糖尿病腎病的血糖管理

關(guān)于糖尿病腎病的血糖管理第1頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月患病率中國2型糖尿病防治指南（2010年版）WYYang,etal.NEnglJMed2010;362:1090-101.（年）中國糖尿病患病率迅速上升第2頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月中國糖尿病的并發(fā)癥醫(yī)療費用耗費巨大在醫(yī)院治療的病友中約每2名糖尿病患者中就有1名伴有并發(fā)癥！有并發(fā)癥患者每年住院次數(shù)是無并發(fā)癥患者的2.74倍！有并發(fā)癥患者每年醫(yī)療費用上萬元，是無并發(fā)癥的10倍！并發(fā)癥腎臟病變眼病心血管病神經(jīng)病變骨骼病變外周神經(jīng)病變無并發(fā)癥者每年人均直接醫(yī)療費用(元)488062425519849126471090255663726陳興寶等，中國糖尿病雜志2003年第11卷第4期P238-41第3頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月DM是CKD發(fā)生及進展的最主要的危險因素LevevASetal:AnnInternMed2003,139:137-141危險因素定義實例易感因素對腎臟損害的易感性老年，CKD家族史，腎臟質(zhì)量下降，低出生體重，美國少數(shù)民族，低收入開始因素直接引起腎臟損害

DM，HT，自身免疫病，系統(tǒng)感染，泌尿系感染，尿路結(jié)石，藥物毒性進展因素發(fā)病后，引起腎臟損害加重，腎功能下降加速大量蛋白尿，高血壓，

DM血糖控制不佳，吸煙第4頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要病因患病率：指某特定時間內(nèi)總?cè)丝谥校加心巢?包括新、舊病例)所占的比例發(fā)病率：在一定期間內(nèi)，一定人群中某病新病例出現(xiàn)的頻率糖尿病腎小球腎炎高血壓其他腎囊腫泌尿系疾病患病率糖尿病腎小球腎炎高血壓其他腎囊腫泌尿系疾病發(fā)病率JunM,etal.ContribNephrol.2011;170:196-208.第5頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月CKD64%中國2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達64%研究對象：上海市區(qū)年齡≥30歲的2型糖尿病患者，n=1009LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-103第6頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月美國2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達40%

數(shù)據(jù)來自1999-2004年第4次美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查研究對象：年齡≥20歲的2型糖尿病患者，n=1462KoroCE,etal.ClinTher;2009.31:2608-2617CKD40%3期4/5期第7頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病與慢性腎臟病關(guān)系密切2013加拿大糖尿病學(xué)會指南.其他原因引起的腎病糖尿病患者非糖尿病患者糖尿病腎臟病高血壓腎病腎血管病第8頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要原因糖尿病腎病的診斷與早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎病的血糖控制降糖藥物新進展第9頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病腎病及腎臟病進展的防治糖尿病腎保護及治療四原則MiyataT.NephrolDialTransplant2006;10:1–4腎臟疾病進展的促進因素降低血壓、治療微量白蛋白尿，降低血壓是基石對任何階段的糖尿病將血糖控制在正常調(diào)整血脂停止吸煙、減肥、鍛煉高血壓，尤其是腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高血壓以及產(chǎn)生的高濾過飲食蛋白的供應(yīng)長期糖尿病繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進脂代謝異常(高甘油三酯血癥、

高膽固醇血癥)蛋白尿代謝性酸中毒第10頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月

微量白蛋白尿≥40mg/24h大量白蛋白尿≥300mg/24h無視網(wǎng)膜病變組有視網(wǎng)膜病變組微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%DCCT研究結(jié)果：強化治療組蛋白尿明顯減少第11頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS結(jié)果：HbA1c每降低1%的收益?p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相對危險下降(%)?

At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周圍血管病變21%37%14%19%16%43%第12頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月CKD患者低血糖比高血糖的危害更大

——加重腎功能不全內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編)急性低血糖減少約22％的腎血流腎功能不全腎小球濾過降低19％第13頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要原因糖尿病腎病的診斷與早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎病的血糖控制降糖藥物新進展第14頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月血糖控制

1.我們推薦HbA1c目標(biāo)為～7.0%以預(yù)防和延緩糖尿病和糖尿病腎病微血管病進展。(1A)2.我們推薦存在低血糖危險而HbA1c<7.0%不需要治療者。(1B)3.我們建議對于有共存病而預(yù)期壽命有限且有低血糖危險者HbA1c目標(biāo)可超過7.0%。(2C)4.CKD和糖尿病者，血糖控制作為多種治療措施一部分包含血壓控制和心血管危險，有臨床指征時力促應(yīng)用ACEI/ARB、他汀類、抗血小板藥。KDIGO-2012CKD評估與管理臨床實踐指南第15頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月第16頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月血糖控制目標(biāo)血糖達標(biāo)值為HbA1C<7.0%1,2

嚴(yán)格控制血糖可顯著減少腎損害，降低死亡率臨床治療上的挑戰(zhàn)1

CKD是導(dǎo)致低血糖的最常見病因之一很多降糖藥在CKD是禁用的大部分降糖藥缺乏在CKD人群中的研究和臨床數(shù)據(jù) 1KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):S12-1542AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63

2型糖尿病合并CKD患者應(yīng)慎重選擇降糖藥第17頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇從腎排泄較少的降糖藥，嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)采用胰島素治療，并注意減少低血糖的發(fā)生。糖尿病腎病的蛋白尿經(jīng)胰島素強化治療后可明顯改善。糖尿病腎病不同時期降糖方式的選擇2010年中國2型糖尿病防治指南第18頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月治療方案1.運動+飲食控制2.口服降糖藥(具體根據(jù)移植后患者腎功能情況調(diào)整藥物類型及劑量；可參照——《2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則專家共識》)3.注射胰島素第19頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月第21頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降糖藥——促泌劑DKD患者可應(yīng)用的磺脲類藥物不多，其中格列吡嗪在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟滅活，

DKD患者可以應(yīng)用。格列齊特可以在CKD3-4期時使用，但應(yīng)從小劑量開始，不推薦使用格列齊特的緩釋劑型。瑞格列奈也是DKD患者可以選擇的胰島素促分泌劑。在GFR≥20ml/min時瑞格列奈的劑量不需調(diào)整。第22頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月第23頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降糖藥——雙胍類二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全時，二甲雙胍在體內(nèi)蓄積使乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險增加，血清肌酐≥1.5mg/dl（男）或血清肌酐≥1.4mg/dl（女）時，不能使用二甲雙胍。第24頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降糖藥——TZD類噻唑烷二酮類藥物大多經(jīng)肝臟排泄，在DKD患者可以應(yīng)用并且一般不需要調(diào)整劑量。應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物應(yīng)注意其鈉水潴留副作用。DKD合并心功能不全患者不能使用噻唑烷二酮類藥物。噻唑烷二酮類藥物可使水分在機體第三間隙內(nèi)潴留，影響了血液透析對體內(nèi)多余水分的清除，不利于維持性血液透析患者干體重的維持。第25頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降糖藥——α-葡萄糖苷酶抑制劑由于其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出，在CKD4-5期禁用。第26頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月口服降糖藥——DPP-4I沙格列汀、西格列汀、維格列汀在GFR<50ml/min時應(yīng)減量使用。利格列汀用于CKD1-4期患者無需調(diào)整劑量，5期患者用藥經(jīng)驗有限，需謹(jǐn)慎用藥。第27頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素使用與機體內(nèi)源性胰島素主要在肝臟代謝不同，外源性胰島素主要通過腎臟代謝。腎臟對外源性胰島素清除有兩個渠道：①經(jīng)腎小球濾過后由近端小管上皮細(xì)胞攝取降解。②由腎小管周組織（內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞）吸收降解。在腎功能下降早期，經(jīng)腎小球濾過的胰島素減少，管周組織對胰島素的攝取能力可代償性增加，機體對胰島素清除能力無明顯變化。在GFR<20ml/min時，體內(nèi)可出現(xiàn)外源性胰島素的蓄積。目前建議：GFR>50ml/min時，胰島素劑量可不必調(diào)整；GFR在10-50ml/min時，胰島素劑量可減少25%；GFR<10ml/min，胰島素應(yīng)再減少25%。第28頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月常用胰島素起始治療方法一天一次注射法:睡前中效胰島素長效胰島素類似物（睡前或清晨）每日一次預(yù)混胰島素或預(yù)混胰島素類似物（最大一餐前）每日兩次注射法：預(yù)混胰島素30/70bid;

預(yù)混胰島素類似物25/30/50bid

每日三次注射法：預(yù)混胰島素類似物tid每日四次注射法：基礎(chǔ)＋3餐時胰島素持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）第29頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月單用基礎(chǔ)胰島素的治療方案包括中效或長效胰島素口服藥物失效時OAD+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)OAD治療，聯(lián)合中效或長效胰島素睡前注射起始劑量約為0.2單位/公斤體重根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-4天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4個單位直至空腹血糖達標(biāo)第30頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月應(yīng)用預(yù)混胰島素的治療方案第31頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)混胰島素的使用方法起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前，但胰島素促泌劑應(yīng)停用根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達標(biāo)第32頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)混胰島素的種類預(yù)混人胰島素30R，50R預(yù)混動物胰島素30R預(yù)混胰島素類似物25，30R第33頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月多次胰島素注射的治療方案

（R+R+R+N或長效）第34頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月多次胰島素注射治療的適應(yīng)癥在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳者需要進餐時間靈活的患者在預(yù)混胰島素治療的基礎(chǔ)上血糖仍然未達標(biāo)或反復(fù)出現(xiàn)低血糖者第35頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月多次胰島素注射劑量調(diào)整方法根據(jù)空腹血糖和三餐前后血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4單位，直到血糖達標(biāo)第36頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月降糖藥物新進展第37頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月三英會胰島素分泌受損高血糖葡萄糖攝取減少肝糖生成增加第38頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月八重奏改編自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰島α細(xì)胞脂解作用增強葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少胰島β細(xì)胞腸促胰素反應(yīng)減低高血糖胰島素分泌受損第39頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月腸促胰島激素:GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動物模型及離體人類胰島中增強細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強細(xì)胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.第40頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月GLP-1(DPP-4抑制劑

)的作用機制

活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對葡萄的攝取第41頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無活性GLP-1GIP進餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘第42頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月第43頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm,EndocrPract.2013;19(No.2)Copyright?2013AACE2013年AACE/ACE血糖控制路徑

DPP-4抑制劑成為一線選擇，安全性優(yōu)于促泌劑一線選擇第44頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月歐唐寧?強效平穩(wěn)降低HbA1c在基線HbA1c≥9%的患者中，歐唐寧?降低HbA1c達1.2％DavidROwensetal.PosterNo.P-066,8thInternationalDiabetesFederationWesternPacificRegionCongress,Busan,Korea,October17–20,20101.2%第45頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月歐唐寧?降低HbA1c不受年齡影響*≤50歲51–64歲65–74歲≥75歲–0.58**–0.68**–0.60**–0.77*校正的24周時自基線HbA1c平均變化（%）*p=0.0013，**p<0.0001Patel.2011EASDPosterP-832.*來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)第46頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月歐唐寧?降低HbA1c不受病程影響*Patel.2011EASDPosterP-832.≤1年1至5年>5年**p<0.0001校正的24周時自基線HbA1c平均變化（%）-0.54**-0.61**-0.68***來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)第47頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月歐唐寧?降低HbA1c不受腎功能影響*CooperM,etal.ADA2011;1068-P.30to<50mL/min50to<80mL/min≥80mL/min校正的24周時自基線HbA1c平均變化（%）–0.7–0.7–0.7*p<0.05,***p<0.0001********來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)eGFR第48頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月歐唐寧?顯著減少尿白蛋白歐唐寧?可降低糖尿病腎病患者的UACR#水平GroopP-Hetal.AbstractNo.953-P.The72ndScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation,8–12June2012,Philadelphia,PA,USA.24周時自基線UACR平均變化（%）#UACR=尿白蛋白肌酐比*P=0.0305較安慰劑組對比平均下降達29%*來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)第49頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月歐唐寧?顯著減少尿白蛋白歐唐寧?對尿白蛋白的降低作用，獨立降糖作用之外24周時自基線UACR平均變化（%）自基線HbA1c降幅的四分位＜0.1%n=410.1-0.63%n=440.64-1.1%n=41＞1.1%n=370-10-20-30-40-50-60-37*-25*-36*-32*GroopP-Hetal.AbstractNo.953-P.The72ndScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation,8–12June2012,Philadelphia,PA,USA.*和基線相比，治療24周后UACR（%）發(fā)生顯著變化.來源于PooledAnalysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗數(shù)據(jù)第50頁，課件共70頁，創(chuàng)作于2023年2月歐唐寧?服用簡便

無需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量歐唐寧?對不同肝功能患者，無需調(diào)整劑量或增加藥物監(jiān)測服用5mg歐唐寧?達穩(wěn)態(tài)?的不同肝功能*患者平均AUCAUC=曲線下面積1.00=肝功能正常人群歐唐寧?暴露倍數(shù)*遵循Child-Pugh分類?在24小時間隔服用6片歐唐寧?5mg?未測量;數(shù)值從單劑量藥代動力學(xué)模型中估計Graefe-ModyU,etal.BrJClinPharmacol.2012;74(1):75–85.*肝功能不全患者健康人群(n=8)重度?(n=8)中