乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本策略

乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本策略第一頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五1896年

Beatson用卵巢切除術(shù)治療乳腺癌肺轉(zhuǎn)移1939年

Ulrich用雄激素治療乳腺癌1940年

Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年

Huggins用腎上腺切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌1966年

Jensen發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)1977年

FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市1992年高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市1981年氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療1984年甲地孕酮(MA)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療1998年第三代高選擇性芳香化酶抑制劑上市內(nèi)分泌治療的歷史第二頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌治療生物學(xué)機(jī)制第三頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五絕經(jīng)的定義

絕經(jīng)通常是生理性的月經(jīng)永久性終止，也可以是乳腺癌治療引起的卵巢合成的雌激素功能永久地喪失。絕經(jīng)的定義可參考以下幾條標(biāo)準(zhǔn)：雙側(cè)卵巢切除術(shù)后。年齡≥60歲。年齡<60歲，且在沒有化療和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療的情況下停經(jīng)1年以上，同時(shí)血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍；而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年齡<60歲的停經(jīng)患者，必須連續(xù)監(jiān)測(cè)血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍。第四頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五絕經(jīng)的定義4、正在接受LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑治療的患者，無法判定其是否絕經(jīng)；5、正在接受輔助化療的絕經(jīng)前女性，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)，因?yàn)楸M管患者在化療后會(huì)停止排卵或出現(xiàn)停經(jīng)，但卵巢功能仍可能正?；蛉杂谢謴?fù)的可能。對(duì)于化療引起停經(jīng)的女性，如果考慮以芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治療，則需要進(jìn)行卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測(cè)卵泡刺激素和（或）雌二醇水平，以確保患者處于絕經(jīng)后狀態(tài)。化療導(dǎo)致的閉經(jīng)不是真正意義上的絕經(jīng)，芳香化酶抑制劑的應(yīng)用也要慎重，尤其是對(duì)年輕患者，因?yàn)槟贻p患者化療后月經(jīng)恢復(fù)的可能性要高于年齡大的患者第五頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五

絕經(jīng)前婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽性的腫瘤雌激素雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素第六頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五

絕經(jīng)后婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽性的腫瘤雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質(zhì)激素GnRH-促性腺激素釋放激素負(fù)反饋第七頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五

抑制雌激素依賴性生長(zhǎng)雌激素生物合成靶細(xì)胞細(xì)胞核芳香化酶抑制劑雌激素生物合成抑制細(xì)胞增殖抗雌激素藥物第八頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌治療在乳腺癌輔助治療中的地位NCCN指南要求對(duì)所有原發(fā)性浸潤性乳腺癌確定其雌激素受體和孕激素受體狀態(tài)。雌激素或孕激素受體陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結(jié)狀況或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)當(dāng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。—第九頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分組

危險(xiǎn)度判別要點(diǎn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)其他低度陰性同時(shí)具備以下5條標(biāo)本中病灶大?。╬T）≤2cm，且分級(jí)a1級(jí)且瘤周脈管未見腫瘤侵犯b

且Her-2/neu基因沒有過度表達(dá)或擴(kuò)增c

且年齡≥35歲

（且ER和/或PR表達(dá)）中度以下5條至少具備一條：標(biāo)本中病灶大?。╬T）＞2cm，或分級(jí)2-3級(jí)或有瘤周脈管腫瘤侵犯Her-2基因過度表達(dá)或擴(kuò)增或年齡<35歲（或ER和PR表達(dá)缺失）1-3個(gè)陽性未見Her-2過度表達(dá)和擴(kuò)增。（并且ER和/或PR表達(dá)）高度（并且ER和PR表達(dá)缺失）或Her-2過度表達(dá)或擴(kuò)增?！?個(gè)陽性第十頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五乳腺癌內(nèi)分泌治療的選擇危險(xiǎn)級(jí)別ER/PgR陽性內(nèi)分泌治療反應(yīng)不確定ER和PgR陰性低危內(nèi)分泌治療或不用內(nèi)分泌治療或不用不適用內(nèi)分泌治療中危單用內(nèi)分泌治療或化療→內(nèi)分泌治療化療→內(nèi)分泌治療化療高危化療→內(nèi)分泌治療化療→內(nèi)分泌治療化療

第十一頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五第十二頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五第十三頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五第十四頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五第十五頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五ER陽性/HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌的內(nèi)分泌治療第十六頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥指術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線內(nèi)分泌治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。第十七頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五繼發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療過程中，治療≥2年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后12月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線內(nèi)分泌治療≥6個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展。第十八頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五ER陽性/HER2陰性進(jìn)展期乳腺癌目前認(rèn)為，激素受體陽性乳腺癌是一種慢性疾病，患者的生存時(shí)間長(zhǎng)、預(yù)后好。大部分這類患者對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，治療獲益大，因此，推薦首選內(nèi)分泌治療。但是，對(duì)于存在內(nèi)臟危象、癥狀嚴(yán)重、明確存在內(nèi)分泌治療耐藥的患者，如果其在內(nèi)分泌治療階段出現(xiàn)疾病進(jìn)展，可以首選化療，以便快速減輕或緩解臨床癥狀，控制腫瘤發(fā)展，改善生活質(zhì)量。也有部分專家認(rèn)為，即使是激素受體陽性的患者，也可以優(yōu)先選擇化療，之后序貫內(nèi)分泌治療以維持治療效果，患者也可能會(huì)獲益。所以，辯證地考慮患者的治療獲益并使其經(jīng)歷更少的不良反應(yīng)，是臨床選擇治療的基本原則。第十九頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五常用的內(nèi)分泌治療藥物選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：他莫昔芬、托瑞米芬、氟維司群；芳香化酶抑制劑：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑；逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療的靶向藥物：依維莫司、CDK4/6。第二十頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五優(yōu)先化療還是內(nèi)分泌治療優(yōu)先內(nèi)分泌治療的條件：無病生存時(shí)間大于2年，沒有內(nèi)臟危象，無癥狀或癥狀很輕。優(yōu)先化療的條件：無病生存時(shí)間小于1年，內(nèi)臟危象，癥狀嚴(yán)重。介于上述兩者之間的情況選擇個(gè)體化治療。通常建議給予患者更少的化療，或者更少的化療周期。第二十一頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五選擇內(nèi)分泌治療的一般狀況如果沒有內(nèi)分泌耐藥的證據(jù)或沒有快速減輕腫瘤負(fù)荷的需要，即使患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療也是激素受體陽性進(jìn)展期乳腺癌患者的首選治療。根據(jù)治療的反應(yīng)和患者的情況，可以進(jìn)行2～3線的內(nèi)分泌治療。醫(yī)生在為進(jìn)展期乳腺癌患者選擇內(nèi)分泌治療的藥物時(shí)，一定要考慮患者在輔助內(nèi)分泌治療階段使用的內(nèi)分泌藥物的治療時(shí)間和耐藥情況。第二十二頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療目前尚無報(bào)道患者可自此類治療中獲得生存益處，因此，專家組不建議內(nèi)分泌治療和化療的聯(lián)合應(yīng)用。第二十三頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五內(nèi)分泌治療藥物的應(yīng)用絕經(jīng)后的患者，一線內(nèi)分泌治療可以選擇芳香化酶抑制劑（aromataseinhibitor，AI）、氟維司群、他莫昔芬或托瑞米芬。通常會(huì)優(yōu)先選擇芳香化酶抑制劑，存在芳香化酶抑制劑治療禁忌證、曾行芳香化酶抑制劑輔助內(nèi)分泌治療且無病生存時(shí)間短、或因經(jīng)濟(jì)原因不能接受芳香化酶抑制劑治療的患者，可考慮給予他莫昔芬或托瑞米芬。氟維司群是雌激素受體拮抗劑，有兩種給藥方式，即每4周250mg和每4周500mg。大劑量氟維司群能顯著延長(zhǎng)患者的mPFS（23.4個(gè)月vs13.1個(gè)月），且耐受性良好。因此，大劑量氟維司群（每4周500mg）目前也被推薦用于絕經(jīng)后患者的一線內(nèi)分泌治療。第二十四頁，共二十七頁，編輯于2023年，星期五絕經(jīng)前患者通常采用他莫昔芬如果患者輔助階段應(yīng)用過他莫昔芬，也可以考慮卵巢功能完全抑制（包括藥物性卵巢功能抑制），去勢(shì)后加用芳香化酶抑制劑。這里要強(qiáng)調(diào)的是：對(duì)45歲以下、未絕經(jīng)的患者，在給予藥物性卵巢功能抑制加用芳香化酶抑制劑時(shí)要慎重，要檢測(cè)激素水平（雌二醇和卵泡刺激素）；因?yàn)槿绻殉补δ懿荒鼙煌耆种疲摨煼ǖ男Ч患?。第二十五頁，共二十七頁，編輯?023年，星期五絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療進(jìn)展的患者芳香化酶抑制劑治療后進(jìn)展的乳腺癌患者，可以根據(jù)患者的實(shí)際情況，考慮以下幾種治療。①非甾體類芳香化酶抑制劑（來曲唑、阿那曲唑）治療失敗后，依維莫司聯(lián)合依西美坦是有效的治療方式；對(duì)內(nèi)分泌治療失敗的患者，依維莫司也可以聯(lián)合他莫昔芬、來曲唑和氟維司群。2012年7月20日，美國FDA基于BOLERO-2研究的結(jié)果批準(zhǔn)了依維莫司絕經(jīng)后激素受體陽性、HER2陰性的晚期乳腺癌患者。使用依維莫司治療應(yīng)權(quán)衡其療效和不良反應(yīng)?；颊呓邮芤谰S莫司治療的主要不良反應(yīng)是口腔潰瘍和肺間質(zhì)纖維化；對(duì)于口腔潰瘍?cè)谟盟帟r(shí)就要預(yù)防，包括口腔淡鹽水漱口，及時(shí)治療口腔潰瘍等。