線粒體腦肌病

關(guān)于線粒體腦肌病第1頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月一、定義線粒體?。菏怯捎谘趸姿峄δ苋毕菔笰TP合成障礙及細胞能量來源不足導致的一組疾病。由于組成氧化磷酸化系統(tǒng)的蛋白質(zhì)是由線粒體基因組和核基因組共同編碼的產(chǎn)物，所以線粒體病的遺傳缺陷包括線粒體DNA或核DNA缺陷。

線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)

線粒體肌病(mitochondrialmyopathy)第2頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月

mtDNA的遺傳特性：1、母系遺傳：受精卵的線粒體全部來源于卵細胞。2、mtDNA的病變?yōu)椴糠中裕串惏|(zhì)性。3、突變的mtDNA的數(shù)量或比例達到一定水平才引起線粒體功能障礙，即閾值效應(yīng)。綜上：mtDNA的突變特性、異胞質(zhì)性的程度、組織氧化代謝需要等三種因素決定mtDNA突變的嚴重程度。第3頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月二、病因和發(fā)病機制

線粒體病主要分為兩大類：遺傳性和獲得性疾病，前者病因包括核DNA損害、線粒體DNA損害和基因組間的通訊障礙，后者主要由毒素、藥物和衰老引起。mtDNA的突變類型：點突變、片段缺失、片段重復、丟失第4頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月二、病因和發(fā)病機制線粒體腦肌病的病因主要是線粒體DNA（少數(shù)是核DNA）發(fā)生突變，如基因點突變、缺失、重復和丟失，使編碼線粒體在氧化代謝過程中所必須的酶或載體發(fā)生障礙，糖原和脂肪酸等原料不能進入線粒體，或不能被充分利用，最終不能產(chǎn)生足夠的ATP。終因能量不足，不能維持細胞正常的生理功能，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，誘導細胞凋亡而導致線粒體病。第5頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月二、病因和發(fā)病機制線粒體結(jié)構(gòu)異常、ATP產(chǎn)生不足，可以導致多系統(tǒng)損害,其中以腦和肌肉受累最為多見。1、神經(jīng)系統(tǒng)驚厥、痙攣、發(fā)育遲緩、聽力障礙、癡呆、40歲之前的中風癥狀、視覺系統(tǒng)損害、平衡功能障礙以及周神經(jīng)病變等。2、眼眼瞼下垂（上瞼下垂）、眼球運動動障礙（眼外肌麻痹）、失明（視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)萎縮）、白內(nèi)障。3、心臟原發(fā)性心肌?。ㄐ募∷ト酰?、傳導阻滯。4、肝肝功能衰竭（僅在mtDNA缺失綜合征患兒中常見）。5、腎范可尼綜合征（尿基本代謝產(chǎn)物喪失）、肌紅蛋白尿。6、骨骼肌肌無力、運動不能、抽筋。7、胃腸道反酸、嘔吐、慢性腹瀉、腸梗阻。8、胰腺糖尿病9、耳神經(jīng)性耳聾（mtDNA的突變有可能導致內(nèi)耳毛細胞、血管紋聽神經(jīng)元的線粒體功能障礙而影響聽覺功能）第6頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月三、肌肉病理酶組織化學染色中的Gomoritrichrome（GT）染色可以清楚的顯示壞死肌纖維的肌膜下有大量形態(tài)異常、腫脹堆積的線粒體被紅染，甚至有的整個肌纖維紅染，結(jié)構(gòu)不清，即所謂的破碎紅纖維（RRF）。這是各種線粒體肌病的病理特點。部分患者還伴有不同程度的肌纖維脂質(zhì)沉積現(xiàn)象，油紅染色呈陽性。電鏡可觀察到肌膜下或肌原纖維間有大量異常線粒體沉積，有的線粒體內(nèi)存在結(jié)晶體樣包涵體，為診斷本病的最重要依據(jù)。第7頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月四、臨床表現(xiàn)線粒體肌病進行性眼外肌麻痹（progressiveexternalophthalmoplegia，PEO）Kearns-Sayre綜合征（KSS）線粒體腦肌病、乳酸中毒以及卒中樣發(fā)作（mitochondrialencephalomyopathy,lacticacidosisandstrokelikeepisodes，MELAS）肌陣攣性癲癇發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonusepilepsywithraggedredfibers，MERRF）Leber遺傳性視神經(jīng)病Leigh綜合征常染色體顯性/隱性進行性眼外肌癱瘓（PEO）線粒體神經(jīng)胃腸性腦肌病阿爾佩斯病最常見的三種臨床分型線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）Kearns-Sayre綜合癥（KSS）肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF)線粒體病的臨床分型第8頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）母系遺傳。10～40歲發(fā)病，10歲前發(fā)育正常。多數(shù)為突然發(fā)病，少數(shù)緩慢起病。一般身材矮小，伴有神經(jīng)性耳聾。首發(fā)癥狀為卒中樣表現(xiàn)（肢體癱瘓、皮質(zhì)盲、癲癇、嘔吐等）；追問病史可發(fā)現(xiàn)既往運動不耐受現(xiàn)象；可有偏頭痛病史。臨床表現(xiàn)的特點第9頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）頭CT掃描病變呈現(xiàn)低密度改變，形態(tài)與腦血管支配分布不一致，稱為“皮層樣壞死”，系本病的特征性影像學改變。這種影像學改變數(shù)月后會完全消失，而在復發(fā)時又會出現(xiàn)在另一部位的皮質(zhì)。部分患者可有雙側(cè)基底節(jié)對稱性鈣化。影像學特點第10頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）頭MRI掃描發(fā)作期，可清晰的顯示沿腦回分布的皮層和皮層下梗死，T2和DWI像呈現(xiàn)高信號，T1像呈現(xiàn)低信號。多位于頂、枕、顳葉等腦后部區(qū)。同樣，病變與腦血管支配分布不一致。同樣，病變數(shù)月后會完全消失，而在復發(fā)時又會出現(xiàn)在另一部位的皮質(zhì)。影像學特點第11頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）以出現(xiàn)灶狀壞死性病變?yōu)樘卣?。多表現(xiàn)為腦組織內(nèi)的多發(fā)性軟化灶。軟化灶的大小不等，可以單個、孤立存在，也可以互相融合，形成囊腔。病變主要累及雙側(cè)大腦半球皮層，以額葉、頂葉、顳葉、枕葉為主，并多位于腦回的頂部，而腦溝的深部很少見到軟化灶。大腦皮層下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦及腦干的病變輕微或缺如。CNS病理學（宏觀）第12頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）神經(jīng)細胞進行性退變，并逐漸減少、脫失。星形膠質(zhì)細胞增生。病變周圍可以見到小血管異常增多，增生的血管管腔大小不等，厚薄不均。（①造成這種血管改變的原因，既有原發(fā)性線粒體血管病的因素,也可以有繼發(fā)性皮層病變的因素，但并非是動脈梗塞所致。②MELAS臨床表現(xiàn)中的卒中樣發(fā)作,可能就是由于這些遠端的異常血管網(wǎng)的局部滲出出血或循環(huán)障礙所導致的。③與動脈源性所致的梗塞不同,MELAS的病變范圍并不按動脈供血區(qū)分布，影像學表現(xiàn)為皮層及皮層下的多發(fā)病灶。）鐵質(zhì)沉積。以基底節(jié)，尤其是蒼白球易發(fā)生此改變，其次為丘腦、齒狀核和間腦。（因此，MELAS的CT及MRI除了“梗塞樣”病灶外,常見有基底節(jié)的鈣化。）腦組織海綿狀改變。多累及大腦皮層及脊髓后索和側(cè)索。曾報道過累及大腦白質(zhì)、視神經(jīng)和橋腦的海綿狀腦改變。但MELAS中，大腦白質(zhì)和脊髓很少發(fā)生脫髓鞘性病變。CNS病理學（微觀）第13頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合癥（MELAS）第14頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月Kearns-Sayre綜合癥（KSS）三主征：多在20歲前發(fā)??；視網(wǎng)膜色素變性；進行性眼外肌麻痹；具下列至少一項：小腦性共濟失調(diào)、心臟傳導阻滯；CSF蛋白含量>1000mg/l。其他發(fā)病癥狀可有神經(jīng)性耳聾、癲癇、頭痛發(fā)作、肢體無力、矮小、智能低下，少數(shù)有內(nèi)分泌功能低下、甲狀旁腺功能低等。臨床表現(xiàn)的特點第15頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月Kearns-Sayre綜合癥（KSS）KSS的影像學特點同MELAS。影像學特點第16頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月Kearns-Sayre綜合癥（KSS）海綿狀腦病。（按發(fā)生頻率的多少排序依次為:腦干被蓋、小腦和大腦白質(zhì)、頸段脊髓、基底節(jié)和間腦。發(fā)生于白質(zhì)的海綿狀改變,通常為彌漫性病變。）神經(jīng)元退行性變。（其發(fā)生頻率僅次于海綿狀腦病病變部位以腦干和小腦為主）星形膠質(zhì)細胞增生。鐵質(zhì)沉著。（有報道蒼白球、黑質(zhì)、丘腦鐵質(zhì)沉著，通常的表現(xiàn)是在毛細血管周和動脈壁周有顆粒狀的鈣鐵物質(zhì)沉積。）很少發(fā)生灶狀壞死的改變。CNS病理學第17頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF)肌陣攣：兒童期或青少年出現(xiàn)的肌陣攣為典型特征，驚嚇等刺激因素易誘發(fā)肌陣攣。癲癇：包括跌倒發(fā)作、局灶性癲癇、強直陣攣，常表現(xiàn)為光反射性癲癇。共濟失調(diào)。肌無力：隱匿出現(xiàn)或輕度乏力。肌肉活檢提示RRF。部分患者有身材矮小、智能低下、癡呆，有視神經(jīng)萎縮、聽力障礙、弓形足等畸形。臨床表現(xiàn)的特點第18頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF)MER-RF的影像學特點僅見非特異性改變，如大腦、小腦萎縮、小片狀白質(zhì)信號異常等。影像學特點第19頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF)神經(jīng)元進行性退變。星形膠質(zhì)細胞增生。有髓神經(jīng)纖維束的變性。（脫髓鞘性病變主要發(fā)生于小腦腳上腳和脊髓小腦后束。)僅有個別病例報道了大腦半球和皮層下白質(zhì)的海綿狀改變。MERRF一般不發(fā)生鐵質(zhì)沉著。CNS病理學第20頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月五、輔助檢查80%患者的乳酸、丙酮酸最小運動耐量實驗呈陽性。即運動后10分鐘血乳酸和丙酮酸仍不能恢復正常。線粒體腦肌病者CSF乳酸含量也增高。線粒體呼吸鏈復合酶活性降低。少數(shù)患者血清CK和LDH水平輕度升高，多數(shù)正常。1、血生化檢查第21頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月五、輔助檢查冰凍切片組織化學染色,顯示RRF及糖、脂肪異常堆積,如RRF超過4％則有重要的診斷價值。電鏡下觀察,除有大量形態(tài)異常的線粒體外,并在這些線粒體內(nèi)有結(jié)晶狀、板層狀及同心圓樣的包涵體,同時尚發(fā)現(xiàn)大量脂滴或糖原顆粒堆積。2、肌肉活檢第22頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月五、輔助檢查CT或MRI檢查：線粒體腦肌病患者可見白質(zhì)腦病、基底節(jié)鈣化、腦軟化、腦萎縮和腦室擴大等。3、影像學檢查第23頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月五、輔助檢查為肌源性損害,有些線粒體腦肌病的病人,無力癥狀雖不明顯,但也可有肌源性改變,部分病人還可見周圍神經(jīng)或神經(jīng)肌肉接頭處受累的征象。4、肌電圖第24頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月Leber遺傳性視神經(jīng)?。?5%為男性患者，發(fā)病年齡多在15-35歲，雙側(cè)視神經(jīng)萎縮引起急性或亞急性視力喪失，中央視力喪失，周邊視力保存，光反保存，可伴色覺障礙，可伴有震顫、周圍神經(jīng)病、共濟失調(diào)、肌張力障礙。第25頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月Leigh綜合征：為亞急性壞死性腦脊髓?。⊿NE）：80%與核基因突變有關(guān)，通常不伴線粒體肌病，肌肉活檢無RRF，病理可見丘腦、中腦、橋腦、延髓、脊髓雙側(cè)對稱性的海綿狀壞死灶、髓鞘變性、血管及膠質(zhì)細胞增生。臨床表現(xiàn)復雜多樣，分為新生兒型、嬰兒型、少年型、成人型。頭部核磁：雙側(cè)對稱的基底節(jié)和腦干長T1長T2，以殼核為著。第26頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月常染色體顯性/隱性進行性眼外肌癱瘓（PEO）一般成人發(fā)病，除PEO癥狀外，肌無力和運動不耐受也常見。部分可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病、共濟失調(diào)、震顫、視網(wǎng)膜色素變性、構(gòu)音障礙、吞咽困難等。第27頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月線粒體神經(jīng)胃腸性腦肌病表現(xiàn)為眼瞼下垂、眼外肌麻痹、胃腸道功能異常、惡病質(zhì)、周圍神經(jīng)病、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等，多小于20歲起病，平均38歲死亡。第28頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月阿爾佩斯病多于5歲前發(fā)病，表現(xiàn)為難治性癲癇、皮質(zhì)盲、精神運動衰退、進行性肝衰竭、共濟失調(diào)，腦組織病理顯示皮質(zhì)受累為主，尤其以枕葉多見，包括神經(jīng)元丟失、海綿樣變性、膠質(zhì)細胞增生。第29頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月六、診斷根據(jù)四肢近端極度不能耐受的疲勞、身體矮小和神經(jīng)性耳聾等，伴有各亞型臨床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)RRF，mtDNA缺失或點突變等。

線粒體病的所有并發(fā)癥——肌肉無力、運動不耐受、聽力障礙、共濟失調(diào)、驚厥、學習障礙、白內(nèi)障、心臟缺陷、糖尿病以及發(fā)育遲緩——都不是線粒體病所特有的。當然，如果某患者明顯地表現(xiàn)出其中的三至多項病癥，特別是當癥狀顯現(xiàn)在不止一個器官系統(tǒng)中時，那么應(yīng)懷疑是線粒體病患者。

第30頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月七、鑒別診斷線粒體肌病需要與多發(fā)性肌炎、眼咽型肌營養(yǎng)不良、肢帶肌型營養(yǎng)不良、重癥肌無力、周期性癱瘓等鑒別

。線粒體腦肌病需要與多發(fā)性硬化、急性播撒性腦脊髓膜炎、腦炎、腦膜炎、腦梗死等鑒別。第31頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月八、治療一、對癥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)：抗癲癇治療：儀表慎用丙戊酸鈉，因其可抑制肉堿的攝取。骨骼?。河醒跤柧?，補充輔酶Q10。眼：眼瞼下垂可行整形手術(shù)，常用方法是額肌懸吊術(shù)。心臟：心臟傳導阻滯應(yīng)安裝起搏器。第32頁，課件共37頁，創(chuàng)