GLP1受體激動劑與DPP4抑制劑幻燈

GLP-1與2型糖尿病利拉魯肽的研發(fā)和優(yōu)勢腸促胰素類藥物的比較利拉魯肽的儲存和使用主要內(nèi)容目前一頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點↑葡萄糖-細胞數(shù)量減少-細胞肥大胰島素缺乏高胰高糖素血癥–+↓葡萄糖攝取↑肝葡萄糖輸出+-細胞功能失調(diào)-細胞功能失調(diào)UngerRH.Metabolism.1974;23:581.2型糖尿病患者胰島功能失調(diào)目前二頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點既往各種治療2型糖尿病的藥物葡萄糖吸收肝糖過度生成β細胞功能失調(diào)胰島素抵抗DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303.BuseJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.2003:1427–1483.胰腺↓葡萄糖肌肉和脂肪組織肝臟二甲雙胍噻唑烷二酮類二甲雙胍磺脲類格列奈類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑胃腸道二甲雙胍胰島素胰島素胰島素目前三頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點6.2%–正常值上限HbA1c

中位數(shù)(%)常規(guī)治療*時間(年)羅格列酮格列苯脲二甲雙胍胰島素UKPDS6789隨機化后時間（年）2468100推薦治療達標目標<7.0%?867.576.5023451ADOPT二甲雙胍格列苯脲現(xiàn)有治療難以改變患者血糖控制的逐漸惡化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍

?美國糖尿病學(xué)會臨床實踐指南.UKPDS,n=1704目前四頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點以往的治療增加體重和低血糖風險體重（kg）低血糖發(fā)生率**（%）羅格列酮二甲雙胍格列本脲p<0.05格列本脲vs.羅格列酮患者報道的低血糖隨機化時間（年）常規(guī)治療（n＝411）；最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍

胰島素格列本脲二甲雙胍12年中體重增加最高達8kg目前五頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由進食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2腸促胰素家族成員腸促胰素是天然血糖調(diào)節(jié)肽GIP(葡萄糖依賴的促胰島素多肽）是另一種腸促胰素21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauck.Lancet2006;368:1696–1705目前六頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點胰腺胃心臟大腦肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57腸心血管保護功能飽腹感學(xué)習能力和保護神經(jīng)系統(tǒng)

(動物實驗)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌βGLP-1具有多種重要生理作用ββααGLP-1L細胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解目前七頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點GLP-1降糖具有葡萄糖濃度依賴性安慰劑(PBO)人GLP-1Naucketal.

Diabetologia1993;36:741–43002001000胰島素(pmol/L)時間(分)-30060120180240********輸注胰高糖素(pmol/L)-3006012018024020100時間(分)****輸注血糖(mmol/L)151050-30060120180240*******時間(分)輸注270180900血糖(mg/dL)Mean(SE);n=10;*p<0.05;type2diabetespatients(n=10)目前八頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點時間(分)胰島素反應(yīng)（胰島素，

mU/L）nmol/L08060402001806012002型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)降低對照組

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)時間(分)胰島素反應(yīng)（胰島素，

mU/L）nmol/L0806040200180601200口服葡萄糖靜脈注射葡萄糖腸促胰素效應(yīng)2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)降低AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia.1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.目前九頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點藥理濃度的GLP-1可更好的恢復(fù)降糖作用生理水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsb?lletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9H?jbergetal.Diabetologia200810由于2型糖尿病患者GLP-1分泌量減少，需要體外補充藥理濃度的GLP-1目前十頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點GLP-1與2型糖尿病利拉魯肽的研發(fā)和優(yōu)勢腸促胰素類藥物的比較利拉魯肽的儲存和使用主要內(nèi)容目前十一頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點2型糖尿病患者(n=6)正常人(n=6)靜脈推注GLP-1(15nmol/L)IntactGLP-1(pmol/L)時間(分鐘)–551535450500100025被DPP-4降解失活7379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶切高清除率

(4–9L/min)T?=1.5–2.1分鐘

(IVbolus2.5–25.0nmol/L)AdaptedfromBjerreKnudsen.JMedChem2004;47:4128–34;Vilsb?ll.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4人GLP-1半衰期短，臨床應(yīng)用受限目前十二頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點在多個位點?；疓LP-1可實現(xiàn)一天一次注射類似物?；稽c取代物藥性(pM)半衰期(小時),豬GLP-1(7-37)55±191.2K18R26,34-GLP-1K18γ-Glu-C1635.2±6.2-K23R26,34-GLP-1K23γ-Glu-C1630.1±3.320±2R34-GLP-1liraglutideK26γ-Glu-C1661.0±7.114±2K27R26,34-GLP-1K27γ-Glu-C1636.3±0.3-R26-GLP-1K34γ-Glu-C16121±2613K36R26,34-GLP-1K36γ-Glu-C1636.4±2.112±1K38R26,34-GLP-1K38γ-Glu-C1653.0±2.83BjerreKnudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9目前十三頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點利拉魯肽同型物的半衰期與脂肪酸側(cè)鏈長度有關(guān)Madsenetal.JMedChem2007;50(24):6126–32C11脂肪酸C16脂肪酸(利拉魯肽)C12脂肪酸C18脂肪酸012243648607210100100010000時間(小時)血藥濃度(pM)目前十四頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94天然人GLP-1被DPP-4降解利拉魯肽C-16棕櫚酰脂肪酸與人GLP-1氨基酸同源性高達97%；通過?；c白蛋白結(jié)合；七聚物構(gòu)型皮下吸收緩慢不易被DPP-4降解半衰期達13小時目前十五頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點利拉魯肽在皮下組織中吸收延遲血液中的單體與白蛋白結(jié)合避免被腎臟快速清除

肽鏈

脂肪酸藥物制劑和皮下組織中的七聚體Steensgaardetal.Diabetes2008;57(suppl.1):A164(abstract552-P)其機制為利拉魯肽形成了七聚體的結(jié)構(gòu)目前十六頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點利拉魯肽可達到穩(wěn)定的高藥理學(xué)濃度Agers?etal.Diabetologia2002;45:195–202單變量模式：給藥3次后達到穩(wěn)態(tài)血漿利拉魯肽(pmol/L)時間(天)21268104600040002000800091173151330個基準點制成的曲線模型目前十七頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點每日一次利拉魯肽可24h控制血糖安慰劑利拉魯肽(6μg/kg每日一次，皮下注射)血糖(mmol/L)注射(08:00)注射后時間(h)血糖(mg/dL)00481216202468101214100180220260140Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94目前十八頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點利拉魯肽藥代動力學(xué)特點類似于天然GLP-1的代謝方式，代謝過程緩慢DPP-4切斷自N端的Ala8－Glu9間位點中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）將利拉魯肽降解為數(shù)個小片段代謝產(chǎn)物體內(nèi)代謝完全僅6％和5％的代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液和糞便排出泌尿系或胃腸道內(nèi)未見完整的利拉魯肽Malm-ErjefaltM.Drugmetabolismanddisposition2010;38(1944-53).目前十九頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點腎臟或肝臟受損患者體內(nèi)利拉魯肽藥代動力學(xué)1.JacobsenLetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A1372.FlintAetal.Diabetes2007;56(Suppl.1):A14570005000400030006000200000102030405060701000注射后時間(小時)1000080006000400020000010203040506070注射后時間(小時)終末期利拉魯肽濃度

(pmol/L)正常輕度中度重度腎組腎臟受損1正常輕度中度重度

肝臟組肝臟受損2肝腎功能受損的患者利拉魯肽藥物暴露劑量未增加目前二十頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點Earlyuseofliraglutide利拉魯肽3期臨床試驗涵蓋了T2DM治療的各個階段飲食/運動開始一種口服藥增加第二種口服藥增加第三種口服藥或開始胰島素Liraglutidemonotherapyvs.SULEAD-3Liraglutide+metvs.SU+metLEAD-2Liraglutide+SUvs.TZD+SULEAD-1Liraglutide+met+TZDvs.met+TZDLEAD-4Liraglutide+met+SUvs.glargine+met+SULEAD-5Liraglutide+metand/orSUvs.exenatide+metand/orSULEAD-6Liraglutide+metvs.sitagliptin+metLiravs.DPP-4iMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.

Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010:375;1447–56(Liravs.DPP-4i);1796study,NovoNordisk,dataonfile.LEAD,LiraglutideEffectandActioninDiabetes;TZD,thiazolidinedione;met,metforminLiraglutide+metvs.SU+met1796(China)目前二十一頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點與對照藥物相比，利拉魯肽可降低HbA1c1.2~1.6%LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合METLEAD-4聯(lián)合MET+TZDLEAD-5聯(lián)合MET+SULEAD-3單藥治療***********HbA1c下降(%)ChangeinHbA1cforoverallpopulation(LEAD-4,-5,-6,LiravsSita);add-ontodietandexercisefailure(LEAD-3);oradd-ontopreviousOADmonotherapy(LEAD-2,-1).*p<0.01,***p<0.0001vs.activecomparator.Datafromcoretrials

LEAD-6聯(lián)合MET±SU***Liravs.sita聯(lián)合MET******Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptin8.3基線

HbA1c(%)LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

******目前二十二頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點利拉魯肽較磺脲類藥物低血糖風險低利拉魯肽低血糖風險低，主要歸因于葡萄糖濃度依賴的機制利拉魯肽治療的低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲(p<0.0001)HbA1C

數(shù)值更低時，格列美脲組的低血糖發(fā)生率增加Goughetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A208(764-P)低血糖事件/患者年26周HbA1c(LOCF)654321066.577.58磺脲類(格列美脲)

利拉魯肽1.2mg

利拉魯肽1.8mg目前二十三頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點LEAD研究薈萃分析:

僅利拉魯肽可改善β細胞功能的兩個指標*p<0.0001和**p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;?p<0.0001和??p<0.001vs.利拉魯肽1.2mgBID,每日兩次;HOMA-B,β-細胞功能評價穩(wěn)態(tài)模型；OD,每日一次;P/IR,胰島素原：胰島素比值:β-細胞壓力測定Matthewsetal.Diabetes2010;59(Suppl1):A401(1513-P)早期使用利拉魯肽可以顯著改善2型糖尿病的β細胞功能治療利拉魯肽利拉魯肽羅格列酮格列美脲艾塞那肽安慰劑目前二十四頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點與對照藥物相比，利拉魯肽可降低體重達

3.4

kgLEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合METLEAD-4聯(lián)合MET+TZDLEAD-5聯(lián)合MET+SULEAD-3單藥治療*******************體重的變化(kg)LEAD-6聯(lián)合MET±SU***Liravs.Sita聯(lián)合MET*************p<0.01,***p≤0.0001vs.activecomparator;?p≤0.01,???p≤0.0001vs.placebo.[Activecomparatorsvs.placebonotshown].Datafromcoretrials

?????Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mgGlimepirideRosiglitazoneGlarginePlaceboExenatideSitagliptinLEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447–56(liravs.sita)

目前二十五頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點利拉魯肽降低收縮壓可達6.7mmHgMarreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Buseetal.Lancet2009;374(9683):39–47(LEAD-6);Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5)

SBP變化(mmHg)與SU合用

LEAD-1與Met合用LEAD-2與Met+TZD合用LEAD-4與Met+SU合用

LEAD-5單藥治療LEAD-31–5–6–7–4–3–2–10–2.8–2.6–2.8–6.7利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg–5.6–4.0–2.3–2.1–3.6******與Met±SU合用LEAD-6–2.5–2.0––0.9–1.1*vs.對照藥有顯著差異格列美脲格列美脲艾塞那肽甘精胰島素安慰劑羅格列酮目前二十六頁\總數(shù)三十四頁\編于十三點復(fù)合終點(HbA1c<7.0%,無體重增加和低血糖)達標率高051015202530354045達標比率(%)利拉魯肽

1.8mg(n=1363)利拉魯肽

1.2mg(n=896)8%**,

格列美脲(n=490)6%**,

羅格列酮(n=231)15%**甘精胰島素(n=232)艾塞那肽(n=231)8%**,

安慰劑(n=524)利拉魯肽

1.8mg(n=214)利拉魯肽1.2mg(n=210)14%**,西格列汀(n=210)LEAD研究利拉魯肽vs.

西格列汀Liraglutide1.8mgissuperior(*p<0.01;**p<0.0001);Liraglutide1.2mgissuperior(

p<0.0001)Percentagesarefromlogis