藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓號文申報技術(shù)要求探討詳解演示文稿

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓號文申報技術(shù)要求探討詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點（優(yōu)選）藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓號文申報技術(shù)要求探討目前二頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓：藥品技術(shù)的所有者按照國家規(guī)定的要求，將藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品注冊的過程。目的：在保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控前提下，促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動，鼓勵產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化，規(guī)范藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊行為。導(dǎo)語目前三頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓分為新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。符合38號文件規(guī)定情形的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，屬于藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。導(dǎo)語目前四頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點主要內(nèi)容法規(guī)依據(jù)申報要求目前五頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點法規(guī)依據(jù)目前六頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點法規(guī)依據(jù)目前七頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點職能職責(zé)四川省食品藥品監(jiān)督管理局

負(fù)責(zé)本省轉(zhuǎn)出品種的核準(zhǔn)、轉(zhuǎn)入品種的受理、審核，依據(jù)綜合意見起草《補充申請批件》或《審批意見通知件》送簽件，向國家食品藥品監(jiān)督管理總局報送相關(guān)資料。四川省食品藥品安全監(jiān)測及評審認(rèn)證中心

負(fù)責(zé)組織開展技術(shù)審評、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、檢驗樣品抽取，并根據(jù)技術(shù)審評意見、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗結(jié)果撰寫《綜合審評意見》。四川省食品藥品檢驗檢測院

負(fù)責(zé)樣品檢驗并出具檢驗報告,增修訂方法的復(fù)核。各省轄市州食品藥品監(jiān)管局

負(fù)責(zé)對轄區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)出品種進(jìn)行審核，參與對轉(zhuǎn)入品種的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，加強(qiáng)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作日常監(jiān)管。目前八頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點審查要點一、涉及下列情形之一的藥品品種，不得受理其藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請：（一）轉(zhuǎn)出方或轉(zhuǎn)入方相關(guān)合法登記失效，不能獨立承擔(dān)民事責(zé)任的；（二）未獲得新藥證書所有持有者同意轉(zhuǎn)出的；（三）轉(zhuǎn)出方不能提供有效藥品批準(zhǔn)證明文件（包括未按規(guī)定取得藥品再注冊批件）的；（四）麻醉藥品、第一類精神藥品、第二類精神藥品原料藥和藥品類易制毒化學(xué)品的品種；（五）藥品標(biāo)準(zhǔn)為試行標(biāo)準(zhǔn)且未提出轉(zhuǎn)正申請的；（六）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局確認(rèn)存在安全性問題的品種（參見國食藥監(jiān)辦〔2007〕504號附件中化學(xué)藥品、中藥注射劑高風(fēng)險品種名單）；（七）技術(shù)轉(zhuǎn)讓品種涉及正在進(jìn)行的行政復(fù)議、行政訴訟或其他法律糾紛的；（八）僅持有新藥證書但未取得藥品批準(zhǔn)文號的。目前九頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點部分化學(xué)藥品注射劑高風(fēng)險品種品種高風(fēng)險品種氨基糖苷類抗生素葡萄糖注射液胸腺肽氯化鈉注射液骨肽氯化鈉注射液

（骨肽、復(fù)方骨肽、鹿瓜多肽、骨瓜提取物等注射劑也存在部分同樣問題）注射用牛肺表面活性劑大蒜素注射液，大蒜素葡萄糖注射液穿琥寧注射液，穿琥寧氯化鈉注射液炎琥寧注射劑，炎琥寧氯化鈉注射液莪術(shù)油注射液，莪術(shù)油葡萄糖注射液利福霉素鈉注射液，利福霉素鈉氯化鈉注射液利福平注射液細(xì)辛腦注射液，注射用細(xì)辛腦復(fù)方甘草酸單銨S葡萄糖注射液亮菌甲素氯化鈉注射液，亮菌甲素葡萄糖注射液目前十頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點部分中藥注射劑高風(fēng)險品種名單序號批準(zhǔn)文號品名高風(fēng)險品種1國藥準(zhǔn)字Z20043113魚腥草注射液2國藥準(zhǔn)字Z20043470魚腥草注射液3國藥準(zhǔn)字Z20043473魚腥草注射液4國藥準(zhǔn)字Z20054965魚腥草注射液5國藥準(zhǔn)字Z20033183清開靈注射液6國藥準(zhǔn)字Z20033285魚腥草注射液7國藥準(zhǔn)字Z20055005茵梔黃注射液8國藥準(zhǔn)字Z20033282香丹注射液9國藥準(zhǔn)字Z20043727香丹注射液10國藥準(zhǔn)字Z20043741香丹注射液11國藥準(zhǔn)字Z20044304香丹注射液12國藥準(zhǔn)字Z20063395香丹注射液13國藥準(zhǔn)字Z20063426腫節(jié)風(fēng)注射液14國藥準(zhǔn)字Z20053303參麥注射液15國藥準(zhǔn)字Z20044247鴉膽子油乳注射液16國藥準(zhǔn)字Z20054284黃芪注射液17國藥準(zhǔn)字Z20054288血塞通注射液18國藥準(zhǔn)字Z20030106注射用清開靈(凍干)19國藥準(zhǔn)字Z20043425注射用雙黃連20國藥準(zhǔn)字Z20043854注射用雙黃連21國藥準(zhǔn)字Z20050287痛安注射液22國藥準(zhǔn)字Z20050274魚金注射液目前十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點部分中藥注射劑高風(fēng)險品種名單序號批準(zhǔn)文號品名高風(fēng)險品種23國藥準(zhǔn)字Z20043172生脈注射液24國藥準(zhǔn)字Z20044178生脈注射液25國藥準(zhǔn)字Z20053993生脈注射液26國藥準(zhǔn)字Z20043116參附注射液27國藥準(zhǔn)字Z20043117參附注射液28國藥準(zhǔn)字Z20043103血塞通注射液29國藥準(zhǔn)字Z20063577血塞通注射液30國藥準(zhǔn)字Z20063578血塞通注射液31國藥準(zhǔn)字Z20044484魚腥草注射液32國藥準(zhǔn)字Z20054838魚腥草注射液33國藥準(zhǔn)字Z20054839魚腥草注射液34國藥準(zhǔn)字Z20044397柴胡注射液35國藥準(zhǔn)字Z20063665柴胡注射液36國藥準(zhǔn)字Z20030054痰熱清注射液37國藥準(zhǔn)字Z20044133丹參注射液38國藥準(zhǔn)字Z20054048紅花注射液39國藥準(zhǔn)字Z20063433注射用雙黃連40國藥準(zhǔn)字Z20040033血必凈注射液41國藥準(zhǔn)字Z20063295蓮必治注射液42國藥準(zhǔn)字Z20043105魚腥草注射液43國藥準(zhǔn)字Z20043107魚腥草注射液44國藥準(zhǔn)字Z20044282魚腥草注射液45國藥準(zhǔn)字Z20044485雙黃連注射液46國藥準(zhǔn)字Z20055309雙黃連注射液目前十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點審查要點二、按38號文件規(guī)定第一條情形（一）、（三）申請的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請，涉及品種屬于本審查要點第一條相關(guān)情形的，提出該品種的注銷申請后，可受理其他品種的技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請。三、已獲得再注冊批準(zhǔn)，但轉(zhuǎn)出方現(xiàn)有《藥品生產(chǎn)許可證》無相應(yīng)劑型范圍的品種，可按38號文件規(guī)定情形一、三申報藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請。四、按38號文件規(guī)定情形一、情形三申報的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請，所涉及的藥品品種應(yīng)一次性全部提出技術(shù)轉(zhuǎn)讓申請并轉(zhuǎn)入一家藥品生產(chǎn)企業(yè)。目前十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點主要內(nèi)容法規(guī)依據(jù)申報要求目前十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點技術(shù)要求技術(shù)審評標(biāo)準(zhǔn)不降低技術(shù)轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量一致（不降低）技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程不得涉及CFDA審評審批事項的變更

修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)改變影響藥品質(zhì)量的原料藥生產(chǎn)工藝改變影響藥品質(zhì)量的制劑處方和生產(chǎn)工藝目前十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點技術(shù)要求立題合理性藥學(xué)研究資料1、工藝研究一般要求2、原料藥生產(chǎn)工藝研究3、制劑處方及生產(chǎn)工藝研究4、質(zhì)量研究5、樣品的檢驗報告書6、藥材、原料藥生產(chǎn)用原材料、輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書7、藥物穩(wěn)定性研究8、直接接觸藥品的包材、容器選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)目前十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點立題合理性1高風(fēng)險、療效不確切品種

地標(biāo)升國標(biāo)注射劑、多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方注射劑、多組分生化藥口服制劑以及中西藥復(fù)方口服制劑等。

?有效成分不明確，影響藥品安全性的因素較為復(fù)雜

?缺少系統(tǒng)規(guī)范的臨床研究數(shù)據(jù)證明其安全性、有效性?臨床上已有療效明確、安全性較好的產(chǎn)品可以替代目前十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點立題合理性2包含國家淘汰、禁用成分或需特殊管理成分

（1）包含國家已明令禁止、撤市藥物成分時，如含右丙氧芬、苯丙醇胺（PPA）等成分的藥物；（2）包含國家暫緩審批或嚴(yán)格管理的藥物成分，如含鹽酸偽麻黃堿、鹽酸克倫特羅；（3）包含國家特殊管理的藥物成分，如放射性藥物、精神類藥物、毒劇類藥物等；（4）包含國家禁止進(jìn)口的牛源性成分，天然牛黃等。關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)牛源性及其相關(guān)藥品監(jiān)督管理的公告（國藥監(jiān)注[2002]238號）目前十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點國藥管辦[2000]523號要求，自通告發(fā)布之日起暫停使用和銷售所有含PPA的藥品制劑，包括：復(fù)方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊、復(fù)方氨酚美沙芬片（康得、復(fù)方右美沙芬片、復(fù)方美沙芬片）、復(fù)方美沙芬膠囊、復(fù)方右美沙芬膠囊、復(fù)方美沙芬溶液、復(fù)方氫溴酸右美沙芬糖漿、復(fù)方馬來酸卡比沙明膠囊、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺顆粒劑、復(fù)方鹽酸苯丙醇胺糖漿、復(fù)方苯丙醇胺片、復(fù)方苯丙醇胺膠囊、鹽酸苯丙醇胺片、復(fù)方氯化銨糖漿、感冒靈膠囊、斯可服糖漿等。國食藥監(jiān)安[2011]55號文要求，自2011年7月31日，停止生產(chǎn)、銷售和使用含右丙氧芬的藥品制劑，撤銷該藥品批準(zhǔn)證明文件，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)收回銷毀。國家局網(wǎng)站發(fā)布的含右丙氧芬的相關(guān)制劑包括：丙氧氨酚片與丙氧匹林片等。目前十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點立題合理性3劑型合理性阿莫西林克拉維酸鉀分散片阿莫西林：微溶，克拉維酸鉀：極易溶解分散片---化合物的溶解性(分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的）

=“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”口服混懸劑---包括干混懸劑難溶性固體藥物水中溶解性好的藥物---干混懸劑（雙氯西林鈉）目前二十頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點21立題合理性4規(guī)格合理性

《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號）》規(guī)定，藥品規(guī)格的確定必須符合科學(xué)性、合理性和必要性的原則。申請的藥品規(guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量、劑型特點等合理確定，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量。

大容量注射劑不得采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑不得采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他規(guī)格。

兒童用藥規(guī)格需結(jié)合臨床實際。目前二十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點立題合理性5注射劑滅菌工藝合理性按《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化注射劑基本技術(shù)要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）的要求，對化學(xué)藥品注射劑，為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。小容量注射劑應(yīng)首選終端滅菌工藝；如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝；對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝。原則上，擬技術(shù)轉(zhuǎn)讓品種的滅菌工藝應(yīng)符合當(dāng)前對無菌制劑的技術(shù)要求。目前二十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點原則：審評應(yīng)當(dāng)對擬技術(shù)轉(zhuǎn)讓品種的立題合理性進(jìn)行分析，對品種本身存在安全性風(fēng)險的品種，不再進(jìn)行藥學(xué)技術(shù)審評，建議不予批準(zhǔn)。對劑型和規(guī)格不合理者，寫入審評意見，但不作為否決項。注射劑在技術(shù)轉(zhuǎn)讓中不允許變更滅菌工藝。轉(zhuǎn)讓品種的滅菌工藝應(yīng)符合當(dāng)前的技術(shù)要求，采用F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。目前二十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點1、工藝研究一般要求2、原料藥生產(chǎn)工藝研究3、制劑處方及生產(chǎn)工藝研究4、質(zhì)量研究5、樣品的檢驗報告書6、藥材、原料藥生產(chǎn)用原材料、輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書7、藥物穩(wěn)定性研究8、直接接觸藥品的包材、容器選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)研究資料1、處方研究資料2、工藝研究資料3、質(zhì)量研究資料4、樣品的檢驗報告書5、穩(wěn)定性研究資料6、直接接觸藥品的包裝材料和容器目前二十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點處方研究關(guān)注品種轉(zhuǎn)讓前后處方的一致性，建議以表格的形式匯總對比轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方相關(guān)物料的種類、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。原料藥：對比轉(zhuǎn)讓前后所使用起始物料、試劑等信息。轉(zhuǎn)讓后應(yīng)使用與轉(zhuǎn)讓前相同的起始物料和試劑，即轉(zhuǎn)入方的起始物料種類、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與轉(zhuǎn)出方相同，轉(zhuǎn)入方的各試劑級別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與轉(zhuǎn)出方相同。如有起始物料來源、試劑來源的變更，說明變更原因，要求其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于轉(zhuǎn)出方，并應(yīng)進(jìn)行驗證研究。受讓方所使用的起始原料、試劑級別、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)一般不允許變更。（518號文）目前二十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點處方研究制劑：對比轉(zhuǎn)讓前后所使用的原料藥和輔料的來源、級別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息。轉(zhuǎn)讓后應(yīng)使用與轉(zhuǎn)讓前相同的原料藥和輔料，即轉(zhuǎn)入方原料藥和輔料的生產(chǎn)廠家、級別、檢測方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與轉(zhuǎn)出方相同。在不影響藥品質(zhì)量變化的前提下，如有生產(chǎn)廠家的變更，要求其級別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于轉(zhuǎn)出方，并參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則應(yīng)進(jìn)行驗證研究。受讓方所使用的輔料種類、用量、生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)，以及所使用的原料藥來源不允許變更。（518號文）目前二十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點處方研究中藥品種需關(guān)注藥味及其劑量、中藥材基源、產(chǎn)地及質(zhì)量控制在轉(zhuǎn)讓前后的一致性。組成：中藥飲片有效成份有效部位

中藥提取物目前二十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點中藥飲片基原、入藥部位等“三者”應(yīng)相同，轉(zhuǎn)讓雙方的產(chǎn)地應(yīng)盡量保持一致。多基原的中藥飲片，如轉(zhuǎn)出方固定使用一種或幾種按照固定比例混合使用，轉(zhuǎn)入方應(yīng)保持一致。應(yīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)名稱與飲片名稱應(yīng)一致。炮制品應(yīng)明確具體方法、炮制標(biāo)準(zhǔn)等。轉(zhuǎn)讓雙方的飲片標(biāo)準(zhǔn)、炮制方法、炮制標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)相同。飲片或藥材來源應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。替代品？目前二十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究資料關(guān)注轉(zhuǎn)入方生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)中質(zhì)量控制方法與轉(zhuǎn)出方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性，并關(guān)注是否同時提供了轉(zhuǎn)出方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模，以及根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等要求對生產(chǎn)過程工藝參數(shù)進(jìn)行驗證的資料。

應(yīng)提供轉(zhuǎn)讓雙方的工藝規(guī)程，轉(zhuǎn)入方的驗證方案、驗證報告及空白批生產(chǎn)記錄。目前二十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點

建議以列表的形式給出生產(chǎn)工藝的差異：工藝操作步驟轉(zhuǎn)出方轉(zhuǎn)入方生產(chǎn)工藝方面如有差異，應(yīng)說明理由，并提供相應(yīng)的研究資料。注意：38號文所允許的差異工藝研究目前三十頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究原料：轉(zhuǎn)入方所使用的起始物料、試劑級別、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝和工藝參數(shù)不允許變更。指導(dǎo)原則：按變更程度分類

Ⅰ類變更Ⅱ類變更Ⅲ類變更

I類變更：變更試劑、起始物料的來源II類變更：變更試劑、中間體、起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ類變更：變更反應(yīng)條件、合成路線…

小大變更程度越大引發(fā)風(fēng)險越高目前三十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究(1)變更試劑、起始物料的來源

前提條件：不降低試劑、起始物料的質(zhì)量。

技術(shù)要求：一般不會影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行系統(tǒng)的研究驗證工作。

申報要求：說明變更的原因；列出新來源的具體單位及分析報告；對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗?zāi)壳叭揬總數(shù)七十五頁\編于十九點(2)提高試劑、起始物料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

前提條件：如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。

技術(shù)要求：提高了試劑、起始物料、中間體質(zhì)控要求，研究工作重點對變更的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗證。

申報要求：說明變更的原因新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗證提供試劑、起始物料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后檢驗報告、圖譜對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗工藝研究目前三十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究（3）變更起始物料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

前提條件：不涉及最后一步反應(yīng)中間體;不導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低

技術(shù)要求：對試劑、起始物料、中間體質(zhì)控要求有所降低，但應(yīng)不會對該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。

申報要求：說明變更的原因及合理性制訂新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗，記錄相關(guān)圖譜對變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對比研究對變更后連續(xù)生產(chǎn)的三批原料藥進(jìn)行檢驗38號文該項的適用性？？？目前三十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究轉(zhuǎn)入方所使用的原料藥來源、輔料種類、用量、生產(chǎn)工藝一般不允許變更。主要生產(chǎn)設(shè)備和條件（要求設(shè)備操作原理相同）、工藝參數(shù)一般不允許變更。根據(jù)設(shè)備情況對工藝參數(shù)進(jìn)行微小調(diào)整者，應(yīng)有充分驗證性研究資料。制劑生產(chǎn)工藝

詳細(xì)說明轉(zhuǎn)入方的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)主要設(shè)備和條件、工藝參數(shù)、過程控制與轉(zhuǎn)出方的一致性，生產(chǎn)規(guī)模的匹配性提供轉(zhuǎn)出方詳細(xì)的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等資料。目前三十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究關(guān)鍵工藝步驟和中間體控制:建議以表格形式列出所有關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制范圍和界定過程。對轉(zhuǎn)出方和轉(zhuǎn)入方生產(chǎn)過程的關(guān)鍵工藝步驟和各工序的質(zhì)量控制指標(biāo)是否相同進(jìn)行評價。關(guān)鍵工藝參數(shù)的變更？理由？驗證數(shù)據(jù)？中間體控制的變更：控制點？項目及限度？目前三十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究生產(chǎn)規(guī)模與生產(chǎn)設(shè)備：

關(guān)注轉(zhuǎn)讓前后的生產(chǎn)規(guī)模、主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā)生改變，如改變，應(yīng)提供其生產(chǎn)能力、設(shè)備工作原理的差異、操作參數(shù)，說明是否適宜于大生產(chǎn)規(guī)模并進(jìn)行評價。證明轉(zhuǎn)入方產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，能夠始終如一的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的產(chǎn)品。原則上轉(zhuǎn)入方的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在轉(zhuǎn)出方規(guī)模的1/10～10倍之間。目前三十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究轉(zhuǎn)入方應(yīng)對新產(chǎn)地生產(chǎn)的3批樣品進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證，提供工藝驗證方案和工藝驗證報告。

工藝驗證報告內(nèi)容包括：批號、批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項檢測的抽樣方法及計劃、檢測方法、驗證結(jié)果等。

重點關(guān)注：驗證方案是否包括了對所有關(guān)鍵工藝的控制要求；驗證中是否對所有關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行了控制和監(jiān)測；驗證方案/驗證報告中的工藝參數(shù)與申報資料中其他部分描述的工藝參數(shù)是否一致；驗證報告中是否對背離方案和異?，F(xiàn)象進(jìn)行了分析評估，分析是否合理；驗證結(jié)果是否證明了原料藥質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，雜質(zhì)譜是否與歷史數(shù)據(jù)具有可比性或更優(yōu)。目前三十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究工藝驗證中還應(yīng)關(guān)注：1、工藝驗證的時間、場所、設(shè)備情況2、工藝驗證的批次和批量：至少為連續(xù)生產(chǎn)的三批；批量與擬定商業(yè)化規(guī)模匹配；批量與設(shè)備相適應(yīng)。目前三十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究生產(chǎn)工藝驗證要求終端滅菌工藝殘存概率滅菌法滅菌前微生物污染水平測定熱分布和熱穿透試驗微生物挑戰(zhàn)試驗過度殺滅滅菌法滅菌前微生物污染水平測定熱分布和熱穿透試驗微生物挑戰(zhàn)試驗（必要時）無菌生產(chǎn)工藝過濾除菌工藝培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗證試驗無菌分裝工藝培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗注射劑品種應(yīng)提供轉(zhuǎn)讓后的滅菌/無菌工藝驗證資料。驗證要求：目前四十頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點滅菌/無菌工藝驗證關(guān)注1、滅菌前微生物污染水平測定：控制限度是否符合要求；2、熱分布和熱穿透試驗：驗證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗中各溫度探頭測定結(jié)果，恒溫階段溫度差異和波動，熱穿透試驗的F0測定結(jié)果；熱分布試驗重點關(guān)注空載和滿載熱分布試驗，小水針可不進(jìn)行熱穿透試驗；3、微生物挑戰(zhàn)試驗：微生物指示劑來源、種類、規(guī)格，試驗結(jié)果；4、培養(yǎng)基模擬灌裝驗證：培養(yǎng)基種類、灌裝批次、灌裝量、檢驗結(jié)果；5、除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗證試驗：過濾前后的濾膜完整性測試，應(yīng)提供具體測定方法和結(jié)果；微生物截留試驗，挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過濾的具體操作（過濾時間、溫度、壓力、流速等）、截留過濾器、試驗結(jié)果；普通溶液型注射液，濾器供應(yīng)商是否進(jìn)行了濾器相容性研究，是否提供了供應(yīng)商總結(jié)性的報告；特殊的注射液，是否進(jìn)行了藥液與濾器的相容性研究。以上驗證研究應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。目前四十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究-中藥前處理工藝評價要點：前處理方法與過程應(yīng)一致生產(chǎn)飲片規(guī)格應(yīng)一致粉碎工藝應(yīng)在粉碎粒徑、收率、成份等方面保持一致目前四十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究-中藥提取工藝評價要點：提取設(shè)備原理應(yīng)相同，容積允許有差異，但提取效率應(yīng)一致。提取用溶媒及用量、次數(shù)、溫度、時間等參數(shù)應(yīng)相同。浸膏或干浸膏得率范圍應(yīng)一致。提取揮發(fā)油的設(shè)備應(yīng)有提油率、提油量的對比研究數(shù)據(jù)，得率范圍應(yīng)保持一致。目前四十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究-中藥純化工藝評價要點：純化工藝過程、參數(shù)、設(shè)備原理應(yīng)相同，特殊純化設(shè)備的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)應(yīng)相同，如大孔吸附樹脂柱、超臨界萃取設(shè)備。應(yīng)有純化得率對比研究數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。目前四十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究-中藥濃縮或干燥工藝評價要點：濃縮或干燥工藝原理、設(shè)備、溫度、時間、終點控制指標(biāo)或方法等應(yīng)一致。應(yīng)有濃縮得率或干燥得率對比研究數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。變更濃縮或干燥設(shè)備，應(yīng)提供詳細(xì)的對比研究資料，根據(jù)結(jié)果來評價變更前后的一致性如含有熱敏性成份、揮發(fā)性成份等，提高溫度或延長時間均可能導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，應(yīng)判斷為不一致。如變更為特殊干燥方法或設(shè)備，如微波干燥，應(yīng)判斷為不一致。目前四十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點工藝研究-中藥成型工藝評價要點：轉(zhuǎn)讓雙方成型工藝過程、操作步驟應(yīng)一致。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中有明確輔料名稱、用量的，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)與其保持一致；如未明確，轉(zhuǎn)入方應(yīng)與轉(zhuǎn)出方保持一致。調(diào)整總量的輔料用量應(yīng)有一定范圍，轉(zhuǎn)讓雙方應(yīng)保持一致。成型工藝設(shè)備應(yīng)保持一致。如壓片、膠囊填充、灌裝等設(shè)備有差異的，應(yīng)提供具體資料說明如何保證藥品成型及質(zhì)量的一致性。應(yīng)提供生產(chǎn)數(shù)據(jù)對比資料，說明制劑工藝的一致性。目前四十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點質(zhì)量研究

技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中不得修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。建議以表格的形式匯總對比轉(zhuǎn)出方與轉(zhuǎn)入方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目、檢查方法及限度。關(guān)注轉(zhuǎn)出方原標(biāo)準(zhǔn)是否低于國內(nèi)外藥典同品種質(zhì)控水平，或是否符合當(dāng)前技術(shù)要求。對缺少的關(guān)鍵質(zhì)控項目和過低限度要求應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的補充研究和方法學(xué)驗證，并根據(jù)研究結(jié)果，制定合理的放行標(biāo)準(zhǔn)。檢查項目有關(guān)物質(zhì)溶出度含量測定…本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)ChP2010USP35BP2013/EP7.0同品種最新注冊標(biāo)準(zhǔn)其它目前四十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點質(zhì)量方法學(xué)研究對轉(zhuǎn)出方已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法進(jìn)行驗證，以確證已經(jīng)建立起的質(zhì)量控制方法能有效地控制轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的質(zhì)量。對缺少的關(guān)鍵質(zhì)控項目和過低限度要求應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的補充研究和方法學(xué)驗證系統(tǒng)且針對性的方法學(xué)研究與驗證藥物溶出/釋放方法適應(yīng)性及驗證雜質(zhì)檢測方法適應(yīng)性考察特殊雜質(zhì)（聚合物、分子量及其分布…）檢測方法適應(yīng)性含量測定方法的適用性…目前四十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點質(zhì)量對比研究根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)和/或劑型特性，選擇適當(dāng)?shù)捻椖颗c轉(zhuǎn)出方原生產(chǎn)的藥品進(jìn)行比較性研究，重點證明技術(shù)轉(zhuǎn)讓并未引起藥品中與藥物體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變，具體可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中的有關(guān)研究驗證工作進(jìn)行。

如純度、雜質(zhì)組成及雜質(zhì)含量、晶型（原料藥）、堆密度、崩解時限/溶出度/釋放度、可溶性、融變時限、可見異物/不溶性微粒、粒度、霧粒分布、黏附力等。目前四十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點質(zhì)量研究質(zhì)量對比研究樣品：轉(zhuǎn)入方應(yīng)與至少一批轉(zhuǎn)出方的樣品進(jìn)行對比。如果國外原研產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口，建議與國外原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比。如果國外原研產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口，但與擬轉(zhuǎn)讓制劑的劑型不同，可采用相同給藥途徑的國外原研產(chǎn)品，作為雜質(zhì)研究的對比樣品。例如，國外原研品為顆粒劑，擬轉(zhuǎn)讓制劑為片劑，可采用原研顆粒劑進(jìn)行雜質(zhì)比較，同時與轉(zhuǎn)讓方樣品進(jìn)行溶出度等比較。對于原料藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓，可不要求原料藥與原研進(jìn)行對比。

質(zhì)量對比研究樣品首選轉(zhuǎn)出方樣品，如果轉(zhuǎn)出方常年不生產(chǎn)，可采用原研品、ICH成員國產(chǎn)品、國內(nèi)主流產(chǎn)品對比，但不認(rèn)可與原注冊申報時的數(shù)據(jù)對比。目前五十頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點質(zhì)量研究雜質(zhì)對比分析：反應(yīng)條件的變化，輔料來源和制劑工藝變化也可能引入新的雜質(zhì)應(yīng)評價檢測方法對轉(zhuǎn)讓后樣品的適用性、所進(jìn)行的驗證工作是否完善重點關(guān)注降解雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)必要時修訂有關(guān)物質(zhì)方法目前五十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點雜質(zhì)譜分析綜合原料藥的制備工藝、反應(yīng)機(jī)理、制劑的處方工藝、藥品結(jié)構(gòu)特點及降解途徑、藥典/已有標(biāo)準(zhǔn)的同品種資料、其他文獻(xiàn)等，分析藥品中可能的雜質(zhì)組成及雜質(zhì)來源，以使雜質(zhì)檢查方法的建立、驗證具有針對性。強(qiáng)制降解試驗是了解原料藥降解途徑和降解產(chǎn)物的重要方法。確認(rèn)特定雜質(zhì)與非特定雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)與一般雜質(zhì)一般，有關(guān)物質(zhì)檢查控制應(yīng)包括已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)和總雜三個方面目前五十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點雜質(zhì)分析方法的建立與驗證根據(jù)雜質(zhì)譜分析結(jié)果，并參考藥典（BP、ChP、USP等）、已有標(biāo)準(zhǔn)、同品種、文獻(xiàn)研究資料建立適用于本品雜質(zhì)檢查的方法。方法學(xué)驗證：專屬性－輔料干擾、粗品、中間體分離（原料）、已知雜質(zhì)分離、強(qiáng)制降解試驗（注意適宜程度）、峰純度；靈敏度－定量限、檢測限等精密度－重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等線性（已知雜質(zhì)，LOQ~限度的150%）范圍（已知雜質(zhì)）準(zhǔn)確度（已知雜質(zhì)）耐用性－色譜系統(tǒng)耐用性、溶液穩(wěn)定性等目前五十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點雜質(zhì)分析方法驗證重點制劑應(yīng)重點關(guān)注對降解物和有毒雜質(zhì)（含工藝雜質(zhì)）的驗證情況。

原料藥應(yīng)在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上重點關(guān)注對工藝雜質(zhì)（原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物）、粗品、降解物的驗證情況；目前五十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點雜質(zhì)定量方法

雜質(zhì)外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對照法、不加校正因子的主成分自身對照法、峰面積歸一化法校正因子已知雜質(zhì)的校正因子，一般應(yīng)在相應(yīng)雜質(zhì)限度濃度水平平行測定多次計算。

CDE電子刊物：HPLC法校正因子研究中的幾個問題雜質(zhì)峰的定位研究

對照品、相對保留時間應(yīng)關(guān)注質(zhì)量研究用雜質(zhì)對照品是否可靠，如來源于國內(nèi)外法定機(jī)構(gòu)，應(yīng)有來源證明、標(biāo)簽與樣品的照片。如為自制或來源于試劑公司，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)研究（合成/結(jié)構(gòu)確證/質(zhì)量研究）。

目前五十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點56需關(guān)注的幾個問題強(qiáng)制降解試驗表明某一時間點有明顯的降解產(chǎn)物，但實際分析時色譜圖運行時間不夠。檢測限測定的可靠性。用RRT定位時，應(yīng)注意方法耐用性驗證的全面性。目前五十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點57雜質(zhì)對比研究與參比品進(jìn)行雜質(zhì)種類、個數(shù)和含量的比較。關(guān)注：是否出現(xiàn)新增雜質(zhì)？超量雜質(zhì)？對這些雜質(zhì)進(jìn)行定性研究，應(yīng)符合指導(dǎo)原則要求（鑒定限度、報告限度、質(zhì)控限度，雜質(zhì)研究決策樹）。原料藥應(yīng)關(guān)注與轉(zhuǎn)出方的對比研究。應(yīng)注意檢測方法的差異對測定結(jié)果的影響，不能只關(guān)注雜質(zhì)限度的數(shù)值。關(guān)注含量超過雜質(zhì)鑒定限度的雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)的含量是否超過參比品

目前五十七頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點雜質(zhì)限度的設(shè)定

國內(nèi)外藥典，已批準(zhǔn)同品種中最嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)？不低于原研產(chǎn)品？應(yīng)符合ICH對雜質(zhì)限度的要求？目前五十八頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點最大日劑量報告限度鑒定限度質(zhì)控限度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15%或1.0mg（取最小值）>2g0.03%0.05%0.05%原料藥雜質(zhì)限度制劑雜質(zhì)限度報告限度最大日劑量≤1g>1g限度 0.1%0.05%鑒定限度最大日劑量<1mg1mg-10mg>10mg-2g>2g限度1.0％或5μg（取最小值）0.5％或20μg（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.1%質(zhì)控限度最大日劑量<10mg10mg-100mg>100mg-2g>2g限度1.0％或50μg（取最小值）0.5％或200μg（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15%目前五十九頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點質(zhì)量研究雜質(zhì)對比原則：

如研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)讓后的樣品出現(xiàn)新的雜質(zhì)等，需參照雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則研究和分析雜質(zhì)的毒性。轉(zhuǎn)讓后樣品雜質(zhì)種類和含量均未超出轉(zhuǎn)出方樣品，或者轉(zhuǎn)讓后樣品出現(xiàn)新雜質(zhì)但新雜質(zhì)未超過鑒定限度，均可以認(rèn)可；轉(zhuǎn)讓后樣品出現(xiàn)新的超過鑒定限度的雜質(zhì)，原則上不予認(rèn)可，如申請人已對該雜質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)研究和控制，可結(jié)合具體研究情況進(jìn)行分析處理。目前六十頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點殘留溶劑原料藥中殘留溶劑來源

合成原料或反應(yīng)溶劑、反應(yīng)副產(chǎn)物、起始物料引入制劑中殘留溶劑來源

制劑工藝過程中使用的溶劑、原輔料殘留的溶劑。如包衣工序中常用到的乙醇。目前六十一頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點62殘留溶劑研究原則第一類溶劑：避免使用，應(yīng)進(jìn)行替代研究，必須進(jìn)行殘留量研究第二類溶劑：限制使用，對使用的全部二類溶劑進(jìn)行殘留量研究；第三類溶劑：低毒性溶劑，限度為0.5%，可僅對在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究；第四類溶劑：尚無足夠毒理學(xué)資料，根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點，必要時進(jìn)行殘留量研究。目前六十二頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點殘留溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂第一類溶劑：必須訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且限度符合規(guī)定；第二類溶劑：臨床研究時需訂入，注冊標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品的檢測結(jié)果修訂。第三類溶劑：原則同第二類溶劑目前六十三頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點64殘留溶劑研究中的常見問題

檢查項目不全方法學(xué)驗證不全面對照品配制濃度非限度濃度線性驗證范圍不合理目前六十四頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點質(zhì)量研究-溶出度/釋放度溶出度/釋放度研究的意義

處方工藝篩選的重要指標(biāo)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)范圍的確定批間一致性考察不同規(guī)模下產(chǎn)品質(zhì)量特性比較上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)建立的溶出度測定方法應(yīng)具備一定的區(qū)分能力。目前六十五頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點溶出度/釋放度對比分析

高溶解性藥物（按BCS分類標(biāo)準(zhǔn)），一般選擇原標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條件進(jìn)行比較即可；

低溶解性藥物，應(yīng)進(jìn)行不同pH介質(zhì)中差異因子f1或相似因子f2的比較。溶出介質(zhì)的體積最好能滿足漏槽條件，一般應(yīng)采用pH值1.2～6.8的水性介質(zhì)。特殊情況下，可采用高pH的溶出介質(zhì)，但一般不應(yīng)超過pH8.0；pH=1.2的鹽酸溶液；pH=4.0醋酸鹽緩沖液；pH=6.8磷酸鹽緩沖液；水。緩釋制劑等也應(yīng)采用三種不同介質(zhì)進(jìn)行釋放度的比較研究。要求轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的溶出/釋放曲線應(yīng)一致。目前六十六頁\總數(shù)七十五頁\編于十九點溶出度/釋放度研究

1.介質(zhì)：不提倡使用有機(jī)溶劑，可用標(biāo)準(zhǔn)化的或高純度的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉（SDS）（≤0.5％），但須證明其選擇和用量的合理性，即應(yīng)考察對藥物的增溶量，以確定最少且最佳的使用濃度。2.溫度：37±0.5℃；透皮貼劑32℃。3.轉(zhuǎn)速：轉(zhuǎn)籃法：50-100rpm；槳法一般為50-75rpm，不推薦≥100rpm；小杯法—不提倡采用。4.取樣時間與限度：單點：一般30min或45min，溶出度70%~