人工合成抗菌藥2

人工合成抗菌藥演示文稿目前一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點（優(yōu)選）人工合成抗菌藥目前二頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點第三代

20世紀80年代以來研制的一系列產(chǎn)品。代表藥物：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星等。第四代

90年代后期研制的，是最新的氟喹諾酮類藥物，代表藥物：莫西沙星、加替沙星。注：第三、四代喹諾酮類分子結構中均引入了氟原子，統(tǒng)稱氟喹諾酮類目前三頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點來源及化學喹諾酮類是以4-喹諾酮（或稱吡酮酸）為基本結構的合成類抗菌藥，在4-喹諾酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基團，形成各具特點的喹諾酮類。增強抗菌活性

C6引入氟同時C7引入哌嗪基后，藥物與DNA回旋酶的親和力提高2-17倍，抗菌活性提高5-100倍,抗菌譜明顯擴大(金葡菌、銅綠假單胞菌）。擴大抗菌譜

N1引入環(huán)丙基，藥物對G+菌、衣原體、支原體及結核桿菌的殺滅作用進一步增強。目前四頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點喹諾酮類藥物基本結構目前五頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點光敏反應

C8引入第二個氟原子后，在提高療效的同時，也增強了藥物的光敏反應，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高療效的同時可降低光敏反應，如莫西沙星和加替沙星。目前六頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點廣譜殺菌藥

1.抗菌譜廣，抗菌活性強，第三代喹諾酮類藥物對G+需氧菌的作用明顯增強，對G-桿菌包括銅綠假單胞菌有強大抗菌作用，某些品種對結核桿菌、軍團菌、支原體及衣原體也有效。

2.第四代喹諾酮類藥物除保留了第三代喹諾酮類對G-菌的良好抗菌活性外，對G+菌、結核桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、厭氧菌的抗菌活性進一步增強。對銅綠假單胞菌仍以環(huán)丙沙星最強?？咕饔媚壳捌唔揬總數(shù)四十六頁\編于二十二點

DNA回旋酶A亞基：抗G-菌的作用靶點通過形成DNA-喹諾酮-DNA回旋酶的三元復合物，選擇性地抑制敏感細菌DNA回旋酶A亞基開口和封口活性，阻礙細菌DNA的復制，從而起到殺菌作用?？咕鷻C制目前八頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點拓撲異構酶Ⅳ：抗G+菌的重要靶點拓撲異構酶Ⅳ具有解環(huán)連活性，在DNA復制時負責將染色體分配到子代細菌。喹諾酮類抗菌藥通過抑制拓撲異構酶IV的解環(huán)連活性，干擾細菌DNA的復制，導致細菌死亡抗菌機制目前九頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點本類藥物之間有交叉耐藥性（與其他類無）常見耐藥菌：金葡菌、腸球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌耐藥機制：細菌DNA回旋酶的改變（GyrA基因突變）→A亞單位與藥物的親合力下降micF基因阻止蛋白OmpF的翻譯過程，導致OmpF合成減少，導致膜通道關閉norA蛋白基因過量表達，將藥物自菌體內泵出。耐藥性目前十頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點

1.吸收

口服吸收良好，血藥濃度較高。富含F(xiàn)e2+、Ca2+、Mg2+的食物可影響其吸收。

2.分布

血漿蛋白結合率低，體內分布廣泛。可進入骨、關節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟)達治療濃度

3.代謝和排泄

差異較大。體內過程目前十一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點

廣譜、高效、口服吸收良好，與其它類別的抗菌藥之間較少交叉耐藥等特點。1.泌尿生殖道感染：①淋病首選②銅綠假單胞菌性尿道炎---環(huán)丙沙星（首選）。③前列腺炎均有較好效果。臨床應用目前十二頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點臨床應用2.呼吸系統(tǒng)感染：①PG高度耐藥的肺炎鏈球菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星與萬古霉素合用---首選②支原體肺炎/衣原體肺炎、軍團菌?。禾娲蟓h(huán)內酯類目前十三頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點3.腸道感染與傷寒

①志賀菌引起的急，慢性菌痢---首選②志賀菌引起的菌痢、沙門菌胃腸炎首選③傷寒、副傷寒---氟喹諾酮、頭孢曲松---首選臨床應用目前十四頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點胃腸道反應

較常見（發(fā)生率3-5%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（↓GABA與R的結合）：輕者失眠、頭昏、頭痛，重者精神異常、抽搐、驚厥等。劑量大、與NSAID合用時易發(fā)生。心臟毒性

氟喹諾酮類具有直接改變心臟節(jié)律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心臟病患者的Q-T間期延長。不良反應目前十五頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點光敏反應光照部位出現(xiàn)瘙癢性紅斑，嚴重者出現(xiàn)皮膚糜爛、脫落。（司氟沙星、氟羅沙星和洛美沙星最常見）。軟骨損害

可能引起骨關節(jié)?。▌游飳嶒灒?，兒童用藥后可致關節(jié)痛，關節(jié)水腫。不良反應目前十六頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點對幼年動物可引起軟骨組織損傷，孕婦、兒童和哺乳期婦女不用。精神病和癲癇病患者不宜使用。避免與抗酸藥、含金屬離子的藥物同服，必須合用時，應間隔2-4h服用。慎與茶堿、NSAID合用應在避光條件下保存和使用環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述藥物期間應避免光照。應用注意目前十七頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點二、常用氟喹諾酮類藥物諾氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）第一個用于臨床的氟喹諾酮類藥物。受食物影響（35%-45%），宜空腹服藥。血藥濃度低，尿液、腸道、膽汁濃度高。臨床主要用于敏感菌所致腸道、泌尿道感染和皮膚軟組織感染，療效一般。對支原體、衣原體、軍團菌屬感染無臨床價值目前十八頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點口服吸收不完全（70%），對G-桿菌最強：如大腸桿菌，痢疾桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌等。對產(chǎn)酶淋球菌、耐藥金葡菌、結核桿菌也有效，對厭氧菌的抗菌活性差。主要用于G-桿菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨與關節(jié)和皮膚軟組織感染，也可作為二線抗TB藥?？烧T發(fā)跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、運動員慎用環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）目前十九頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點病例

患者，男，29歲，結婚3個月，主訴有排尿困難，尿痛，大量黃色尿道分泌物，性功能障礙，曾有支原體感染，為此來我院就診。經(jīng)檢查：尿道分泌物涂片經(jīng)革蘭染色檢查到多形細胞內有典型的G-球菌（即淋球菌），通過進一步培養(yǎng)分泌物診斷為淋性尿道炎。用青霉素進行抗感染治療，數(shù)日后癥狀無好轉，經(jīng)過調整治療方案，用環(huán)丙沙星治療后，癥狀好轉，繼續(xù)用藥3周患者恢復健康。問題：

1.本例為何首選青霉素治療無效？

2.為什么改用環(huán)丙沙星后治療好了淋性尿道炎？喹諾酮類藥物的抗菌作用機制是什么？目前二十頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點口服吸收好(95%)，80%以上的藥物以原形由尿液排泄，尿藥濃度高，膽汁中藥物濃度為血藥濃度的7倍。除保留了環(huán)丙沙星的抗菌特點和其良好的抗耐藥菌特性外，對結核分枝桿菌、沙眼衣原體和部分厭氧菌有效，抗結核的二線藥物。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、膽道感染、皮膚軟組織感染及盆腔感染。偶見CNS興奮,轉氨酶↑，可誘發(fā)跟腱炎,跟腱撕裂。

氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）目前二十一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點左氧氟沙星（Levofloxacin，可樂必妥）是氧氟沙星的左旋異構體，口服生物利用度100%，

85%的藥物以原形由尿液排泄?？咕钚允茄醴承堑?倍，臨床用量為氧氟沙星的1/2，對葡萄球菌和鏈球菌的活性通常是環(huán)丙的2-4倍，對厭氧菌、支原體、衣原體及軍團菌為環(huán)丙的4倍。對敏感菌引起的各種急慢性感染、難治性感染均有良好效果。不良反應發(fā)生率最低。目前二十二頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點莫西沙星（moxifloxacin）第4代喹諾酮類藥物的代表，口服生物利用度90%，體內分布廣泛，t1/2為12-15h。對大多數(shù)G+菌、G-菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體均有很強的抗菌活性，對肺炎鏈球菌是環(huán)丙沙星的5-17倍，對金葡菌和厭氧菌是17倍，對衣原體和支原體是67-126倍。臨床可用于敏感菌所致的急、慢性支氣管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織感染等。不良反應發(fā)生率低，幾乎無光敏反應。目前二十三頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點加替沙星（gatifloxacin）1999年用于臨床，口服生物利用度90%-96%對大多數(shù)G+菌、厭氧菌、結核分枝桿菌、衣原體和支原體的抗菌活性和莫西沙星相近，對大多數(shù)G-菌的作用強于莫西沙星。臨床應用同莫西沙星。不良反應發(fā)生率低，幾乎無光敏反應，但可產(chǎn)生嚴重的血糖紊亂，已退出美國市場。目前二十四頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點目前二十五頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點第二節(jié)磺胺類抗菌藥一、概述

磺胺類藥物屬廣譜抑菌藥，是最早用于臨床治療感染性疾病的藥物，后來，由于抗生素和喹諾酮類藥物的快速發(fā)展，細菌對磺胺類藥物的不良反應成為突出問題，臨床應用受到明顯抑制。目前二十六頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點1895年生于德國。在基爾大學醫(yī)學院學習期間參軍并參加了第一次世界大戰(zhàn)。退役后回母校繼續(xù)生理化學的學習。1927年在塔爾染料工業(yè)公司研究所從事合成染料的藥理學療效的研究。1935年發(fā)現(xiàn)百浪多息（磺胺制劑）可治療溶血性鏈球菌感染，獲1939年諾貝爾生理學醫(yī)學獎。當時因納粹威脅，謝絕領獎，直到1947年才實際授獎。1964年逝世?；前奉愃幬锏陌l(fā)現(xiàn)保羅·多馬克目前二十七頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點基本結構：對氨基苯磺酰胺，氨基為其活性基團分類：

1.用于全身感染的腸道易吸收類：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）2.用于腸道感染的腸道難吸收類：柳氮磺吡啶（SASP）

3.外用磺胺藥：磺胺嘧啶銀（SD-Ag）、磺胺醋酰鈉（SA-Na)目前二十八頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點G+菌：A群鏈球菌、肺炎鏈球菌G-菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌沙眼衣原體、瘧原蟲、放線菌敏感對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效SML，SD-Ag----銅綠假單胞菌敏感【抗菌譜】廣譜抑菌藥目前二十九頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點作用機制

結構和合成葉酸所需的原料PABA相似，與PABA競爭二氫蝶酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成，從而發(fā)揮抑菌作用。目前三十頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點31

蝶啶＋二氫蝶酸合成酶–磺胺類谷氨酸二氫葉酸二氫葉酸還原酶四氫葉酸外源性葉酸葉酸還原酶TMP甲氨蝶呤–前體（一碳單位）嘌呤嘧啶合成DNA作用機制目前三十一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點問題提示①人體細胞能直接利用外源性葉酸，不受影響。②PABA與二氫蝶酸合成酶的親和力較磺胺類強數(shù)千倍，使用磺胺藥應采用首劑加倍，以保證足夠的劑量抑制細菌。③膿液或壞死組織中含有大量的PABA、局麻藥普魯卡因水解可產(chǎn)生PABA，都可減弱磺胺藥的抑菌作用。目前三十二頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點交叉耐藥

機制：通過基因突變或質粒介導。降低細菌對磺胺藥的通透性。改變代謝途徑而直接利用環(huán)境中的葉酸。細菌合成過量的PABA產(chǎn)生與藥物低親和力的二氫蝶酸合成酶耐藥機制目前三十三頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點

體內過程吸收：治療全身感染的磺胺藥口服易吸收，體內分布廣泛，SD易透過血腦屏障，有利于治療流腦。代謝：肝臟乙?；瘻缁睢鸁o活性的乙?；锱判梗褐饕獜哪I臟以原形藥、乙?；?、葡萄糖醛酸結合物三種形式排泄?；前匪幖捌湟阴；镌谒嵝阅蛑幸捉Y晶析出。目前三十四頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點泌尿系統(tǒng)損害：結晶尿、血尿防治措施：①同服等量NaHCO3

堿化尿液

②多飲水，加速排泄

③服藥超過一周者，應定期檢查尿液

“堿化尿液多飲水，定期檢查尿常規(guī)”

不良反應目前三十五頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點

不良反應過敏反應：藥熱、皮疹，剝脫性皮炎少見血液系統(tǒng)反應長期用藥可能抑制骨髓造血功能，用藥期間應定期檢查血常規(guī)。神經(jīng)毒性胃腸道毒性肝臟毒性新生兒、早產(chǎn)兒可引起核黃疸。目前三十六頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點二、常用磺胺類藥物磺胺嘧啶（SD）中效磺胺藥，口服易吸收，血漿t1/2為10h-13h。易透過血腦屏障，腦脊液濃度可達血漿濃度的80%。是預防流行性腦脊髓膜炎的首選藥物。但在尿中易析出結晶，需注意對腎的損害。目前三十七頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點磺胺甲噁唑（SMZ）新諾明，是中效磺胺藥，t1/2為10h-12h?？捎糜诹髂X的預防和尿道感染的治療SMZ+TMP→復方新諾明，臨床應用擴大。目前三十八頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點柳氮磺吡啶（SASP）口服很少吸收，本身無抗菌活性，在腸道分解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸鹽，從而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用?？诜蚬嗄c治療急性或慢性潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎，可抑制急性發(fā)作，并且可防止復發(fā)。目前三十九頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點磺胺嘧啶銀(SD-Ag，燒傷寧)：具有SD的抗菌作用及硝酸銀的收斂作用，抗菌譜廣，對綠膿桿菌抑制作用強大，適用于Ⅱ度或Ⅲ度燒傷，可促進創(chuàng)面干燥、結痂及愈合?；前反柞＃⊿A）：幾乎無刺激性，穿透力強，用于沙眼，結膜炎和角膜炎等目前四十頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點目前四十一頁\總數(shù)四十六頁\編于二十二點第三節(jié)其他合成類抗菌藥甲氧芐啶（tremethoprim，TMP）又稱磺胺增效劑抗菌譜與磺胺類相似而作用更強?？咕鷻C制是通過抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸（見前圖）。與磺胺類合用，可使葉酸的代謝遭到雙重阻斷，抗菌效果增加數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至呈現(xiàn)殺菌作用對人體毒性較小，但長期