニ?、普伐他汀、阿托伐他?。┚綔y到了肌痛、橫紋肌溶解、CK-MB水平增高的相關(guān)性信號(hào)，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀顯示具有更強(qiáng)的肌肉相關(guān)性信號(hào)

4種他汀均探測到了急性腎衰的相關(guān)性信號(hào)，但在阿托伐他汀相關(guān)性最弱，僅邊緣相關(guān)，未檢測到阿托伐他汀與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號(hào)Statin-AssociatedMuscularandRenalAdverseEvents:DataMiningofthePublicVersionofthe

FDAAdverseEventReportingSystem目前三十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)最新FDA不良事件報(bào)告提示：

水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRR瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)除不良事件報(bào)告率比例（PRR）外，其他評(píng)估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強(qiáng)相關(guān)目前三十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀引起肌肉不良事件的機(jī)制

——直接作用：破壞肌細(xì)胞線粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肌膜他汀RC：線粒體呼吸鏈PTP：滲透性轉(zhuǎn)換孔NCE：鈉鈣交換器SERCA：肌漿網(wǎng)鈣泵RYR1：蘭尼堿受體線粒體肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)抽筋、肌痛、線粒體變性凋亡（肌溶解）CurrentOpinioninPharmacology2008,8:333–338脂溶性他汀引起肌肉不良事件與此機(jī)制有關(guān)目前三十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀引起肌肉不良事件的機(jī)制

——間接作用：影響膽固醇合成路徑多萜長醇血紅素A輔酶（Q10）異戊酰蛋白該機(jī)制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀導(dǎo)致肌肉問題的機(jī)制是否與此有關(guān)尚需探討CurrentOpinioninPharmacology2008,8:333–338目前三十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)目前最受關(guān)注的他汀安全性肌肉安全性腎臟安全性藥物間相互作用目前三十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)藥物引起腎臟毒性的條件經(jīng)腎臟代謝或排泄藥物本身對(duì)腎臟有毒性作用腎功能減退對(duì)藥物敏感性增加目前三十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀類的腎臟安全性—從PLANET到SATURNPLANETIandII:Atorvastatinbeatsrosuvastatinforprotectingkidneysindiabeticandnondiabeticpatients對(duì)蛋白尿的影響：阿托伐他汀顯著減少蛋白尿PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003對(duì)腎功能的影響：阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwireJULY5,2010DanielMKeller目前四十頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)SATURN：蛋白尿發(fā)生率

瑞舒伐他汀顯著高于阿托伐他汀隨機(jī)對(duì)照研究，入選癥狀性冠心病患者1385例，給予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，隨訪104周，主要終點(diǎn)：使用IVUS測得的斑塊體積變化百分比蛋白尿發(fā)生率（%）StephenJ.Nicholls,etal.NEnglJMed2011.publishedonNovember15P=0.02目前四十一頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)用法用量：腎臟疾病無需調(diào)整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），……不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時(shí)段，蛋白尿從無或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個(gè)比例約為3%禁忌：嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30ml/min）注意事項(xiàng)：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動(dòng)力學(xué)：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍瑞舒伐他汀(腎臟安全提示信息又5點(diǎn))瑞舒伐他汀的上市，

使他汀的腎臟安全性受到關(guān)注目前四十二頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)為何瑞舒伐他汀更容易導(dǎo)致蛋白尿？

——瑞舒伐他汀腎臟排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀確實(shí)有較高的腎臟排泄率（10%），但普伐他汀腎臟排泄率高達(dá)20%，卻并未發(fā)現(xiàn)顯著的腎臟安全性問題。瑞舒伐他汀藥物本身是否對(duì)腎臟有毒性作用？目前四十三頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中含有類磺胺基團(tuán)瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中的類磺胺基團(tuán)水解后去甲基，形成磺胺基團(tuán)含有磺胺基團(tuán)的藥物經(jīng)肝臟乙酰化代謝失效，所得到的乙酰化物在尿液中溶解度較小，易析出結(jié)晶而引起藥物在腎小管積蓄，以及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙。最終導(dǎo)致腎小管的蛋白吸收障礙，特別是低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50=5nM)類磺胺性質(zhì)基團(tuán)（甲基磺酰氨基團(tuán)）Bioorganic&MedicinalChemistryLetters18(2008)1151–1156目前四十四頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀類與腎病之醫(yī)師推薦

Recommendationstohealthprofessionalsregardingthekidneyandstatinsafety接受他汀治療者無需常規(guī)檢測血清肌酐和尿蛋白，建議在開始他汀治療前評(píng)估腎功能狀態(tài)2.接受他汀治療者，如果血清肌酐水平升高但無橫紋肌溶解癥狀，通常無需停用他汀，但某些患者可能需要依據(jù)產(chǎn)品說明書調(diào)整他汀用量3.如果接受他汀治療者出現(xiàn)蛋白尿，無需停用他汀或改變他汀使用劑量。但需要調(diào)查蛋白尿發(fā)生原因，因?yàn)獒槍?duì)不同他汀需要依據(jù)產(chǎn)品說明書調(diào)整他汀劑量4.慢性腎病并不妨礙他汀類藥物的使用。然而，在中、重度腎功能不全患者，一些他汀劑量應(yīng)調(diào)整AmJCardiol2006;97(suppl8A):82C~85C目前四十五頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)阿托伐他汀在腎功能不全者無需調(diào)整劑量NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議目前四十六頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)目前最受關(guān)注的他汀安全性肌肉安全性腎臟安全性藥物間相互作用目前四十七頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)他汀類主要代謝途徑他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝臟代謝酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis202(2009)18–28肝臟CYP450同工酶眾多，3A4是最大的亞家族目前四十八頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)CYP3A4和CYP2C9誰更安全？

兩者相互作用較多，但2C9還有PGx的影響Atherosclerosis202(2009)18–28CYP3A4CYP2C9容易發(fā)生相互作用的藥物：貝特類，煙酸，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，唑類抗真菌藥物，HIV蛋白酶抑制劑，米貝地爾，氟西汀，奈法唑酮，維拉帕米，華法林和柚子汁容易發(fā)生相互作用的藥物：華法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑，氟西汀，氟伏沙明，異煙肼，甲硝唑，唑酮，

噻氯匹定，扎魯司特，伊曲康唑

和酮康唑PGx：基因多態(tài)性目前四十九頁\總數(shù)五十四頁\編于十九點(diǎn)阿托伐他汀產(chǎn)品說明書：

雖主經(jīng)3A4代謝，但與臨床常用藥物無明顯相互作用雖本品主經(jīng)3A4代謝，除可能產(chǎn)生競爭性藥物相互作用外，因其本身既不是CYP4