ACS抗栓抗凝藥物的應用

急性冠脈綜合征抗凝抗栓藥物的應用（實踐與再認識）傅向華M.DPh.DF.A.C.C河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院目前一頁\總數(shù)七十五頁\編于九點抗凝抗栓

是ACS治療核心和關鍵組織因子血漿凝血級聯(lián)反應凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa構象激活膠原血栓烷A2ADPATAspirin氯吡格雷GPIIb/IIIa受體拮抗劑比伐盧定Xa因子低分子肝素磺達肝素TRA抗血小板抗凝AT目前二頁\總數(shù)七十五頁\編于九點對易損血液的認識不足冠心病ACS在一定意義上的認識，就是在粥樣易損斑塊基礎上發(fā)生的冠狀動脈內(nèi)血栓凝血過程，繼而導致的心肌及全身性病理生理變化。目前三頁\總數(shù)七十五頁\編于九點斑塊雖為始動易損斑塊的觸發(fā)條件，但其后血栓的發(fā)生與發(fā)展過程決定了冠心病的轉(zhuǎn)歸與結局，實際上易損“斑塊”與“血液”之間的關系是決定著冠心病ACS與AMI的發(fā)生與發(fā)展預后的中心環(huán)節(jié)斑塊和血液均為易損狀態(tài)則必然導致斑塊發(fā)生發(fā)展成血栓而致血管閉塞，進而發(fā)生急性心肌缺血事件（血管窄+血不流=血管閉塞）兩者均不易損則不可能出現(xiàn)嚴重心肌缺血事件（血管不窄+血流=血管通暢）僅有“易損斑塊”而經(jīng)有效抗栓抗凝治療，則亦可在高度狹窄的管腔中保持良好的前向和逆向側枝血流，不致發(fā)生嚴重缺血事件（血管窄+血還流=固定性狹窄）即使某些沒有產(chǎn)生嚴重狹窄的粥樣斑塊，也可在高凝血栓傾向的血液激化下發(fā)生血栓閉塞發(fā)生ACS或AMI，多見于斑塊狹窄并不嚴重的青中年患者，且還多易于發(fā)生惡性心律失常，這種類型患者往往具有多種全身性的高危高凝血栓傾向因素存在（血管不窄+血不流=血管閉塞）目前四頁\總數(shù)七十五頁\編于九點溶栓抗栓抗凝治療與繼發(fā)性易損血液AMI患者溶栓后，如未予充分抗凝、抗血小板治療，會導致血小板、凝血和纖溶系統(tǒng)的反跳性激活，形成“繼發(fā)性易損血液”。關于易化PCI的ASSENT-4研究結果顯示：易化PCI組在溶栓后未予有效抗栓抗凝治療（易化PCI組不理想抗血栓治療，包括易化PCI組在普通肝素彈丸式靜脈注射后沒有靜脈滴注；易化PCI組如果置入支架，則給予負荷量的氯吡格雷；在易化PCI組禁止應用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑）是導致該研究失敗的重要原因。抗栓抗凝改變自身凝溶平衡引起繼發(fā)高凝血栓傾向目前五頁\總數(shù)七十五頁\編于九點繼發(fā)性易損血液的特點目前六頁\總數(shù)七十五頁\編于九點忽視直接反映“易損”血液——高栓血凝傾向的血液標志物：血液高凝標志物：纖維蛋白原、D-聚體和V因子。血小板活性和聚集增加：如血小板糖蛋白IIb/IIIa、Ia/IIa和Ib/IX增加。凝血因子增加：如因子V、VⅡ、VⅢ和XⅢ因子?？鼓蜃訙p少：如蛋白S、C，血栓調(diào)節(jié)素和抗凝血酶Ⅲ減少。內(nèi)源性纖溶活性減少：如tPA減少、PAI-1增加。其他高凝血栓因素：如抗心磷酯雙磷脂酞甘油抗體血小板增多癥、鐮狀細胞病、紅細胞增多癥等。臨床上血常規(guī)中的血小板計數(shù)和其分布面積值、黏附、聚集、活性在易損血液中有標志性意義，動態(tài)監(jiān)測抗栓抗凝藥物應用后其對血小板的數(shù)量、聚集活性影響，在評價和治療冠心病中有重要意義，尤其是對氯吡格雷抵抗的PCI患者。目前七頁\總數(shù)七十五頁\編于九點高凝高栓血凝傾向的全身疾病狀態(tài)：重度吸煙高交感張力持續(xù)狀態(tài)高膽固醇血癥（大量高脂飲食）睡眠呼吸暫停綜合癥高半胱氨酸血癥大便困難用力，長時蹲廁重度脫水，血粘度增加全身感染，炎性反應避孕藥等“易損”血液的存在多系全身性原因引起，而少有單純血液系統(tǒng)原因引起。與冠心病較為緊密相關的全身疾病造成的高凝血栓傾向有連續(xù)重度吸煙，暴怒情緒激動，用力大便，寒冷刺激，高膽固醇血癥，高半胱氨酸血癥（大量高脂飲食）。青年心梗首發(fā)心梗

OSAS重度吸煙目前八頁\總數(shù)七十五頁\編于九點更新認識管不通為主？血不通為主？先治管？先治血？方法不一，效果不一目前九頁\總數(shù)七十五頁\編于九點溶栓誤區(qū)：對易損血液的認識不足冠心病在一定意義上的認識，就是在粥樣易損斑塊基礎上發(fā)生的血栓凝血過程，繼而導致的心肌及全身性病生理變化。目前十頁\總數(shù)七十五頁\編于九點無論特異性及非特異性纖溶酶原激活劑，持續(xù)性的抗凝抗栓是必須、必要的！只溶栓不抗凝，危險度高??！溶栓后處理：溶栓后必須抗凝，目前十一頁\總數(shù)七十五頁\編于九點AMI患者溶栓后機體出現(xiàn)反彈性高凝狀態(tài)，全程、連續(xù)、規(guī)范化的抗凝治療可減少溶栓后的血栓性再閉塞和再梗死。靜脈溶栓患者。使用肝素抗凝的用法是60U/kg（最大4000U）靜推，接著12U/（kg·h）(最大1000U/h)靜滴，溶栓開始3小時后測定APTT，維持APTT與50-70秒，維持48小時。48小時后根據(jù)情況決定是否繼續(xù)應用。也可采用低分子肝素，根據(jù)體重調(diào)整。目前十二頁\總數(shù)七十五頁\編于九點2013年美國ACCF/AHASTEMI治療指南直接PCI的抗凝治療I類推薦

UFH：負荷量加維持量維持治療性ACT時間，不管是否使用GP

IIb/IIIa拮抗劑（C）。使用GP

IIb/IIIa拮抗劑：UFH50-70U/kg以達到治療性ACT時間。未使用GP

IIb/IIIa拮抗劑：UFH70-100U/kg以達到治療性ACT時間?；虮确ケR定[0.75mg/kg，1.75mg/(kg·h)。CrCl＜30ml/min,1μg/(kg·min)維持]，無論之前是否使用UFH（B）。IIa類推薦

直接PCI的STEMI患者，如出血高危者，單用比伐盧定，不推薦UFH聯(lián)合GP

IIb/IIIa拮抗劑（B）。IIIl類推薦由于增加導管內(nèi)血栓風險，磺達肝葵鈉不能單獨在直接PCI患者中使用（B）。目前十三頁\總數(shù)七十五頁\編于九點在ACS中冠脈血管與血流灌注的再認識開通梗死血管硬道理，早期開通更是重中之重，但是開通與血流關系必須擺正，AMI治療的并維持有效組織血流灌注是目的，溶栓、抗栓、抗凝改善血流增加灌注是ACS治療核心和基石灌注血流重于血管開通！

無血流開通等于不通！無灌注血流等于不流!PCI大血管開通不一定恢復有效組織灌注，而溶栓抗栓抗凝適用各種PCI/非PCI的治療有灌注才有心肌目前十四頁\總數(shù)七十五頁\編于九點在ACS的診斷上加強對血栓/凝血像的各種病因誘因的診斷、監(jiān)測與評價成功關鍵在治療上重視抗凝抗栓的效果與出血并發(fā)癥斑塊易損嚴重者發(fā)生缺血事件主要歸咎于斑塊的易損性，而無明顯易損狹窄者則主要歸咎于“易損”血液——“高凝血栓綜合征”。即在血栓導致的冠脈+血管閉塞形成病理生理機制中，易損血液是其主要成因。抗栓抗凝與出血平衡控制目前十五頁\總數(shù)七十五頁\編于九點氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗的定義*分為臨床抵抗和生物化學抵抗。前者指給予常規(guī)治療劑量后，仍反復發(fā)生動脈血栓事件；后者指在血小板功能試驗中，未達到預期的抗血小板作用。絕大多數(shù)文獻都指生物化學抵抗，小部分指臨床抵抗。*Stentthrombosisisassociatedwithanimpairedresponsetoantiplatelettherapy.JCollCardiol,2005,45:1748-1752Clopidogrelresistanceisassociatedwithincreasedriskofrecurrentatherothromboticeventsinpatientswithacutemyocardialinfarction.Circulation,2004,109:3171-3175目前十六頁\總數(shù)七十五頁\編于九點處理氯吡格雷抵抗的措施1.增加氯吡格雷劑量增加負荷劑量（600、900mg）增加維持劑量（150mg）延長用藥時間（24months）2.聯(lián)合使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑

3.應用其他抗血小板藥物目前十七頁\總數(shù)七十五頁\編于九點血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑競爭性抑制血小板膜上的糖蛋白IIb/IIIa受體與纖維蛋白原或vWF結合最大程度抑制血小板聚集的最終唯一通路GPIIb/IIIa受體拮抗劑最快速最直接最完全抑制血小板聚集目前十八頁\總數(shù)七十五頁\編于九點GPIIb/IIIa受體拮抗劑依據(jù)化學結構的不同可分為三類1.單克隆抗體：Abciximab（阿昔單抗）最早應用于臨床的GPIIb/IIIa受體拮抗劑，是GPIIb/IIIa受體的單克隆抗體，通過占據(jù)受體的位置而阻斷血小板聚集反應。2.肽類抑制劑：Eptifibatide（埃替非巴肽）是一類含有GPIIb/IIIa受體識別序列的低分子多肽。3.非肽類抑制劑：Tirofiban（替羅非班）合成非肽類，其藥理性質(zhì)與埃替非巴肽相似。

口服非肽類抑制劑Xemilofiban、Orbofiban、Rocifiban、Sibrafiban、Lefradafiban試驗結果均以失敗告終。目前十九頁\總數(shù)七十五頁\編于九點ForInternalTrainingPurposesOnly20目前二十頁\總數(shù)七十五頁\編于九點Effectoftirofibanplusclopidogrelandaspirinonprimarypercutaneouscoronaryinterventionviatransradialapproachinpatientswithacutemyocardialinfarction*AMI三聯(lián)抗血小板治療的可行性與安全性

方法：入選2005年1月至2007年5月之間急性心肌梗死于我院治療的患者150例。將患者隨機分為替羅非班組（72人）和對照組（78人）中華醫(yī)學雜志英文版目前二十一頁\總數(shù)七十五頁\編于九點Table2TheresultsofCAGintirofibangroupandcontrolgroup項目替羅非班組（n=48）對照組（n=56）P值PCI前IRATIMI分級（例）0級9（18.75%）22（39.28%）0.022*1級20（41.67%）12（21.42%）0.026*2級10（20.83%）12（21.43%）0.9413級9（18.75%）10（17.86%）0.906首次導絲通過IRATIMI分級（例）0級7（14.58%）18（32.14%）0.037*1級11（22.92%）17（30.36%）0.3942級12（25.00%）11（19.64%）0.5123級18（37.50%）10（17.86%）0.024*目前二十二頁\總數(shù)七十五頁\編于九點替羅非班組有5例患者由于導絲通過后IRA病變部位血栓完全溶解后無明顯狹窄，不需置入支架替羅非班組PCI后TMPG3級的比例明顯高于安慰劑組，而CTFC明顯減少替羅非班血栓松解作用目前二十三頁\總數(shù)七十五頁\編于九點項目替羅非班組（n=48）對照組（n=56）P值

PCI后TIMI分級（例）0級0（0.00%）2（3.57%）0.4981級1（2.08%）4（7.14%）0.4582級2（4.17%）5（8.93%）0.5663級45（93.75%）45（80.36%）0.046*CTFC（幀數(shù)）21.84±8.9530.29±3.420.023*緩血流發(fā)生率（例）3（6.25%）11（19.64%）0.046*TMPG2級以上（例）36（75.00%）30（53.57%）0.024*發(fā)病至球囊擴張時間（h）7.08±2.12

9.32±2.38

0.045*Table3TheresultsofPCIintirofibangroupandcontrolgroup目前二十四頁\總數(shù)七十五頁\編于九點Fig.1Changesoftheplateletaggregationrateinthetwogroups

不同時間點血小板聚集率的變化情況：

替羅非班組血小板聚集率下降更快，且下降的水平更明顯目前二十五頁\總數(shù)七十五頁\編于九點Table4Thecomparisonofheartfunctionparameters1weekafterPCIinthetwogroups項目替羅非班組（n=48）對照組（n=56）P值LVEF（%）57.87±7.1151.55±5.91<0.01**LPER(EDV/S)2.87±0.422.32±0.36<0.01**LPFR(EDV/S)2.41±0.382.05±0.31<0.01**LTPER(ms)152.88±21.45192.14±28.98<0.01**LTPFR(ms)158.93±31.76201.65±27.31<0.01**目前二十六頁\總數(shù)七十五頁\編于九點Table5TheMACEintirofibangroupandcontrolgroup項目替羅非班組（n=48）對照組（n=56）P值嚴重心力衰竭1（2.08%）9（16.07%）0.038*惡性心律失常0（0.00%）7（12.50%）0.032*心肌再次梗死1（2.08%）3（5.36%）0.723靶病變血管重建1（2.08%）3（5.36%）0.723支架內(nèi)血栓形成1（2.08%）3（5.36%）0.723心源性死亡0（0.00%）7（12.50%）0.032*非心源性死亡0（0.00%）2（3.57%）0.498Mace事件3（6.25%）11（19.64%）0.046*血小板減少癥0（0.00%）0（0.00%）1.000TIMI輕度出血8（16.67%）7（12.50%）0.547TIMI嚴重出血0（0.00%）1（1.79%）1.000橈動脈入徑出血血腫1（2.08%）1（1.79%）1.000輸血0（0.00%）1（1.79%）1.000目前二十七頁\總數(shù)七十五頁\編于九點

三聯(lián)抗血栓治療時介入入徑選擇由于橈/尺動脈路徑，手術創(chuàng)傷小，不影響強化抗凝抗栓，出血并發(fā)并無增加！目前二十八頁\總數(shù)七十五頁\編于九點替羅非班

氯吡格雷阿司匹林血栓事件IRA血流住院期間MACE左室功能心肌微循環(huán)灌注出血并發(fā)癥結論目前二十九頁\總數(shù)七十五頁\編于九點國內(nèi)外各大指南一致推薦2013ACC/AHAUA/NSTEMI2012ESCSTEMI2007ESCNSTEMIACCP8中國UA/NSTEMI指南中國2012PCI指南目前三十頁\總數(shù)七十五頁\編于九點

按10μg/kg在3分鐘內(nèi)靜脈推注完畢，繼而以0.15μg/(kg.min)由微量泵持續(xù)泵入，維持泵入24-48h，逐漸減量并停用。冠脈內(nèi)分次緩慢注射，可用至10ml。替羅非班用法目前三十一頁\總數(shù)七十五頁\編于九點

經(jīng)橈動脈微創(chuàng)化介入治療，進一步減少局部出血并發(fā)癥導絲通過后血栓容易溶解消失增加自發(fā)再通率冠脈內(nèi)應用替羅非班冠脈內(nèi)應用替羅非班松解血栓目前三十二頁\總數(shù)七十五頁\編于九點替羅非班的用藥監(jiān)測血小板聚集率光比濁法（LTA）金標準？電阻抗法流式細胞儀

GPⅡb/Ⅲa受體活性

P-選擇素單核細胞-血小板聚集血管舒張相關激活磷蛋白（VASP）床旁檢測

ultegra

快速血小板功能分析儀（VerifyNow）血栓彈力圖（TEG）

PFA-100Plateletworks

切變力誘導的血小板聚集測定（IMPACT）CYP基因型檢測-藥理基因組學

目前三十三頁\總數(shù)七十五頁\編于九點00.250.52612hr

替羅非班應用后血小板聚集率血小板聚集率檢測目前三十四頁\總數(shù)七十五頁\編于九點阿司匹林替羅非班氯吡格雷結合患者具體用藥情況，和藥物達到有效血藥濃度所需的時間，在逐漸減少替羅非班用量的同時，加用氯吡格雷，防止血小板反跳性激活和聚集增強軟著陸替羅非班的停藥方法目前三十五頁\總數(shù)七十五頁\編于九點替羅非班使用注意事項監(jiān)測血小板聚集率，嚴密觀察出血并發(fā)癥根據(jù)患者具體用藥情況，和藥物達到有效血藥濃度所需的時間，在逐漸減少替羅非班用量的同時，加用氯吡格雷，防止血小板反跳性激活和聚集軟著陸﹡2h增加氯吡格雷75mg0.05μg/(kg.min)﹡0.10μg/(kg.min)0.15μg/(kg.min)5-6h替羅非班目前三十六頁\總數(shù)七十五頁\編于九點總結血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑是目前最強效的抗血小板藥物PCI患者接受GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療可使患者明顯獲益應在阿司匹林及氯吡格雷基礎上加用GPIIb/IIIa受體拮抗劑中高?；颊攉@益更加明顯STEMI預行PCI患者應在術前盡早加用GPIIb/IIIa受體拮抗劑阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑安全有效目前三十七頁\總數(shù)七十五頁\編于九點ACS抗凝治療的新進展

—比伐盧定(Bivalirudin)的臨床應用一種新型直接凝血酶抑制劑，在冠心病患者中可產(chǎn)生可預測的抗凝效果，且耐受性良好比伐盧定是20個氨基酸的肽類藥物，可以與游離或血栓中的凝血酶催化位點、陰離子外圍位點特異性結合，是凝血酶的直接抑制劑目前三十八頁\總數(shù)七十五頁\編于九點

抗凝新藥----比伐盧定比伐盧定作為一種直接凝血酶抑制劑比伐盧定與凝血酶的結合過程是可控可逆的比伐盧定血濃度與APTT、PT和ACT正相關，相關系數(shù)（r）分別為0.77、0.73和0.8（P＜0.001)，其可監(jiān)測，可控制，安全可靠有效目前三十九頁\總數(shù)七十五頁\編于九點優(yōu)點：比伐盧定不需要抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）作為輔助因子，從而使其抗凝作用與劑量的關系更吻合；比伐盧定對血栓中的凝血酶或循環(huán)中的凝血酶的抑制作用幾乎相同，而血栓中的凝血酶對肝素的拮抗作用比循環(huán)中的凝血酶強20倍（換言之，對血栓中凝血酶的抑制作用，比伐盧定比肝素強20倍）；比伐盧定不受激活血小板的影響，而肝素可被已激活的血小板釋放的血小板因子4（PTF-4）或其它物質(zhì)中和；比伐盧定不減少血小板,而肝素可誘發(fā)血小板減少癥或血小板減少合并動脈血栓癥（HIT或HITTS）比伐盧定與肝素比較目前四十頁\總數(shù)七十五頁\編于九點比伐盧定的藥代動力學特點比伐盧定不結合于血漿蛋白(除了凝血酶)，在靜推比伐盧定時，劑量與血漿濃度呈線性關系。靜推比伐盧定1mg/kg和靜脈滴注2.5mg/kg·h4h后，比伐盧定血漿濃度達穩(wěn)態(tài)。比伐盧定是通過腎臟以蛋白水解方式從血漿中清除，腎功能正常者的清除半衰期約為25min，中、重度的腎功能不全患者的清除半衰期延長。25%的比伐盧定可被透析掉。須監(jiān)測APTT。本品靜脈注射后，立即出現(xiàn)抗凝作用，可見到PT，APTT的時間延長。停藥后1～2h，PT就可恢復正常范圍。目前四十一頁\總數(shù)七十五頁\編于九點2010年ESC指南——在STEMI和NSTEMI的抗凝治療中，單用比伐盧定為IB類推薦目前四十二頁\總數(shù)七十五頁\編于九點對于急性心肌梗死行直接PCI治療的患者，比伐盧定較普通肝素是否能降低嚴重出血風險仍存在諸多疑問。近日，ACC2014上公布的幾項研究（BRAVE4，NAPLESIII，HEAT-PPCI研究）均得到陰性結果，不得不讓人質(zhì)疑比伐盧定的出血獲益。然而，GreggStone教授認為“單中心隨機對照研究并不能改寫指南，而只能提出一種假設”。巴黎大學的AgnesDechartres等在AnnInternMed上發(fā)表了一篇流行病學薈萃研究，顯示同樣的臨床試驗單中心和多中心的結果往往相悖，即同樣的干預措施，單中心試驗的療效往往比多中心試驗療效好，故分析結果時也應考慮到這種情況。ACC2014上，比伐盧定減少出血獲益遭質(zhì)疑43目前四十三頁\總數(shù)七十五頁\編于九點P2Y12受體抑制劑的局限性普拉格雷1.作用不可逆2.療效增強伴隨出血風險增加氯吡格雷1.起效較緩慢2.作用較中效3.人群變異多4.作用不可逆目前四十四頁\總數(shù)七十五頁\編于九點氯吡格雷--血小板抑制作用中等、起效緩慢MontalescotGetal.JAmCollCardiol2006;48:931-938.ALBION研究：103名NSTE-ACS患者，隨機接受氯吡格雷300,600或900mg治療，比較最大血小板抑制率和起效時間?600mgvs.300mg：P<0.05*900mgvs.300mg：P<0.052465432150403020100*****?300mgLD600mgLD900mgLD血小板聚集抑制率(%,20umol/LADP)時間(h)目前四十五頁\總數(shù)七十五頁\編于九點CYP2C19基因多態(tài)性決定氯吡格雷的臨床療效MegaJ,etal.JAMA2010;304:1821-1830.10.50.20.12510INTERMOUNTSINCLEAR-PLATELETSISARRECLOSEFASR-MIAFIJITRITON-TIMI38EXCELSIORCLARITY-TIMI281.2903.9491.2302.3200.7905.3801.5281.6311.5560.9661.1120.8931.1200.5892.3211.0660.5180.6141.72314.0221.6954.8081.05912.4732.1915.1383.943HR下限上限HR&95%CI非攜帶者HR攜帶1或2個功能減弱的等位基因者HR總體HR1.5795%CI1.13-2.16P=0.006心血管死亡、心梗或缺血性卒中目前四十六頁\總數(shù)七十五頁\編于九點普拉格雷TRITON-TIMI38研究時間(天)0510150306090180270360450HR0.81(0.73-0.90)

P<0.001氯吡格雷普拉格雷終點事件(%)12.19.9HR1.32(1.03-1.68)

P=0.031.82.4心血管死亡/心梗/卒中非CABG相關TIMI主要出血WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357:2001-15.目前四十七頁\總數(shù)七十五頁\編于九點TRITON:安全性終點WiviottSD,etal.NEnglJMed2007;357(20):2001-15.BhattDL.NEnglJMed2007;357:2078-81.氯吡格雷普拉格雷非CABG相關TIMI主要出血危及生命出血非致命性危及生命的出血致命性出血事件率(％)P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74顱內(nèi)出血目前四十八頁\總數(shù)七十五頁\編于九點對于P2Y12受體抑制劑，

我們還可以做什么？增加IPA效能?減少變異性?加速起效時間?氯吡格雷Tmax=4-6小時需要時作用及時中止？020406080100IPA(%)目前四十九頁\總數(shù)七十五頁\編于九點第三代P2Y12受體抑制劑

—替格瑞洛的藥理學特點直接起效的P2Y12

受體拮抗劑直接起效;無需肝臟代謝激活較氯吡格雷更快速抑制P2Y12受體的效應第一個可逆性結合的口服ADP受體拮抗劑給藥間期體循環(huán)中活性成分持續(xù)存在與氯吡格雷相比，血小板抑制作用更為強效、一致環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑(CPTP)OHOHOOHNFSNHNNNNF目前五十頁\總數(shù)七十五頁\編于九點替格瑞洛–藥代動力學參數(shù)HustedS,etal.CardioTher.2009;27:259-274;ButlerKetal,CanJClinPharmacol.2008;15:e684-e685[Abstract562];TengR.EurJClinPharmacol.2010;66:487-496.DataonFile,Investigator’sBrochure.吸收經(jīng)小腸迅速吸收分布~99.7%與血漿蛋白相結合代謝主要在肝臟經(jīng)CYP3A4/5代謝，這也可用于解釋藥物相互作用可代謝為活性代謝物（AR-C124910XX的）和/或無活性代謝物排泄主要通過膽汁排泄消除小于1%經(jīng)尿液排泄藥代動力學血漿濃度峰值和穩(wěn)態(tài)濃度為劑量相關性，發(fā)生在用藥后1.5到3小時半衰期為~8小時餐時用藥可導致曲線下面積(AUC)增加~20%AR-C124910XX(半衰期

~10小時)占總活性的~30%到40%目前五十一頁\總數(shù)七十五頁\編于九點臨床藥理學:替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化學成分CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受體是否PD的變異性與CYP2C19基因型相關否是給藥方法每日兩次(bid)每日一次(qd)30分鐘時平均的血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小時的平均IPA89%38%目前五十二頁\總數(shù)七十五頁\編于九點替格瑞洛或氯吡格雷在負荷劑量

給藥30分鐘后的血小板聚集抑制在接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性CAD*患者中，替格瑞洛被證明可快速發(fā)揮藥理學效應在接受阿司匹林治療的穩(wěn)定性CAD*患者中，替格瑞洛180mg被證實較氯吡格雷600mg更快速發(fā)揮藥理學效應1

替格瑞洛可維持較高的IPA水平達2–8小時(87%–89%)1,2替格瑞洛快速起效，30分鐘即顯著增加IPA1.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

2.BRILIQUEEULabel2010.替格瑞洛

180mg負荷劑量(n=54)氯吡格雷

600mg負荷劑量(n=50)血小板聚集抑制(%)41%IPA

30分鐘時8%IPA

30分鐘時P<0.0001100目前五十三頁\總數(shù)七十五頁\編于九點PLATO研究PLATO研究(NEnglJMed.2009;361:1045–1057)是一項重要的臨床研究，比較替格瑞洛和當前的標準治療——氯吡格雷共入組了18,624例ACS患者，患者在入院后(癥狀發(fā)作24小時內(nèi))和普遍在血管造影前早期被隨機分組該研究的設計可以反映臨床實踐允許之前使用氯吡格雷包括計劃行侵入性治療(72%)和計劃藥物治療(28%)PLATO研究允許在PCI前使用600mg負荷劑量的氯吡格雷PLATO研究入組了廣泛的ACS患者(UA,NSTEMI,orSTEMI)WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045–1057.JamesS,etal.AmHeartJ.2009;157:599–605.CannonCP,etal.Lancet.

2010;375:283–293.目前五十四頁\總數(shù)七十五頁\編于九點PLATO研究設計主要有效性終點:?CV死亡+MI+卒中關鍵的次要有效性終點:?在擬行侵入性治療的患者中出現(xiàn)CV死亡+MI+卒中?全因死亡率+MI+卒中?CV死亡+MI+卒中+復發(fā)性缺血+TIA+動脈血栓事件

?單獨MI/單獨CV死亡/單獨卒中/

全因死亡

主要安全性重點:?總體主要出血事件治療6–12個月氯吡格雷如果預先治療，沒有額外負荷劑量；如果沒有治療，標準300mg負荷劑量，然后75mgqd維持劑量；（PCI前允許額外給予

300mg）替格瑞洛180mg負荷劑量，然后90mgbid維持劑量；（PCI前允許額外給予

90mg）UA/NSTEMI(中-高風險)STEMI(如果擬行直接PCI)所有接受ASA;氯吡格雷治療或沒有治療；指示事件24小時內(nèi)隨機分組（N=18,624）UA=不穩(wěn)定性心絞痛;PCI=經(jīng)皮冠狀動脈介入術;ASA=乙酰水楊酸;CV=

心血管的;TIA=短暫性腦缺血發(fā)作JamesS,etal.AmHeartJ.2009;157:599-605.55目前五十五頁\總數(shù)七十五頁\編于九點研究中心第一例患者入選最后一次隨訪隨機患者例數(shù)阜外心血管病醫(yī)院06APR200714JAN200911北京朝陽醫(yī)院30DEC200617FEB200960北京安貞醫(yī)院01JUN200717FEB200922北京大學第一醫(yī)院30DEC200625FEB200928浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院04JUL200705FEB200918遼寧省人民醫(yī)院27APR200726FEB200966四川大學華西醫(yī)院17MAY200726FEB200950廣東省人民醫(yī)院26SEP200726FEB200941上海仁濟醫(yī)院19JAN200815FEB200942宣武醫(yī)院28FEB200918FEB200965沈陽軍區(qū)總醫(yī)院16NOV200713FEB200913參與PLATO研究的中國研究中心中國主要研究者:高潤霖院士中國醫(yī)學科學院

&北京協(xié)和醫(yī)科大學心血管病研究所&阜外醫(yī)院目前五十六頁\總數(shù)七十五頁\編于九點基于PLATO研究的替格瑞洛的臨床總結與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低ACS患者心血管死亡、心梗和卒中的復合終點與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低心血管死亡率替格瑞洛較氯吡格雷的絕對風險下降在早期即可出現(xiàn)，并在為期1年的治療中持續(xù)存在替格瑞洛在廣泛的ACS患者中均有效與氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加總體主要出血與氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加致命性/危及生命的出血與氯吡格雷相比，替格瑞洛的主要和次要出血更為常見與氯吡格雷相比，非CABG相關的主要出血更為常見與氯吡格雷相比，與替格瑞洛相關的呼吸困難發(fā)生率較高，但大部分事件的程度為輕-中度，且長無需藥物即可自行緩解目前五十七頁\總數(shù)七十五頁\編于九點

替格瑞洛被多項指南Ⅰ類推薦用于各類ACS患者時間地區(qū)指南患者類型推薦等級2010歐洲ESC/EACT再血管化指南STEMI和

NSTE-ACSI,B2011歐洲ESCNSTE-ACS指南中高危NSTE-ACSI,B2011美國AHA/ACCF二級預防指南PCII,A2011加拿大CCS門診患者診療指南支架置入

I,B2011美國ACCF/AHA/SCAIPCI指南PCI+支架置入

I,B2011英國英國國民保健制度（NHS）ACS-2012美國ACCP抗栓指南ACSI,B2012歐洲ESC二級預防指南ACSI,B2012美國AHA/ACCFNSTE-ACS指南NSTE-ACSI,B2012歐洲STEMI指南STEMI+PCII,B2012中國中國PCI指南ACS+PCII,C2012中國中國

NSTE-ACS指南NSTE-ACS+PCII,B目前五十八頁\總數(shù)七十五頁\編于九點ACCF/AHAUA/NSTEMI指南2012CirculationAugust14,2012藥物推薦級別證據(jù)水平PCI前氯吡格雷；或IB替格瑞洛；或IB靜脈GPIIb/IIIa拮抗劑（I，A），傾向于選擇依替非巴肽和替羅非班（I，B）PCI時氯吡格雷（若PCI前未使用）；或IA普拉格雷；或IB替格瑞洛；或IB靜脈GPIIb/IIIa拮抗劑IA目前五十九頁\總數(shù)七十五頁\編于九點ACCF/AHA/SCAI

PCI指南2011行PCI植入支架的患者應給予P2Y12

受體抑制劑的負荷劑量。（I類推薦，A級證據(jù)）。選擇包括（1）氯吡格雷600mg（ACS或非ACS患者）。（I類推薦，B級證據(jù)）（2）普拉格雷60mg（ACS患者）。（I類推薦，B級證據(jù)）（3）替格瑞洛180mg（ACS患者）。（I類推薦，B級證據(jù)）JACCVol.58,No.24,2011支架術后P2Y12抑制劑的療程應一般遵循以下原則：（1）因ACS行PCI植入支架（BMS或DES）的患者，P2Y12

抑制劑應至少使用12個月。藥物選擇包括氯吡格雷75mg每日一次，普拉格雷10mg每日一次，替格瑞洛90mg每日兩次。（I類推薦，B級證據(jù)）（2）因非ACS適應征植入DES者，若患者出血風險不高，氯吡格雷75mg每日一次應至少服用12個月。（I類推薦，B級證據(jù)）（3）因非ACS適應征植入BMS者，氯吡格雷應至少服用1個月，最好12個月。（除非患者出血風險高；對出血風險高者應至少服用2周（I類推薦，B級證據(jù)）目前六十頁\總數(shù)七十五頁\編于九點2012年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入指南中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組.中華心血管病雜志.2012;40(4):271-7.2012年中國醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組制定的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI推薦等級證據(jù)水平推薦等級證據(jù)水平替格瑞洛ICIB氯吡格雷

ICIC普拉格雷IIaBIB目前六十一頁\總數(shù)七十五頁\編于九點中國NSTE-ACS指南2012中國NSTE-ACS藥物推薦級別證據(jù)水平中或高危及準備行PCI的NSTE-ACS患者阿司匹林IA氯吡格雷：PCI術前300-600mg，術后75mgqdIA替格瑞洛：PCI術前180mg，術后90mgbidIB普拉格雷：入院后或術后1h術前60mg（出血風險低、CABG可能小，準備行PCI），術后10mgqdIIaB早期保守治療的NSTE-ACS患者阿司匹林IA氯吡格雷：負荷300mg，維持75mgqdIACABG或非心臟手術阿司匹林可繼續(xù)使用（IA），術前停藥：氯吡格雷5天（IB）、替格瑞洛5天（IIaC）、普拉格雷7天（IC）中華心血管病雜志.2012年5月第40卷第5期ChinJCardiol，May201，Vol。40，No。5目前六十二頁\總