Marfan綜合征合并脊柱側(cè)彎(王冰)

Marfan綜合征合并脊柱側(cè)彎中南大學湘雅二醫(yī)院脊柱外科王冰目前一頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點目前二頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點第一部分Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)1896年由法國醫(yī)師Dr.Antoine-BernardMarfan首先描述（5.5yearoldgirl，CCA？)該類臨床特征于1914年被命名為Marfan綜合征(MFS)目前三頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)1990年,Kainulainen等應用連鎖分析證明編碼微纖維蛋白1(fibrillin1,FBN1)的基因定位于15號染色體上,Dietz等進一步確定其基因定位于15q15-q21.3。目前四頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)現(xiàn)已證實位于15號染色體長臂即15q21.2上編碼微纖維蛋白的基因即FBN1(fibrillin-1gene)基因的缺陷或突變是該病的主要病因已確認此基因的201種突變可導致Marfan綜合征的發(fā)病

目前五頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)FBN1基因cDNA全長200kb,65個外顯子,編碼序列為10kb。mRNA有9663個核苷酸,開放閱讀框為8613個核苷酸。FBN1的產(chǎn)物為原纖蛋白-1,分子量為350kDa,富含半胱氨酸糖蛋白單體。FBN1基因具有較高的突變率,到目前為止,已發(fā)現(xiàn)有

2946種突變，但尚無突變熱點。目前六頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)FBN1基因突變明顯地減少了mRNA的表達。如果突變體mRNA的表達量在6%到10%之間,那么其所產(chǎn)生的截短肽會嚴重影響微纖維的聚合結(jié)構。突變等位基因的產(chǎn)物干擾著野生型等位基因的功能,即突變多肽的表達干擾了正常的原纖蛋白單體聚合成大的、多聚的結(jié)構,從而造成了Marfan綜合征各種表型,即顯性負效應發(fā)病機制。目前七頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)轉(zhuǎn)化生長因子?受體-2(transforminggrowthfactor-betareceptortypeⅡ,TGFBR2)是在2004年新發(fā)現(xiàn)的另一種基因，與Marfan綜合征的發(fā)病相關

定位于3p24.1目前八頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)MFS家系的TGFBR2基因組結(jié)構和基因突變目前九頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)Marfan綜合征是一種常染色體顯性遺傳、發(fā)生于結(jié)締組織的先天性病癥，主要累及6個器官系統(tǒng)分別是骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)、肺、皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)目前十頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)骨骼系統(tǒng):瘦長體型、細長臉、瘦長四肢細長指(趾)、雙臂平展長度/身高>11%、掌骨指數(shù)>8目前十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)骨骼系統(tǒng):胸骨畸形(漏斗胸或雞胸)

關節(jié)韌帶松弛、關節(jié)半脫位拇指征腕征目前十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)骨骼系統(tǒng):高腭弓目前十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)典型心血管系統(tǒng)表現(xiàn):心血管系統(tǒng)異常(主動脈根部擴張和/或二尖瓣脫垂)可見主動脈竇部典型的大蒜頭樣擴張目前十四頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)典型視覺系統(tǒng)表現(xiàn)：晶狀體（不全）脫位目前十五頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)以往Marfan綜合征的診斷國際上一般遵循文獻標準（1996年，Ghent診斷標準）--如患者有一級親屬患Marfan綜合征,有骨骼、心血管、視覺、肺、皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等6個系統(tǒng)中的2個系統(tǒng)同時受累且至少1個系統(tǒng)臨床表現(xiàn)明顯時診斷才成立--如患者無親屬患Marfan綜合征,有骨骼系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)并且有其他5個系統(tǒng)中的2個系統(tǒng)同時受累且至少1個系統(tǒng)臨床表現(xiàn)明顯時診斷才成立年齡依賴疾病多樣性目前十六頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)MFS臨床診斷標準

（Ghent標準2010年修訂版）缺乏MFS家族史的情況下:1.Aorticroot（主動脈根徑）Z值≥2合并

晶狀體脫位2.AorticrootZ值≥2合并

FBN1突變3.AorticrootZ值≥2合并

系統(tǒng)評分≥74.晶狀體脫位合并

FBN1突變并且主動脈病例異常已知MFS家族史的情況下:1.晶狀體脫位2.系統(tǒng)評分≥73.AorticrootZ值≥2FBN1基因突變防止過度診斷目前十七頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)MFS臨床診斷標準

（Ghent標準2010年修訂版）系統(tǒng)評分:屈拇征和腕征陽性=3(屈拇征或腕征陽性=1);雞胸或漏斗胸畸形=2(漏斗胸/胸廓不對稱=1);后足內(nèi)翻畸形=2(扁平足=1);硬脊膜膨脹=2;髖臼前凸/髖關節(jié)內(nèi)陷=2;身體軀干/下肢長度的比值減少或上肢長度/身高的比值增大

并不伴嚴重脊柱側(cè)凸=1;脊柱側(cè)彎或脊柱后凸畸形=1;肘關節(jié)外展減少=1;面部特征(3/5)=1(長頭,眼球內(nèi)陷,眼瞼下斜,顴骨發(fā)育不全,縮頜);皮膚萎縮（牽拉痕）=1;中度近視=1;二尖瓣脫垂=1.埃及法老圖坦卡蒙有馬凡綜合征？目前十八頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)MFS臨床診斷標準

（Ghent標準2010年修訂版）AorticrootZ-score：新納入的Z-值評價方法評價主動脈根部擴張主動脈根部擴張的程度取決于年齡、身高和體重（體表面積BSA）而Z-值的計算公式為主動脈根徑實測值與平均值的差值（mm）再除以標準差其≥2具有診斷價值主動脈直徑和體表面積或體重不是簡單的線性關系，而是指數(shù)方程。因此按照正態(tài)分布來界定異常值。目前十九頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)鑒別診斷：

1、先天性攣縮性細長指(趾)癥(CongenitalContractural

Arachnodactyly，CCA)

--畢耳氏癥群

（Beals

Syndrome），遺傳性結(jié)締組織疾患，F(xiàn)BN2基因突變--瘦高與細長雙手，手臂距離超過身高高度，蜘蛛指(趾)、屈曲指、低垂彎曲耳、中度關節(jié)攣縮和肌肉痙攣，眼睛和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥--FBN2基因位于5q23-q31,突變位點均位于第24到34外顯子之間目前二十頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)鑒別診斷：2、埃萊爾-當洛綜合征--艾-蕩綜合征(Ehlers-Danlossyndrome)

--四肢過長、關節(jié)過動癥狀，皮膚和血管脆弱及皮膚過度伸展癥狀。目前二十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)鑒別診斷：3、彈性假黃瘤病根據(jù)在皮膚受摩擦較多的部位出現(xiàn)淡黃色至橘黃色皮疹及皮膚增厚、彈性差、松弛，同時眼底有特征性血管樣線紋及內(nèi)臟有栓塞癥狀和體征可診斷該病。目前二十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)鑒別診斷：4、同型胱氨酸尿癥系隱性遺傳，患兒智力發(fā)育遲緩，尿含類胱氨酸，尿硝普鹽試驗陽性?？捎芯w脫位、肢端異常胸和脊柱異常。但尿的異常、全身性骨質(zhì)疏松、脈管栓塞和反應遲鈍等在Marfan綜合征者不出現(xiàn)。目前二十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點鑒別診斷：5、Marfan綜合征與Marchesanis綜合征（反馬凡綜合征）Marfan綜合征Marchesanis綜合征骨骼與肌肉身高、長頭、蜘蛛樣指（趾）、皮下脂肪少、肌肉發(fā)育差、關節(jié)過度伸張、胸廓桶裝或窄尖身矮、短頭、頸短、頭大、指粗短、皮下脂肪豐滿、肌肉發(fā)育良好、關節(jié)運動少、胸廓寬大心血管變化常為Fallot四聯(lián)癥、先天性卵圓孔開放、大動脈縮窄、易發(fā)生動脈瘤、破裂時可影響生命多于50歲以后因心血管疾病而死亡眼部變化晶狀體多向外上方脫位、可為先天性，發(fā)生年齡不一，形態(tài)一般正常，少見青光眼晶狀體多向下方脫位，多見于25歲以后，呈球形，小于正常，易發(fā)生青光眼皮膚變化可出現(xiàn)紋狀擴張的皮膚線無明顯皮膚變化Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)目前二十四頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點第二部分Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸Marfan綜合征脊柱畸形包括:

具有高發(fā)病率的嚴重進行性脊柱側(cè)凸、脊柱矢狀面上失平衡(如脊柱后凸、平背畸形等)、脊柱滑脫、硬膜擴張等其中以脊柱側(cè)凸最為常見

Marfan綜合征患者脊柱側(cè)凸的發(fā)生率為30%～100%目前二十五頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸脊柱側(cè)凸是MFS患者常見的脊柱畸形，無性別與種族差異，

其側(cè)凸類型與特發(fā)性脊柱側(cè)凸相似，可分為單彎、雙彎、三彎和長C形胸腰彎，以雙胸彎和三主彎為主。

大多數(shù)患者胸彎凸向右側(cè)，30°以上的側(cè)凸常常進展，50°以上的側(cè)凸進展迅速。

其僵硬程度與進展的特性與神經(jīng)肌肉型脊柱側(cè)凸相似。目前二十六頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸自然史：MFS患者所伴脊柱側(cè)凸在嬰兒期進展迅速，其Cobb角平均每年可增加19°，與特發(fā)性脊柱側(cè)凸相比其側(cè)凸明顯僵硬兒童期MFS最普遍的特征就是骨骼系統(tǒng)的變化，在此年齡段MFS患兒的生長相對較慢，而脊柱側(cè)凸也相對穩(wěn)定，大多數(shù)患兒Cobb角仍較小，且每年進展3°左右。所以大多數(shù)患兒暫時可能不需特殊處理，但是需密切觀察目前二十七頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸自然史：到青春發(fā)育期MFS患者迎來又一個生長高峰，患者其身高的增長速度及生長周期的長短也可以用來預測側(cè)凸進展的趨勢成年期以后，側(cè)凸大于50°的成年MFS患者平均每年可進展3°左右，很容易出現(xiàn)背痛，且疼痛部位多位于側(cè)凸區(qū)域，并容易者合并有L5或S1滑脫目前二十八頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸典型圖片圖片來源：ScoliosisinafamilywithMarfansyndrome:areportofthreecases-ChineseJournalofSpineandSpinalCord，2013，Vol.23，No.9目前二十九頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸典型圖片圖片來源：ScoliosisinafamilywithMarfansyndrome:areportofthreecases-ChineseJournalofSpineandSpinalCord，2013，Vol.23，No.9目前三十頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸Marfan綜合征脊柱側(cè)凸與特發(fā)性脊柱側(cè)凸的臨床特點比較Marfan綜合征脊柱側(cè)凸特發(fā)性脊柱側(cè)凸發(fā)病年齡嬰幼兒青少年性別女=男女>男初發(fā)角度較大較小癥狀活動后常出現(xiàn)氣促氣短及腰痛氣促氣短及腰痛等少見側(cè)凸特點三彎常見,右胸彎多見,合并后凸、滑脫,進展快三彎少見,右胸彎少見,后凸、滑脫少見,進展較慢病情進展快,常發(fā)展為嚴重僵硬型側(cè)凸較慢,嚴重僵硬型側(cè)凸少見目前三十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸其它鑒別診斷：神經(jīng)肌肉型脊柱側(cè)凸:外形通常呈現(xiàn)明顯的“C“型曲度，自頸－胸－腰椎連續(xù)變化，沒有明顯的代償側(cè)凸形成。側(cè)彎曲度大，影響節(jié)段長，脊柱柔軟性差，常伴有明顯的骨盆傾斜。

目前三十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸保守治療：保守治療的方法包括:佩戴支具、牽引、電刺激、體操等。其中支具一直是非手術治療脊柱側(cè)凸的首選方法

Sponseller等研究表明支具治療MFS患者脊柱側(cè)凸的成功率僅為17%。對于Marfan綜合征脊柱側(cè)凸患者,支具對肋骨的作用力并不能通過肋骨椎體角傳導,反而加重胸廓畸形。而且由于此類患者皮下組織薄弱、側(cè)凸畸形僵硬以及心肺功能差,有些患者難以耐受支具目前三十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸保守治療：密切觀察彎度的進展情況,一旦保守治療無效,應盡早手術治療。

目前三十四頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸手術治療：早期認為,側(cè)凸嚴重的Marfan綜合征患者由于生存周期短而可以不做治療。目前建議,Cobb角超過40°～50°的Marfan綜合征脊柱側(cè)凸患者應考慮手術治療,以避免產(chǎn)生呼吸功能不全、背痛和畸形加重?；騻?cè)凸角度較小,但保守治療后側(cè)凸進展迅速(每年大于10°),特別是伴有明顯后凸畸形的患者。目前三十五頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸典型圖片目前三十六頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸手術治療：Mario等認為,盡管前路松解及椎間盤切除術可以使馬凡氏綜合征嚴重脊柱側(cè)凸得以更好的矯正,但單純后路手術足以達到相同效果,而且可以避免前路手術所帶來的諸多風險。Lipton等回顧分析建議,對于馬凡氏綜合征脊柱側(cè)凸患者,為防止術后假關節(jié)形成,治療時必須將原始彎及繼發(fā)彎都做融合固定目前三十七頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸手術治療：

目前臨床上更傾向于采用單純后路手術。同時,固定融合時應當適當延長節(jié)段,需包括冠、矢狀面上的中立椎和穩(wěn)定椎在內(nèi),甚至可以融合側(cè)凸曲線上的所有脊椎,并加大植骨量,以期獲得長期穩(wěn)定的矯形,同時防止出現(xiàn)失代償。目前三十八頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征(Marfansyndrome,MFS)目前三十九頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸遺傳學診斷Marfan綜合征大約1/4是由基因突變而來3/4是由父母遺傳而來MFS的診斷主要依賴患者的臨床癥狀，但MFS臨床表型個體差異極大，應用臨床診斷標準則難以對癥狀不典型或癥狀前患者進行診斷，需要依賴遺傳學診斷技術。目前四十頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

遺傳學診斷應用聚合酶鏈反應-單鏈構象多態(tài)性(polymerasechainreaction-singlestrainconformationpolymorphism,PCR-SSCP)技術和測序方法,對中國人馬凡綜合征患者進行FBN1基因突變檢測和單倍型連鎖分析目前四十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

遺傳學診斷病例：選取湖南地區(qū)馬凡綜合征家系(由中南大學湘雅一、二醫(yī)院提供)共9個,其中6個有家族史,3個為散發(fā)。共有患者24例(其中5例已死亡),正常人46名,共獲取20個成員的DNA標本,其中17個為患者,3個為正常人。目前四十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

遺傳學診斷病例：目前四十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

遺傳學診斷目前四十四頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

遺傳學診斷應用：當先證者家系中健在兩個以上患者抽先證者（要求兩個以上），先證者父母，正常親屬及待診者外周靜脈血10ml（若行產(chǎn)前診斷則孕4-5月時抽羊水，孕7月時抽臍血）提取DNAPCR擴增及基因連鎖的（CA）n多態(tài)標記，并跑膠確定單體型，分析結(jié)果目前四十五頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

遺傳學診斷目前四十六頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

遺傳學診斷目前四十七頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點目前四十八頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

遺傳學診斷結(jié)論：一、中國人馬凡綜合征與FBN1基因連鎖。二、FBN1基因23-32號外顯子為馬凡綜合征突變較集中的區(qū)域，占28%。三、有脊柱側(cè)彎的馬凡綜合征常發(fā)生在24-27號外顯子間，需要進行矯形的嚴重進展性脊柱側(cè)彎常發(fā)生于25號外顯子區(qū)。四、聯(lián)合應用PCR-SSCP與染色體單體型連鎖分析方法能為馬凡綜合征基因診斷提供更準確的信息。目前四十九頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

遺傳學診斷檢測要點：一、優(yōu)化PCR條件：通過改變循環(huán)條件盡可能獲得滿意的擴增結(jié)果。二、多重PCR：增加一個或多個外部擴增子，來證明末班的存在，及說明PCR

反應體系的有效性，避免假陰性。目前五十頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢1995年，Rantamaki等首次將基因突變檢測應用于產(chǎn)前診斷并獲得成功。陸續(xù)有關于FBN1突變類型與表型存在一定關聯(lián)的報道，通過產(chǎn)前相關檢測和遺傳連鎖分析，可以初步推測胎兒的可能患病情況，給妊娠的家庭提供生育參考。目前五十一頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢來源：四例馬凡綜合征患者的FBN1基因突變分析及產(chǎn)前診斷-《中華醫(yī)學遺傳學雜志》

2013,30(5)目前五十二頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢臨床診斷：需符合2010年Ghent修訂版診斷標準患者及家系成員抽血，并簽署同意書后于孕18~20周經(jīng)羊膜穿刺抽取羊水，提取基因組DNAPCR擴增DNA測序，明確突變類型變性高效液相色譜（denaturinghighperformanceliquidchromotography,DHPLC)檢測，具有較高靈敏度，最低檢測含量0.5%，相對直接測序法更準確，排除了羊水母源污染目前五十三頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點例1.FBNl基因第46內(nèi)含子的＋1位堿基發(fā)生置換（IVS46＋1G〉A）例2.第35外顯子的4453位堿基發(fā)生錯義突變c．4453T〉G（Cysl485Gly）例3.第21外顯子2585位堿基發(fā)生錯義突變e．2585G〉A（Cys862Tyr）例4.第28外顯子3536位堿基A缺失e．3536delA4例胎兒羊水的標本也分別檢測到–-IVS46＋1G〉A-4453T〉G（Cysl485Gly）-2585G〉A（Cys862Tyr）-3536delA突變Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢新突變目前五十四頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢病例3中第21外顯子c.2585G>A突變，使得半胱氨酸變?yōu)槔野彼幔l(fā)生在該位點的另一個突變類型c.2584T>C（Cys862His）已有報道。FBN1基因突變多發(fā)生于類EGF區(qū)6個高度保守的半胱氨酸殘基，半胱氨酸被取代影響二硫鍵的形成，所以推測此處半胱氨酸的改變可能導致了空間結(jié)構變化，繼而影響了蛋白的功能，導致MFS重癥的出現(xiàn)鈣結(jié)合區(qū)-類表皮樣生長因子目前五十五頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征合并脊柱側(cè)凸

產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢MFS合并脊柱側(cè)凸的產(chǎn)前診斷主要利用連鎖分析進行間接診斷，或基因突變檢測法直接檢測。植入前遺傳學診斷（PGD）技術逐漸發(fā)展，多種分子生物學技術已經(jīng)應用，如RT-PCR、熒光PCR、單細胞巢氏PCR及限制性內(nèi)切酶等方法。目前五十六頁\總數(shù)五十九頁\編于十四點Marfan綜合征產(chǎn)前