慢性乙型肝炎防治指南解讀辯析

慢性乙型肝炎防治指南解讀辯析第一頁，共33頁。乙肝五項的意義1.乙肝表面抗原（HBsAg）：陽性表示已感染乙肝病毒的標志。2.乙肝表面抗體（HBsAb）：陽性表明既往感染過乙肝病毒，但已經(jīng)排除病毒，或者接種過乙肝疫苗，產(chǎn)生了保護性抗體。3.乙肝e抗原（HBeAg）：急性感染的早期標志，表示肝細胞有進行性損害和高度傳染性。4.乙肝e抗體（抗-HBe）：陽性預示患者的傳染性已顯著或相對降低。病毒復制程度已降低或明顯緩解。5.乙肝核心抗體（抗-HBc）：陽性表示曾經(jīng)感染過HBV，這是一個永遠的標志，即只要曾經(jīng)感染過乙肝病毒就會存在。第二頁，共33頁。乙肝五項不同組合意義HBsAg+++++++------抗HBs--------+++--HBeAg-+-++--------抗HBe--+-++--+--+-抗HBc-++-+-+++-++-急性病毒感染的潛伏期后期大三陽,是急\慢性乙肝,傳染性相對較強小三陽,急\慢性乙肝,傳染性相對較弱急性乙肝的早期。急性乙肝感染趨向恢復或者為慢性乙肝病毒攜帶者慢性乙肝表面抗原攜帶者易轉陰或者是急性感染趨向恢復急\慢性乙肝即;①急性HBV感染;②慢性HBsAg攜帶者;③傳染性弱①曾感染未能測出抗HBs②恢復期HBsAg已消,抗-HBs尚未現(xiàn)③HBsAg攜帶者乙肝的恢復期，已有免疫力。①注射疫苗并有抗體,②曾有過乙肝感染,并有一定的疫力;③假陽性接種了乙肝疫苗后，或是乙肝病毒感染后已康復，已有免疫力。急性乙肝病毒感染的恢復期未感染過HBV,但目前沒有保護性抗體第三頁，共33頁。丁某某的階段第四頁，共33頁。免疫清除期非活動或

低復制期再活動期不治療

但應監(jiān)測免疫耐受

需治療

不治療

但應監(jiān)測

需治療

HBV攜帶者

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA+++

ALT–

肝活檢-乙肝自然史HBeAg(+)慢乙肝

HBeAg(+)/

抗-HBe(-)

HBVDNA++

ALT/AST+++

肝活檢+++HBeAg(-)慢乙肝

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA+

ALT++

肝活檢++非活動狀態(tài)

HBsAg攜帶者

HBeAg(-)/

抗-HBe(+)

HBVDNA-

ALT/AST-

肝活檢-第五頁，共33頁。6慢乙肝防治指南不斷更新62001200520072004200620082003APASL7AASLD10美國消化協(xié)會治療規(guī)范11APASL12美國消化協(xié)會治療規(guī)范9美國消化協(xié)會治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD142010中國指南8中國指南151.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.LiverInt2005;25:472–489;8.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志2005,10(4)：348～3579.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.10.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

11.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.12.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263–283.13.EASL.JHepatol2009;50:227–242.14.LokAS&McMahonBJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-215.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志

2011,27(1)：1-166第六頁，共33頁。最大限度地長期抑制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間首要目標是最大限度地長期抑制HBV。慢性乙型肝炎的總體治療目標第七頁，共33頁?？共《局委煹囊话氵m應證(1)HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，

血總膽紅素水平應<2×ULN；(3)如ALT<2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

(4)具有(1)并有(2)或(3)的患者應進行抗病毒治療第八頁，共33頁。慢性肝炎炎癥活動度(G)分級標準級匯管區(qū)及周圍

小葉內(nèi)HAI積分0無炎癥

無炎癥

01匯管區(qū)炎癥

變性及少數(shù)壞死灶1-32輕度碎屑樣壞死變性，點、灶狀壞死4-83中度碎屑樣壞死變性，壞死重，或見橋形壞死9-124重度碎屑樣壞死橋形壞死范圍廣累及多個小葉，小葉結構失常13-18第九頁，共33頁。慢性肝炎纖維化程度(S)分期標準期纖維化程度

HAI積分0無

01匯管區(qū)擴大，纖維化12匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉結構保留23纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化34肝硬化

4第十頁，共33頁。HBVDNA+++ALT>ULN--年齡>40>40-疾病進展證據(jù)有

抗病毒肝活檢肝活檢抗病毒治療的其他適應證對達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療第十一頁，共33頁。代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者:HBVDNA≥104拷貝/mLHBeAg陰性者:HBVDNA≥103拷貝/mL,ALT正常或升高需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。干擾素因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應十分慎重。如有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量(III)。第十二頁，共33頁。失代償期乙型肝炎肝硬化患者只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療。因需要長期治療，應好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證

(Ⅱ)。第十三頁，共33頁。慢性乙肝的治療策略（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類似物雙重機制免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機制有效的抗病毒作用指南推薦這兩種方法均為一線治療策略第十四頁，共33頁。15慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世151992IFN被批準CHB治療11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420064006研究：抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進展4REVEAL研究：揭示病毒載量與肝硬化/肝細胞性肝癌的關系7,8*核準上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(LAMivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.15第十五頁，共33頁。治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋聚乙二醇干擾素-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-USFDASFDA替諾福韋第十六頁，共33頁。目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者。第十七頁，共33頁。干擾素--HBeAg陽性慢乙肝普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月(I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)。可根據(jù)患者的應答和耐受情況適當調(diào)整劑量及療程；如治療6個月仍無應答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-2a180g聚乙二醇IFN-2b1.0~1.5μg/kg具體劑量和療程可根據(jù)患者的應答及耐受性等因素進行調(diào)整。第十八頁，共33頁。IFN抗病毒療效的預測因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時，血清HBVDNA不能檢出。

(11)在PegIFN2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應答有較好的預測價值。第十九頁，共33頁。HBV分型目前HBV分為A-H八個基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是B和C.IFN治療HBV應答率：A＞D，B＞C，A、D＞B、C第二十頁，共33頁。干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史(如嚴重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者中性粒細胞計數(shù)<1.0109/L血小板計數(shù)<50109/L第二十一頁，共33頁。拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定核苷（酸）類似物第二十二頁，共33頁。拉米夫定(lamivudine)-

隨用藥時間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高阿德福韋酯(adefovirdipivoxil)-

較大劑量時有一定腎毒性，為血清肌酐升高和血磷下降；每日10mg影響較小，應定期監(jiān)測恩替卡韋(entecavir)

博路定-

對初治患者治療1年時的耐藥發(fā)生率為0核苷(酸)類似物治療第二十三頁，共33頁。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴格掌握治療適應證1謹慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療第二十四頁，共33頁。嚴格掌握治療適應證1對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應答的患者，特別是當這些患者＜30歲時，應當盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療第二十五頁，共33頁。謹慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意:無適應證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療第二十六頁，共33頁。治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3定期檢測HBVDNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應答或病毒學突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療第二十七頁，共33頁。一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV-DNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類但應避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合，因可致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療第二十八頁，共33頁。盡量避免單藥序貫治療5因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異株。核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療第二十九頁，共33頁。耐藥藥物AASLD1EASL2

中國指南拉米夫定(LVD)加ADV換ETV(有耐藥風險)加TDF或換Truvada加TDF(如無TDF則加ADV)