MDR時(shí)代院內(nèi)感染的診療思路

KPC流行現(xiàn)狀目前一頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動(dòng)桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染目前二頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對(duì)8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對(duì)8類抗菌藥物中6類或6類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrugresistance，全耐藥）對(duì)所有代表性抗菌藥物均不敏感李春輝，吳安華.醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標(biāo)準(zhǔn)化定義專家建議（草案）.中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.以銅綠假單胞菌為例8類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內(nèi)酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）目前三頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對(duì)8類抗菌藥物中3類或3類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對(duì)10類抗菌藥物中8類或8類以上（每類中1種或1種以上）抗菌藥物不敏感PDR（pandrugresistance，全耐藥）對(duì)所有代表性抗菌藥物均不敏感李春輝，吳安華.醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國際標(biāo)準(zhǔn)化定義專家建議（草案）.中國感染控制雜志,2011,10（3）：238-240.以鮑曼不動(dòng)桿菌為例10類抗PA抗菌藥物類別及代表性藥物氨基糖苷類（慶大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；抗假單胞菌屬碳青霉烯類（亞胺培南，美洛培南，多利培南）；抗假單胞菌屬頭孢菌素類（頭孢他啶，頭孢吡肟）；抗假單胞菌屬氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星，左氧氟沙星）；抗假單胞菌青霉素類+酶抑制劑（替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴坦）；單環(huán)內(nèi)酰胺類（氨曲南）；膦酸類（磷霉素）；多粘菌素類（粘菌素，多粘菌素B）四環(huán)素類（多西環(huán)素，替加環(huán)素）舒巴坦目前四頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對(duì)≥3類抗菌藥物耐藥XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對(duì)除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥PDR（pandrugresistance，全耐藥）對(duì)所有抗生素耐藥FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.主要指革蘭陰性菌目前五頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)4MagiorakosAP,etal.ClinMicrobiolInfect.2012Mar;18(3)268-81.歐洲疾病預(yù)防控制中心（ECDC）和美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）對(duì)耐藥菌的定義：（耐藥是獲得性耐藥，不包括天然耐藥）多重耐藥multi-drugresistance（MDR）對(duì)在抗菌譜范圍內(nèi)的三類或三類以上抗菌藥物不敏感（包括耐藥和中介）在推薦進(jìn)行藥敏測定的每類抗菌藥中，至少1種不敏感，即認(rèn)為此類抗菌藥耐藥廣泛耐藥extremely-drugresistance（XDR）除1~2類抗菌藥（主要指多粘菌素和替加環(huán)素）外，幾乎對(duì)所有類別抗菌藥物不敏感（抗菌藥類別耐藥的確定同MDR）全耐藥pan-drugresistance（PDR）對(duì)目前臨床應(yīng)用的所有類別抗菌藥物中的所有品種均不敏感MDRXDRPDRXDR定義目前六頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)臨床面臨問題1、革蘭陰性菌占臨床分離的近3/4

--“陰盛陽衰”革蘭陰性菌73％（61709/84572）革蘭陽性菌27％（22863/84572）胡付品,中國感染與化療雜志2014;14(5):369-378CHINET2013臨床分離菌中革蘭陰性桿菌所占比例（%）7目前七頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)我國院內(nèi)感染的主要耐藥菌：

產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬

G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.9%（2012）——73.0%（2013）我國耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高胡付品等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):321-329胡付品等.中國感染與化療雜志.2014;14(5):369-378產(chǎn)ESBL大腸埃希菌產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬*銅綠假單胞菌*檢出率(%)*在G-菌中的檢出率革蘭陰性桿菌中的四大金剛54.031.813.3816.39目前八頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)中國碳青霉烯類耐藥克雷伯菌屬（CRE）

顯著上升趨勢CHINETData臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重9目前九頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)不動(dòng)桿菌屬對(duì)多數(shù)抗菌藥的耐藥率>50%CHINET2009-2012臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重10目前十頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)MDR菌感染顯著增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)SchwaberMJ,etal.JAntimicrobChemother.2007;60(5):913-20.A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.產(chǎn)ESBLs-腸桿菌科細(xì)菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)死亡風(fēng)險(xiǎn)因素(RR)一項(xiàng)對(duì)納入16項(xiàng)相關(guān)的研究，對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的菌血癥患者的死亡率和延遲治療方案對(duì)臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析患者相關(guān)的存活概率隨訪時(shí)間(天)

一項(xiàng)前瞻性、觀察隊(duì)列研究，對(duì)2007年8月至2011年12月，對(duì)納入758例因肺炎病情嚴(yán)重后入住ICU的患者，進(jìn)行相關(guān)MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn)抗菌臨床治療結(jié)果研究MDR細(xì)菌感染顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.7695%CI:1.16–2.65,P=0.01)目前十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)MDR耐藥菌感染危害嚴(yán)重MDR菌感染（%）1..TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-522.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(3):240–248MDR菌感染增加VAP患者死亡率1產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時(shí)間更長2非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者P＜0.05住院時(shí)間（天）一項(xiàng)來自JMicrobiolImmunolInfect的對(duì)照性研究，評(píng)估致病菌感染對(duì)住院時(shí)間的影響。一項(xiàng)回顧性研究，評(píng)估臨床嚴(yán)重指數(shù)、感染致病菌及初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療對(duì)VAP患者死亡率的影響P=0.00949/9252/71n=19

n=385

目前十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)起始未充分治療顯著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P<0.001起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因此，針對(duì)此類患者應(yīng)采用起始優(yōu)先覆蓋治療目前十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)耐藥革蘭陰性菌對(duì)臨床造成嚴(yán)重威脅（CDC）CRE被列為“緊急威脅”MDRAB、MDRPA“嚴(yán)重威脅”14目前十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)導(dǎo)致革蘭陰性桿菌廣泛耐藥的的危險(xiǎn)因素主要是長期的抗生素暴露，尤其是使用超廣譜抗菌藥物。XDR菌感染的危險(xiǎn)因素主要是超廣譜抗生素暴露PatelSJ,etal.AmJInfectControl.2014Apr8.多變量分析：一項(xiàng)病例對(duì)照研究，納入2007年至2012年16個(gè)ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例組103例，對(duì)照組195例，探討XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素。目前十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)臨床面臨問題3、XDR治療棘手，甚至束手無策XDR細(xì)菌感染率和死亡率逐年增加，已成為當(dāng)前細(xì)菌感染領(lǐng)域最為棘手的問題XDR感染的診治國內(nèi)外尚缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)的支持臨床醫(yī)生對(duì)XDR感染的診斷、治療和預(yù)防控制存在諸多困惑國際上也幾乎沒有專門針對(duì)XDR治療策略的共識(shí)和指南制定XDR共識(shí)的目的：為臨床XDR感染的診治、防控提供技術(shù)支持目前十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)XDR共識(shí)-規(guī)范化治療XDR/CR目前十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)患者存在以下高危因素長期住院(>14天)、入住ICU、既往接受抗菌治療、插管、機(jī)械通氣考慮可能存在MDR感染風(fēng)險(xiǎn)首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療既往接受頭孢菌素治療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風(fēng)險(xiǎn)，且國內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā)既往接受化療、皮質(zhì)激素治療、粒細(xì)胞缺乏等鮑曼不動(dòng)桿菌定植考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征評(píng)估鮑曼不動(dòng)桿菌定植可增加感染風(fēng)險(xiǎn)；但另一方面，臨床不動(dòng)桿菌定植較為多見關(guān)注MDR風(fēng)險(xiǎn)，從容應(yīng)對(duì)多重耐藥MDR感染治療原則：針對(duì)可能的致病菌，能單藥的就單藥；不能單藥的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療

中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào).2012年10月11日.A12-A13目前十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)XDR腸桿菌科細(xì)菌感染的臨床特征XDR腸桿菌科細(xì)菌可較長時(shí)間寄殖于腸道（達(dá)數(shù)月），導(dǎo)致耐藥菌在的傳播，另有部分?jǐn)y帶菌可造成臨床感染。XDR感染診治與防控專家共識(shí).2014.目前十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)XDR不動(dòng)桿菌感染的臨床特征XDR不動(dòng)桿菌感染最常見于醫(yī)院獲得性肺炎，主要發(fā)生在ICU病房有機(jī)械通氣的患者國內(nèi)近期的一項(xiàng)HAP流調(diào)顯示，不動(dòng)桿菌屬為HAP的最常見病原菌，其中對(duì)碳青霉烯類耐藥為76.8%。劉又寧,等.中華結(jié)核與呼吸雜志2012;35(10):739-746.XDR感染診治與防控專家共識(shí).2014.目前二十頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)XDR銅綠假單胞菌感染的臨床特征1.XDR感染診治與防控專家共識(shí).2014.2.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)目前二十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療與控制產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動(dòng)桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染目前二十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)2.盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時(shí)，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點(diǎn)的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療原則3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)PK/PD原理設(shè)定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥的滴注時(shí)間5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整6.盡可能消除感染的危險(xiǎn)因素，積極處理原發(fā)疾病XDR-GNB感染的抗菌治療原則1.臨床標(biāo)本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時(shí)，首先應(yīng)區(qū)分是感染還是定植首先要區(qū)分是感染還是定植應(yīng)根據(jù)耐藥菌的MIC值選擇抗菌藥物早期聯(lián)合治療應(yīng)用PK/PD指導(dǎo)合理用藥充分的劑量和療程引流支持對(duì)癥目前二十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：1234聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對(duì)病原微生物具較好的抗菌活性高度耐藥的抗菌藥物不應(yīng)該用于聯(lián)合病原菌對(duì)兩者無交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的條件目前二十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染專家共識(shí)推薦首選碳青霉烯治療1.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)2010年5月第4卷第2期2.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：院內(nèi)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的肺炎、菌血癥、腹腔感染及復(fù)雜尿路感染，推薦碳青霉烯為首選藥物目前二十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐藥監(jiān)測：血標(biāo)本來源碳青霉烯類敏感率>99%，頭孢哌酮/舒巴坦敏感率<60%

碳青霉烯對(duì)大腸桿菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高目前二十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)碳青霉烯類對(duì)產(chǎn)ESBL菌始終保持強(qiáng)大抗菌活性SMART研究顯示：產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對(duì)亞胺培南和厄他培南的敏感率最高亞胺培南厄他培南阿米卡星頭孢西丁頭孢他啶環(huán)丙沙星頭孢吡肟頭孢曲松敏感率(%)(年)一項(xiàng)全球性大型耐藥監(jiān)測，入選2002-2010年的30840株來自腹腔內(nèi)感染大腸埃希氏菌的臨床分離株，監(jiān)測厄他培南對(duì)大腸埃希菌的體外抗菌活性HawserSPetal.IntJAntimicrobAgents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦目前二十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)

碳青霉烯類顯著降低患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332.Paterson

DLetal.ClinicalInfectiousDiseases.2003;39:31-7.使用碳青霉烯類治療的產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者病死率最低，僅為3.7%病死率4/11碳青霉烯類單藥治療1/27喹諾酮單藥治療(環(huán)丙沙星)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑2/4頭孢菌素單藥治療2/5未使用適當(dāng)抗菌藥物治療7/11目前二十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

中介或耐藥率高抗菌藥物中介或耐藥率(%)接種物效應(yīng)哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉維酸37->80存在接種物效應(yīng)即在高接種菌量時(shí)藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)明顯升高的現(xiàn)象即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高雖然部分小樣本研究顯示，β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實(shí)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333目前二十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)無論經(jīng)驗(yàn)性治療還是靶向治療，碳青霉烯類組全因死亡率更低治療組亞組分析碳青霉烯組死亡率合計(jì)酶抑制劑組死亡率合計(jì)權(quán)重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}整體有效性：異質(zhì)性檢驗(yàn)：全體事件：酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類在經(jīng)驗(yàn)性治療中，與β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低VardakasKZetal.JAntimicrobChemother.2012Aug21.doi:10.1093/jac/dks301酶抑制劑復(fù)合制劑碳青霉烯類權(quán)重比值比數(shù)據(jù){置信區(qū)間}碳青霉烯組死亡率合計(jì)酶抑制劑組死亡率合計(jì)治療組亞組分析整體有效性：異質(zhì)性檢驗(yàn)：全體事件：在靶向治療中，與β內(nèi)酰胺類/酶抑制劑復(fù)合制劑相比，碳青霉烯組全因死亡率更低目前三十頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌治療中，如果細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，可以使用通常應(yīng)用于輕中度感染的患者主要的治療藥物是哌拉西林/他唑巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的地位目前三十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)主要內(nèi)容12多重耐藥(MDR)現(xiàn)狀及治療策略MDR、PDR感染的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染鮑曼不動(dòng)桿菌感染銅綠假單胞菌感染KPC感染目前三十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)2012年中國CHINET

非發(fā)酵菌對(duì)大多數(shù)常見藥物的敏感率為52%臨床分離的非發(fā)酵菌（包括假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬）對(duì)受試藥物的敏感率為52-68%敏感率(%)舒巴坦他唑巴坦汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.目前三十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)針對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌或產(chǎn)KPC細(xì)菌的感染β-內(nèi)酰胺類（碳青霉烯類）+氨基糖苷類喹諾酮類粘菌素類四環(huán)素類利福平β-內(nèi)酰胺類目前三十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)碳青霉烯類聯(lián)合不同藥物對(duì)銅綠和不動(dòng)的體外試驗(yàn)

均有不同程度的協(xié)同效應(yīng)KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246目前三十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)2012年中國CHINET

不動(dòng)桿菌屬對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<50%敏感率(%)舒巴坦他唑巴坦除多粘菌素B和阿米卡星外，不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌對(duì)大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為37-45%汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.目前三十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)的抗菌活性最佳碳青霉烯類加多粘菌素抗菌活性最優(yōu)亞胺培南+多粘菌素美羅培南+舒巴坦美羅培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30JMedAssoThai2010;93(2):161-71目前三十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng)對(duì)25株MDR或泛耐藥(PDR)鮑曼不動(dòng)桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246./2.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻(xiàn)中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用國內(nèi)FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關(guān)作用；2.0<FICIs拮抗作用目前三十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)LeeNY,KoWC,etal.Pharmacotherapy2007;27:1506-11.亞胺培南和舒巴坦聯(lián)合抗耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌活性體外協(xié)同作用研究,4例患者∑FIC=部分抑菌濃度指數(shù).a

瓊脂稀釋法

b

舒巴坦為固定濃度8μg/mL舒巴坦亞胺培南亞胺培南+舒巴坦b亞胺培南+舒巴坦(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)(部分協(xié)同)棋盤法設(shè)計(jì)(∑FIC)目前三十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)碳青霉烯類與舒巴坦制劑聯(lián)合

對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有很好的協(xié)同作用亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染死亡率含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率(%)KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246目前四十頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)MDR或PDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致院內(nèi)肺炎的專家共識(shí)：

無論何種方案，碳青霉烯類皆是必不可少的藥物碳青霉烯類藥物延長給藥時(shí)間能增強(qiáng)對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用JeanSSetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2148目前四十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)《熱病》鮑曼不動(dòng)桿菌感染：

如果碳青霉烯類敏感，則首選碳青霉烯類39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南HAP培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療若鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類敏感，首選碳青霉烯類；若碳青霉烯類耐藥，可用多粘菌素E(一線)，或替加環(huán)素(二線)熱病/桑福德抗微生物指南一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23(4):332–339目前四十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)2012年中國CHINET

銅綠假單胞菌大多數(shù)抗菌藥物的敏感率<80%除多粘菌素B和阿米卡星外，銅綠假單胞菌對(duì)大多數(shù)受試抗菌藥物的敏感率為60-75%敏感率(%)他唑巴坦舒巴坦汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2013；13(5):321-330.目前四十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類

對(duì)銅綠假單胞菌具有協(xié)同作用亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用對(duì)24株耐藥銅綠假單胞菌(對(duì)受試藥物均耐藥)的體外研究，評(píng)估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和(FICIs)，F(xiàn)ICIs=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0部分協(xié)同作用；1.0<FICIs≤4.0無關(guān)作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亞胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12目前四十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)碳青霉烯類聯(lián)合方案覆蓋銅綠假單胞菌的協(xié)同作用RevistadaSociedadeBrasileiradeMedicinaTropical.2013.46(3):299-303,目前四十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對(duì)銅綠假單胞菌的有效率>70%有效率(%)對(duì)30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評(píng)估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)乙藥的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42+磷霉素目前四十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)碳青霉烯類聯(lián)合治療KPC感染可增加殺菌活性碳青霉烯類抗生素（如亞胺培南、美羅培南及厄他培南）與阿米卡星聯(lián)合治療KPC感染，殺菌活性較單藥治療強(qiáng)Log菌落數(shù)CFU/mLC16菌株時(shí)間(h)Log菌落數(shù)CFU/mLC17菌株時(shí)間(h)C38菌株Log菌落數(shù)CFU/mL時(shí)間(h)C50菌株Log菌落數(shù)CFU/mL時(shí)間(h)GC:細(xì)菌生長對(duì)照組;AMK:阿米卡星;ETP:厄他培南;IPM:亞胺培南;MEM:美羅培南；采用時(shí)間-抑菌曲線方法評(píng)估阿米卡星、厄他培南、亞胺培南計(jì)美羅培南對(duì)4中非重復(fù)的KPC菌株，比較聯(lián)合和單藥的殺菌活性LeJ,etal.JClinMedRes.2011May19;3(3):106-10.

目前四十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合方案治療KPC感染

顯著降低死亡率在聯(lián)合治療方案中包含碳青霉烯類抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯類抗生素的聯(lián)合治療方案6/3122/72死亡率%DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2014Apr;58(4):2322-8.目前四十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案

優(yōu)于不含碳青霉烯類方案TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707治療失敗率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：≥2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類B：氨基糖苷類單藥C：碳青霉烯類單藥D：≥2種有效藥物，不含碳青霉烯類E：替加環(huán)素單藥F：黏菌素單藥G：治療不當(dāng)A組優(yōu)于D、E、F和G組（A組相對(duì)于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、<0.0001和<0.0001）。產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局按治療方案組分類一項(xiàng)系統(tǒng)回顧，納入34項(xiàng)研究的298例患者進(jìn)行分析。主要目的是了解不同治療方案對(duì)產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效5/14目前四十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)雙碳青霉烯類方案

有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長體外恒化器條件下KPC354菌株在24h內(nèi)細(xì)菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL)對(duì)照組厄他培南單藥多利培南單藥多利培南聯(lián)合厄他培南時(shí)間(h)給藥方案D2gq8hD2gq8h+E1gq24hD2gq8h+E2gq24hD：多利培南；E：厄他培南24小時(shí)內(nèi)LogCFU/mL變化多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對(duì)KPC354的治療效果比較P

<0.008P<0.006BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(6):3002-4.目前五十頁\總數(shù)六十四頁\編于十四點(diǎn)以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的經(jīng)驗(yàn)性治療可解決臨床常見的耐藥菌感染問題