B內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機制

以β－內(nèi)酰胺類藥物為代表的抗生素的抗菌機制和細菌耐藥性小組成員：任創(chuàng)新何嘉英方澍祁智剛王荃目前一頁\總數(shù)三十八頁\編于十點一、抗生素的概況

目前二頁\總數(shù)三十八頁\編于十點一、抗生素的概況１、抗生素的定義

抗生素（antibiotics），是微生物在代謝過程中產(chǎn)生的，在低濃度下就能抑制它種微生物的生長和活動，甚至殺死他種微生物的化學物質(zhì)。目前三頁\總數(shù)三十八頁\編于十點一、抗生素的概況３、抗生素的抗菌性能

抗生素主要作用在菌類的生理方面，通過生物化學方式干擾菌類的一種或幾種代謝機能，使菌類受到抑制或殺死。由于抗生素的這種特殊作用方式，使它的抗菌作用具有以下幾個特點：

目前四頁\總數(shù)三十八頁\編于十點一、抗生素的概況

⑴選擇性作用因為各種微生物各有固定的結(jié)構(gòu)和代謝方式，各種抗生素的作用方式也不相同，所以一種抗生素只對一定種類的微生物有抗菌作用，即所謂抗菌譜。⑵選擇性毒力抗生素對人體及動、植物組織的毒力，一般遠小于它對致病毒的毒力，這稱為抗生素的選擇毒力。⑶引起細菌的耐藥性目前五頁\總數(shù)三十八頁\編于十點二、抗菌藥物作用機制

目前六頁\總數(shù)三十八頁\編于十點二、抗菌藥物作用機制抗菌藥物對病原菌高度的選擇性毒性作用，是由于抗菌藥物作用于病原菌某些特殊的靶位，干擾了病菌正常的生化代謝過程，影響其結(jié)構(gòu)或功能，致使其失去生長繁殖的能力而達到抑制、殺滅的作用。主要分為三個方面：１、干擾細菌細胞壁的合成２、損傷細菌細胞膜及其功能３、影響細菌體內(nèi)生命物質(zhì)的合成目前七頁\總數(shù)三十八頁\編于十點二、抗菌藥物作用機制細菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥物作用部位示意圖目前八頁\總數(shù)三十八頁\編于十點二、抗菌藥物作用機制１、干擾細菌細胞壁的合成

細菌細胞壁的主要成分是質(zhì)壁，又叫黏肽或多聚糖。。細菌因細胞壁中黏肽的含量的多少而主要分為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌。目前九頁\總數(shù)三十八頁\編于十點二、抗菌藥物作用機制革蘭陽性球菌和陰性桿菌細胞壁、細胞膜、外膜與內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)示意圖目前十頁\總數(shù)三十八頁\編于十點二、抗菌藥物作用機制２、損傷細菌細胞膜及其功能

損傷細菌細胞膜影響其功能的抗菌藥物主要是抗革蘭氏陰性桿菌的多肽類抗生素（多黏菌素類）和抗真菌的多烯類抗生素。目前十一頁\總數(shù)三十八頁\編于十點二、抗菌藥物作用機制３、影響細菌體內(nèi)生命物質(zhì)的合成

凡能阻礙細胞漿內(nèi)核酸代謝和蛋白質(zhì)合成的藥物，均可抑制細菌的生長繁殖或殺死細菌。主要分為兩個方面：⑴抑制細菌核酸的合成（比如影響細菌葉酸代謝和抑制核酸的合成）⑵抑制細菌蛋白質(zhì)的合成（主要使因為細菌的核糖體的沉降系數(shù)不同造成的生理生化作用的不同，這正好成為抗菌藥物的選擇性影響細菌蛋白質(zhì)合成條件。

目前十二頁\總數(shù)三十八頁\編于十點三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機制目前十三頁\總數(shù)三十八頁\編于十點三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機制各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制是均能抑制細菌細胞壁黏肽合成酶的活性，從而阻礙細菌細胞壁的合成，使細菌細胞壁缺損，外環(huán)境水分滲入菌體膨脹裂解而死，若還具有觸發(fā)細菌自溶酶活性的作用，則可殺滅細菌。由于哺乳動物細菌無細胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗生素的影響，故對人體的毒性小。目前十四頁\總數(shù)三十八頁\編于十點三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機制

PBPs——細菌細胞壁黏肽合成酶就是位于細菌細胞膜上的特殊蛋白，稱青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs），此乃β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點，之所以把這些蛋白質(zhì)稱之為PBPs，是因為這些蛋白都能被青霉素對活性-位點絲氨酸進行共價修飾。目前十五頁\總數(shù)三十八頁\編于十點三、β－內(nèi)酰胺藥物的抗菌作用機制青霉素的抗菌作用反應式如下：目前十六頁\總數(shù)三十八頁\編于十點四、細菌耐藥性引發(fā)機制目前十七頁\總數(shù)三十八頁\編于十點四、細菌耐藥性引發(fā)機制１、產(chǎn)生滅活活抗菌藥物的酶

細菌可通過耐藥因子產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶，是抗菌藥在與細菌作用錢即被破壞二失去抗菌作用。例如，真對β－內(nèi)酰胺類抗生素可產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶，對氨基苷類抗生素可產(chǎn)生相應的鈍化酶。目前十八頁\總數(shù)三十八頁\編于十點四、細菌耐藥性引發(fā)機制２、抗菌藥物作用靶位被修飾活靶位的突變引發(fā)的耐藥性A．靶位的改變。主要有三種：基因改變產(chǎn)生低親和力的靶酶；靶酶的合成大大增加；產(chǎn)生新的靶酶替代原來的靶酶；目前十九頁\總數(shù)三十八頁\編于十點四、細菌耐藥性引發(fā)機制２、抗菌藥物作用靶位被修飾活靶位的突變引發(fā)的耐藥性B.靶位結(jié)構(gòu)的改變某些細菌的蛋白的靶位發(fā)生了結(jié)構(gòu)的變化導致了抗菌藥物不能與之結(jié)合或者親和力下降引發(fā)了耐藥性。目前二十頁\總數(shù)三十八頁\編于十點四、細菌耐藥性引發(fā)機制３、抗菌藥物滲透障礙引發(fā)耐藥A.細胞外膜滲透性降低引發(fā)的耐藥：革蘭氏陰性菌就不同，它的細胞壁外還有一層細胞外膜（主要是脂多糖）起著有效的屏障作用。一些有高選擇滲透性外膜的細菌可通過降低外膜的滲透性而發(fā)展成為耐藥性。B.細菌對抗菌藥物的泵出作用導致耐藥性。目前二十一頁\總數(shù)三十八頁\編于十點五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性

目前二十二頁\總數(shù)三十八頁\編于十點五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性1、β－內(nèi)酰胺酶引發(fā)的耐藥性（主要原因）

β-內(nèi)酰胺酶來源于細菌細胞壁合成酶(即前面說的PBPs)，是由于細菌合成PBPs的過程中的基因的變異而造成的。β-內(nèi)酰胺類藥物在這類酶的作用下，使β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開還，而β-內(nèi)酰胺環(huán)是與PBPs結(jié)合的活性功能部位，因此β-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞使其失去了干擾細菌細胞壁合成的功能。目前二十三頁\總數(shù)三十八頁\編于十點五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性目前二十四頁\總數(shù)三十八頁\編于十點五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性２、由PBPs－介導的細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機制這不是細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的主要耐藥性。由PBPs－介導的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥性是由多種因素決定的，因為這種藥物有多個作用靶位。因此，只有當所有的β-內(nèi)酰胺類藥物作用靶位的親和力降低時細菌才能達到對藥物較高的耐藥性。而親和力的降低是主要原因。目前二十五頁\總數(shù)三十八頁\編于十點β-內(nèi)酰胺類藥物 向肽聚糖擴散 PBPs抑制肽聚糖合成五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性下圖為上述兩種耐藥的原理(A)

活化自溶酶β-內(nèi)酰胺酶 不能與藥物結(jié)合 細胞存活細胞存活細胞死亡目前二十六頁\總數(shù)三十八頁\編于十點β-內(nèi)酰胺藥物

孔蛋白細胞質(zhì)網(wǎng)PBPs

抑制肽聚糖合成五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性(B)

緩慢進入 β-內(nèi)酰胺酶 細胞死亡藥物破壞β-內(nèi)酰胺酶目前二十七頁\總數(shù)三十八頁\編于十點五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性3、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑則可克服這些由于β－內(nèi)酰胺酶而引發(fā)的耐藥性。克拉維酸是第一代被應用于臨床的β－內(nèi)酰胺酶抑制劑。其作用機理是克拉維酸對β－內(nèi)酰胺酶的活性位點有高親和力。目前二十八頁\總數(shù)三十八頁\編于十點五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性克拉維酸的作用機制目前二十九頁\總數(shù)三十八頁\編于十點五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性其它β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機制目前三十頁\總數(shù)三十八頁\編于十點五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性４、細菌外膜通透性的降低導致對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機制

革蘭氏陰性菌的外膜上存在由5種不同的外膜孔蛋白（outermembraneporin,Omp）:OmpF(37Kd)、OmpC（38Kd）、PhoE(36Kd)、LamB和蛋白K。目前三十一頁\總數(shù)三十八頁\編于十點五、細菌對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性４、細菌外膜通透性的降低導致對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機制

大部分β-內(nèi)酰胺類抗生素可以通過外膜孔蛋白（主要是OmpF和OmpC）而進入細菌胞內(nèi)，但不同的β-內(nèi)酰胺酶通過孔蛋白的速率不同。但存在于外膜的孔蛋白一旦缺失或減少，可明顯的導致產(chǎn)生對這類抗生素的耐藥性。目前三十二頁\總數(shù)三十八頁\編于十點六、總結(jié)

目前三十三頁\總數(shù)三十八頁\編于十點六、總結(jié)

有些細菌的耐藥性機制是單一的，但是有的卻是多重的，例如：有些革蘭氏陰性菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的作用機制氏多重的，即這些細菌能夠同時利用如上所述的β-內(nèi)酰胺酶介導的耐藥性機制，PBPs介導的耐藥性機制以及外膜孔蛋白改變導致通透性降低的耐藥機制來抵御抗菌藥物的作用。目前三十四頁\總數(shù)三十八頁\編于十點六、總結(jié)革蘭氏陰性菌抗菌藥物的多重耐藥機制目前三十五頁\總數(shù)三十八頁\編于十點六、總結(jié)對細菌耐藥性認識的誤區(qū)

臨床上最普遍的對細菌耐藥性理解的錯誤概念是：細菌耐藥性與抗菌藥物劑量的濫用有關(guān)。根據(jù)這一錯誤概念就引出了這樣一個片面性說法：即為了延長抗生素的有效性，必須限量使用。但由充分的例子說明事實并非如此。像頭孢噻肟這樣的抗生素已被使用了將近30年，其耐藥性卻無明顯增加。目前三十六頁\總數(shù)三十八頁\編于十點六、總結(jié)控制細菌耐藥性的策略

耐藥性是一個與