Elecsys骨標(biāo)記物檢測的臨床應(yīng)用

Elecsys骨標(biāo)記物檢測的臨床應(yīng)用目前一頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)骨質(zhì)疏松患者依從性現(xiàn)狀骨質(zhì)疏松患者依從性差

1年內(nèi)患者依從性為25%-75%[1]1年內(nèi)患者平均堅(jiān)持治療天數(shù)為245d[2]

高達(dá)60％的采取每周一次雙磷酸鹽的患者，以及近80％采取每日一次雙磷酸鹽的患者，在一年內(nèi)停止治療。[1]PierreD.Delmasetal.EffectofMonitoringBoneTurnoverMarkersonPersistencewithRisedronateTreatmentofPostmenopausalOsteoporosis.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism92(4):1296–1304[2]IPSOSHealth,EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis,January–April2005.SponsoredbyRoche/GSK目前二頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)IOF依從性調(diào)查報告TheAdherenceGapreport

調(diào)查目的:

為什么骨質(zhì)疏松癥患者不繼續(xù)治療？調(diào)查概況:2005年，歐洲五個國家500個醫(yī)生（GP和風(fēng)濕病醫(yī)生）

502位患有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女（所有受訪女性均為60歲以上,均在過去使用過或正在使用雙磷酸鹽。)IPSOSHealth,EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis,January–April2005.SponsoredbyRoche/GSK目前三頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)IOF依從性調(diào)查報告TheAdherenceGapreport

?醫(yī)師調(diào)查結(jié)果：要她們堅(jiān)持治療就要告訴她們危險在哪里。醫(yī)生觀點(diǎn)：?41％的醫(yī)生認(rèn)為鼓勵患者繼續(xù)接受治療的最好方式，是向患者解釋或提醒如果他們放棄治療將面臨的骨折風(fēng)險和并發(fā)癥；?此外，有9％的人贊成向患者深入解釋不遵循治療的危險；?只有13％的人會通過解釋進(jìn)行治療的益處來激勵患者。IPSOSHealth,EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis,January–April2005.SponsoredbyRoche/GSK目前四頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)IOF依從性調(diào)查報告TheAdherenceGapreport

?患者調(diào)查結(jié)果：我們不知道治療到底是否有效果。在本次調(diào)查中，所有患者的40％不清楚治療究竟有無效果?；颊哂^點(diǎn)：?超過四分之一的婦女（27％）認(rèn)為不管他們是否進(jìn)行治療，其骨折的危險性是一樣的；?有20％的女性不知道治療的益處；?另外17％的人不相信自己的治療將會帶來任何好處。IPSOSHealth,EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis,January–April2005.SponsoredbyRoche/GSK目前五頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)IOF依從性調(diào)查報告TheAdherenceGapreport

?患者調(diào)查結(jié)果:讓我們知道治療有效果，我們就堅(jiān)持治療其余8%的原因，如不想有家庭成員一樣的遭遇，不想殘疾，或者需要堅(jiān)持治療IPSOSHealth,EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis,January–April2005.SponsoredbyRoche/GSK目前六頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)IOF依從性調(diào)查報告TheAdherenceGapreport

?

結(jié)論：有益增強(qiáng)依從性的因素是：明確的療效和醫(yī)生的鼓勵目前七頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)背景：正向的療效反饋是否能提高患者依從性調(diào)查一、骨質(zhì)疏松癥概況二、骨質(zhì)疏松癥的診斷方法三、骨標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用及其優(yōu)勢四、PTH以及維生素D輔助診斷目前八頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)正常骨骨質(zhì)疏松骨骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，簡稱OP）是以骨量減少，骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加和骨折危險性增加為特征的一種系統(tǒng)性、全身性骨骼疾病。

一、骨質(zhì)疏松癥概況目前九頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)性骨質(zhì)疏松特發(fā)性骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥Ⅰ型（絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥）Ⅱ型（老年性骨質(zhì)疏松癥，低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥）

甲亢性骨質(zhì)疏松......糖尿病性骨質(zhì)疏松特發(fā)性少年骨質(zhì)疏松癥特發(fā)性成年骨質(zhì)疏松癥

一、骨質(zhì)疏松癥概況目前十頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)主要發(fā)病人群：45歲以上的絕經(jīng)婦女，60歲以上的老年人臨床表現(xiàn)：疼痛、駝背、呼吸功能下降、骨折我國老年人口1.34億，每年以3.2%的速度增加，60歲以上人口占總?cè)丝?0%以上我國骨質(zhì)疏松癥病人近8800萬，每年引起的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)150億元人民幣一、骨質(zhì)疏松癥概況目前十一頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)●體格瘦小，節(jié)食、減肥不當(dāng)者

●

嗜煙、酗酒、喜咖啡、厭牛奶及其他乳類制品者

●

運(yùn)動量少，長期坐辦公室者

●

月經(jīng)來得早者，40歲以前停經(jīng)，更年期婦女

●

卵巢、子宮、胃或小腸切除者

●

家族有老年性骨折者

●

長期服用類固醇激素藥物者

●

糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者骨質(zhì)疏松癥高危人群

目前十二頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)一、骨質(zhì)疏松癥概況二、骨質(zhì)疏松癥的診斷方法三、骨標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用及其優(yōu)勢四、PTH以及維生素D輔助診斷目前十三頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)1、X線檢查2、骨密度測定3、鈣、鎂、磷檢測4、骨標(biāo)志物（吸收、合成、轉(zhuǎn)換）檢測

β-Crosslaps（β-膠原降解產(chǎn)物）totalP1NP（總I型膠原氨基端前肽）N-MIDOsteocalcin（N端骨鈣素

）5、其它指標(biāo)檢測

甲狀旁腺素、睪酮、雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白尿吡啶啉、骨堿性磷酸酶、25(OH)D3……二、骨質(zhì)疏松癥的診斷方法目前十四頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)1、X線檢查該方法易普及，但只能定性，且不夠靈敏，一般在骨量丟失30%以上，才能有陽性所見。2、骨密度測定（BoneMineralDensity）臨床主要的診斷指標(biāo)之一能直觀地反應(yīng)骨的狀態(tài)須1～2年后才能發(fā)生顯著變化不同儀器檢測的BMD值，相差較大費(fèi)用相對昂貴，具有放射性不能預(yù)測將來的骨密度二、骨質(zhì)疏松癥的診斷方法目前十五頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)3、鈣、鎂、磷檢測

血液標(biāo)本

不具特異性性，多種疾?。ㄈ缂谞钆韵俟δ墚惓＃┚蓪?dǎo)致鈣、鎂、磷濃度發(fā)生變化，且老年性骨質(zhì)疏松癥血液鈣、鎂、磷一般在正常范圍。尿液標(biāo)本受飲食、季節(jié)、日照、藥物、疾病等影響，需嚴(yán)格限定條件方可測定。二、骨質(zhì)疏松癥的診斷方法目前十六頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)4、骨標(biāo)志物檢測

二、骨質(zhì)疏松癥的診斷方法總I型膠原氨基端前肽β-膠原降解產(chǎn)物N端骨鈣素目前十七頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)一、骨質(zhì)疏松癥概況二、骨質(zhì)疏松癥的診斷方法三、骨標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用及其優(yōu)勢四、PTH以及維生素D輔助診斷目前十八頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)1、在治療早期就可進(jìn)行全面監(jiān)控2、可及時了解患者對治療的依從性3、可有效鑒別出療效差的患者三、骨標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用及其優(yōu)勢目前十九頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)各國指南推薦的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物血清堿性磷酸酶（ALP）空腹2小時的尿鈣/肌酐比值骨鈣素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨型堿性磷酸酶（BALP）β-膠原降解產(chǎn)物（S-CTX）1型原膠原C-端前肽（PICP）尿吡啶啉（Pyr）1型膠原N-端前肽（P1NP）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型膠原交聯(lián)C-末端肽（U-CTX）尿1型膠原交聯(lián)N-末端肽（U-NTX）P1NP和S-CTX為IOF&IFCC推薦的敏感性相對較好的2個骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011）,中華骨質(zhì)疏松和礦物質(zhì)鹽疾病雜志2011年3月第4卷第1期目前二十頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)無晝夜節(jié)律與食物攝取無關(guān)高骨骼特異性穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)個體差異小不受其他器官干擾重復(fù)性好P1NP(總1型膠原氨基端前肽)P1NP可任何時間采血目前二十一頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)?-CrossLaps受晝夜節(jié)律影響而變化WichersM,etal.;ClinChem1999;45:1858-186040個正常人的?-CrossLaps晝夜節(jié)律變換β-CrossLaps(β膠原降解產(chǎn)物)目前二十二頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)?-CrossLaps受進(jìn)食的影響不進(jìn)食組進(jìn)食組β-CrossLaps(β膠原降解產(chǎn)物)目前二十三頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)骨標(biāo)志物在開始治療后3個月就可監(jiān)控治療效果，而應(yīng)用BMD來監(jiān)控治療效果需在開始治療后兩年。治療監(jiān)控——在治療早期就可進(jìn)行全面監(jiān)控三、骨標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用及其優(yōu)勢目前二十四頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)抗吸收治療過程中β-crosslaps水平的變化三、骨標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用及其優(yōu)勢Responder:

雙膦酸鹽治療后3周，β-crosslaps水平持續(xù)下降35-55%Non-compliant:開始服藥后，β-crosslaps水平下降，隨后濃度上升提示未按醫(yī)囑服藥None-responderornoncompliant:

β-crosslaps水平輕度下降，提示療效差或未按時服藥β-CrossLaps(β膠原降解產(chǎn)物)監(jiān)測療效示意目前二十五頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)

研究證實(shí)治療失或療效差可能由于以下原因造成：

1、依從性差2、吸收不良

3、酒精中毒

4、活動受限

5、糖皮質(zhì)激素治療

6、甲亢

骨標(biāo)志物在治療早期就能鑒別出這些患者，從而進(jìn)一步做相

應(yīng)的檢查，及時優(yōu)化治療方案，預(yù)防骨折，節(jié)約治療費(fèi)用。治療監(jiān)控——可有效鑒別出療效差的患者三、骨標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用及其優(yōu)勢目前二十六頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)合成治療：用特立帕肽治療的病人在開始治療后3個月，totalP1NP即顯示150％的增加。事實(shí)上治療三周顯示40%的增加即表明治療成功?？刮罩委煟河秒p膦酸鹽治療的病人totalP1NP下降40%，表明治療比較成功。

合成治療和抗吸收治療過程中totalP1NP水平的變化三、骨標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用及其優(yōu)勢P1NP(總I型膠原氨基端前肽)監(jiān)測療效示意目前二十七頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)BMD：骨礦物質(zhì)密度；BTM：骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物；SERMs：選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；PTH：甲狀旁腺素1.GreenspanSL,etal.,JBoneMinerRes1998;13:1431–8;2.WattsNB,etal.,JClinDensitom2004;7:255–61;

3.EastellR,etal.,

JBoneMinerRes2003;18:1051–6;4.BauerDC,etal.,JBoneMinerRes2004;19:1250–8;

5.SarkarS,etal.,JBoneMinerRes2004;19:394–401;6.BouxseinML,Detal.,JBoneMinerRes2008;23:1155–67骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

各種治療類型骨標(biāo)志物的反應(yīng)理想情況下，治療后骨再吸收標(biāo)志物濃度將降低，骨形成標(biāo)志物濃度將增加-目前為止，此效應(yīng)僅見于新藥鍶抗再吸收治療BTMs降低預(yù)示后續(xù)BMD增高1

骨折風(fēng)險降低。2–5BTM降低程度與風(fēng)險降低程度具有相關(guān)性62013-1-3

第28頁

?2012羅氏骨形成標(biāo)志物骨再吸收標(biāo)志物Strontiumranelate鍶鹽SERMs二磷酸鹽降血鈣素Teriparatide（PTH）特里帕泰抗再吸收（抑制骨再吸收）Anabolics（促進(jìn)骨形成）目前二十八頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)抗吸收治療后β-crosslaps明顯下降（大于35－55％）合成治療后totalP1NP明顯上升（大于40％）合成治療后totalP1NP沒有明顯上升抗吸收治療后β-crosslaps沒有明顯下降維持目前治療，繼續(xù)監(jiān)控（每6－12個月1次）詢問依從性、胃腸副反應(yīng)，調(diào)整治療方案診斷骨質(zhì)疏松治療3個月后重測

開始治療，檢測標(biāo)志物的基礎(chǔ)值（抗吸收治療：β-crosslaps

，合成治療：totalP1NP

）IOF：P1NP/β-CrossLaps監(jiān)測OP治療的推薦流程目前二十九頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)骨標(biāo)志物的臨床應(yīng)用和使用建議（IOF）Elecsys?類型治療期望值檢測間隔Β-CrossLaps骨吸收標(biāo)志物抗吸收治療至少下降35％－55％治療前測基礎(chǔ)值，治療后3個月判斷治療效果/調(diào)整治療方案，以后每6－12個月監(jiān)控一次totalP1NP骨形成標(biāo)志物抗吸收治療合成代謝治療至少下降40％至少增加40％N-MIDOsteocalcin骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物抗吸收治療至少下降20%－40%Source;Roche,2005目前三十頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)代謝性骨病鑒別診斷PTH↑/↓Ca↑Pi↓骨標(biāo)志物↑BMD降低原發(fā)甲旁亢(PTH↑)骨腫瘤(PTH↓)旁癌綜合征(PTH↓)PTH↑Ca(－)/↓Pi(－)/↑/↓骨標(biāo)志物↑PTH(－)Ca/Pi正常骨標(biāo)志物正常治療有效PTH↓骨標(biāo)志物↑Ca/Pi正常治療無效原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥血PTH/Ca/Pi/骨標(biāo)志物PTH↓骨標(biāo)志物正常Ca/Pi正常治療無效測量因素繼發(fā)甲旁亢Pi↑：腎小球Pi↓：腎小管甲亢性腺功能減退先天畸形體質(zhì)性骨病腫瘤轉(zhuǎn)移溶骨Cushing綜合征多發(fā)性骨髓瘤

Paget骨病絕經(jīng)后OP老年性O(shè)P特發(fā)性青少年OP目前三十一頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)一、骨質(zhì)疏松癥概況二、骨質(zhì)疏松癥的診斷方法三、骨標(biāo)志物在骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用及其優(yōu)勢四、PTH以及維生素D輔助診斷目前三十二頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)甲狀旁腺素由甲狀旁腺合成并分泌入血流中。完整的PTH由一條肽鏈組成，含84個氨基酸，分子量為9.5KD。PTH(甲狀旁腺素)的生理作用：對骨的作用骨是最大的鈣儲備庫，PTH總的作用是促進(jìn)溶骨，升高血鈣。對腎的作用促進(jìn)磷的排出及鈣的重吸收，進(jìn)而降低血磷，升高血鈣。對維生素D的作用PTH能升高腎25-(OH)-D3-1-羥化酶活性，從而促進(jìn)高活性的1,25-(OH)2-D3的生成。對小腸的作用PTH促進(jìn)小腸對鈣和磷的吸收。PTH甲狀旁腺激素目前三十三頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)25-(OH)VitD3是VitD的代謝產(chǎn)物，也是人體內(nèi)維生素D的主要儲存形式25-(OH)VitD3含量多，并且穩(wěn)定，檢測25-(OH)VitD3更具臨床意義,通過它就可以了解整個維生素D的情況臨床應(yīng)用：維生素D缺乏導(dǎo)致缺鈣，引起人體骨質(zhì)疏松癥

繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥的常見病因

營養(yǎng)性維生素D的缺乏（如佝僂病等）VitaminD3(25-OH)

25－羥基維生素D3目前三十四頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)Lips,JBMR2007;低(25-OH)VitD3患者具有更高的髖部骨折風(fēng)險骨折組骨折組對照組對照組中度缺乏輕度目前三十五頁\總數(shù)四十頁\編于十二點(diǎn)維生素D缺乏:

<10ng/ml <25nmol/L維生素D不足: 10–30ng/ml 25–75nmol/L維生素D充足: 30–70ng/ml 75to175nmol/L維生素D中毒: >150ng/ml