新藥的臨床前研究與評價

新藥（NewDrugs）指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組成或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。我國《藥品管理法》規(guī)定：新藥指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑的。目前一頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥的分類

ClassificationofNewDrugs按國家《新藥審批辦法》規(guī)定分類:中藥（傳統(tǒng)藥,天然藥物）（traditionalChinesemedicine）化學(xué)藥品（西藥、現(xiàn)代藥）（westerndrug、chemicals）生物制品（biologicals）目前二頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄1新藥注冊分類：9類1類：未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑2類：新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑3類：新的中藥材代用品4類：藥材新的藥用部位及其制劑5類：未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑6類：未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑7類：改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑8類：改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑9類：仿制藥目前三頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點1類：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。2類：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。3類：已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，改變劑型，不改變給藥途徑制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，改變劑型，不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。4類：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5類：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6類：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。新藥注冊分類：6類《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄2目前四頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品2類：單克隆抗體3類：基因治療、體細(xì)胞治療及其制品4類：變態(tài)反應(yīng)原制品5類：由人或動物組織或體液提取、或通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品6類：由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品7類：已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品8類：含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品……新藥注冊分類：15類目前五頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）附錄31類：未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗2類：DNA疫苗3類：已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體4類：由非純化或全細(xì)胞(細(xì)菌、病毒等)疫苗改為純化或者組份疫苗5類：采用未經(jīng)國內(nèi)批準(zhǔn)的菌毒種生產(chǎn)的疫苗6類：已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗7類：采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗8類：與已上市銷售疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗……新藥注冊分類：15類目前六頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點藥物研制過程天然化合物合成化合物生物產(chǎn)品試驗動物毒理學(xué)藥效學(xué)藥動學(xué)劑型、處方研究人體試驗藥效學(xué)藥動學(xué)臨床ⅠⅡ、Ⅲ期試驗臨床Ⅳ期試驗藥物不良反應(yīng)藥物再評價臨床試驗臨床應(yīng)用藥物上市臨床藥理研究藥物制劑研究藥理學(xué)研究

臨床前試驗

活性物質(zhì)

臨床前試驗

目前七頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點II期I期III期治療使用臨床前研究與發(fā)展藥學(xué)與臨床前藥理動物藥效學(xué)與藥動學(xué)動物毒理急毒長毒與特殊毒理臨床前審評新藥申請?zhí)岢鲂滤幣鷾?zhǔn)IV期臨床不良反應(yīng)、藥品檢驗、抽樣檢查臨床研究階段新藥的申請審查上市后監(jiān)督臨床試驗在新藥研發(fā)過程中占70%費用和1/2時間，并且只有0.2%獲得上市6.5年7年1.5年新藥研究過程目前八頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點年

新藥（化合物）的開發(fā)過程

Ⅳ期產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(人體）臨床前試驗（動物）合成檢驗與篩選

研究階段

產(chǎn)品介紹注冊12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210

Ⅱ期

Ⅲ期

Ⅰ期新藥開發(fā)正如走萬里長征(耗時、耗力和耗財）進(jìn)入臨床試驗的比率1/1000-1500花費10億元美金目前九頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥研發(fā)特點

投資高周期長風(fēng)險高利潤高競爭激烈目前十頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥的臨床前研究藥學(xué)研究主要藥效學(xué)研究安全性研究藥動學(xué)研究制備工藝研究

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究有效性研究新藥發(fā)現(xiàn)、選題、設(shè)計處方

全身毒性、局部毒性研究特殊毒性研究安全性研究

基礎(chǔ)藥動學(xué)研究藥效學(xué)研究藥學(xué)研究目前十一頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點藥學(xué)研究----新藥發(fā)現(xiàn)DrugDiscovery經(jīng)驗積累偶然發(fā)現(xiàn)藥物篩選DrugDiscovery老藥新用綜合改造定向設(shè)計目前十二頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點藥學(xué)研究----主要內(nèi)容

研究新藥的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、鑒別、檢查和含測方法等原料研制出可控、穩(wěn)定和使用方便的新藥劑型研制出適合于工業(yè)化生產(chǎn)的原料及制劑的技術(shù)工藝路線研究原料和制劑的穩(wěn)定性制訂原料藥及其制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供臨床前評價和臨床試驗所需的藥品目前十三頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點藥學(xué)研究的意義

是新藥評價的基礎(chǔ)與新藥的臨床療效和安全性密切相關(guān)貫穿新藥評價的全過程（臨床前、臨床、生產(chǎn)前）藥學(xué)研究目前十四頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點藥學(xué)研究注意事項進(jìn)行下游工作以前應(yīng)做到化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份明確制備工藝相對穩(wěn)定制劑處方固定質(zhì)控方法可行具有一定的化學(xué)穩(wěn)定性

這樣才能為藥效毒理、藥代、臨床評價提供保證目前十五頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點我是高血壓老鼠，聽說吃辣椒能降血壓，我來試試…….■動物藥理試驗（有沒有效?）

新藥主要藥效學(xué)研究目前十六頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點

新藥主要藥效學(xué)研究

----新藥的有效性試驗評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機理。體外細(xì)胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng)離體動物組織試驗整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）目前十七頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點1.受試藥物：制備工藝穩(wěn)定，同一批號，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同，標(biāo)示含量和來源明確。動物等級：健康潔凈，符合國家要求（潔凈級）（醫(yī)學(xué)實驗動物合格證書，實驗設(shè)施合格證書）常用成年動物2.動物年齡幼年動物（發(fā)育、內(nèi)分泌）衰老動物，果蠅（抗衰老）性別：雌雄不限，雌雄各半，單性別（熱板法♀）體重：與年齡有關(guān)，體重相近種屬：家兔和小鼠（不宜用于呼吸循環(huán)系統(tǒng)試驗）阿片類（猴犬兔中樞抑制；貓小鼠中樞興奮）品系：腫瘤試驗（肝癌DBA/2；肺癌C57）3.給藥途徑：宜與推薦臨床用藥途徑一致目前十八頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點4.病理模型：成熟、規(guī)范反映臨床病理生理過程，反映藥理作用本質(zhì)，盡可能用自發(fā)性遺傳性模型動物，如自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）；自發(fā)性糖尿病大鼠（BB）和小鼠（KK），避免用尚未被公認(rèn)的技術(shù)或模型。同一指標(biāo)用二種以上模型或方法驗證。以整體動物（包括正常或模型動物）實驗為主，輔以體外試驗。5．觀察指標(biāo)：與疾病密切相關(guān)的客觀指標(biāo)，記錄準(zhǔn)確，指標(biāo)特異性和靈敏性高，重現(xiàn)性好，盡量用定量或半定量指標(biāo)。目前十九頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點劑量范圍6.劑量文獻(xiàn)資料查詢試驗摸索按體表面積劑量呼應(yīng)：成人劑量←→動物劑量離體試驗濃度參考藥動學(xué)有效濃度由分布容積估算最大濃度

最大濃度=成人劑量/最小分布容積（15L）

=動物劑量/（體重÷4）10-10、3×10-10、10-9、3×10-9、10-8、3×10-8、10-7、3×10-7、10-6劑量間隔：體內(nèi)：一般3個劑量組，比值2.5～3.5（1/3/10）體外：>5個劑量

盡量反映量效和／或時效關(guān)系，大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當(dāng)減少劑量組。目前二十頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點

包括：⑴正常動物空白對照組⑵模型動物對照組⑶陽性藥物對照組應(yīng)選用正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品，根據(jù)需要設(shè)一個或多個劑量組。必要時增設(shè)溶媒或賦形劑對照組。7.對照目前二十一頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥臨床前安全性評價目前二十二頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥臨床前安全性評價聽說，辣椒吃多了也會死人，到底吃多少會死呢？我來試試吧，不過別忘了追認(rèn)我為烈士呦??！你們兩個小家伙怎么能代表我的主人,我先吃上6個月吧.我不下地獄，誰下地獄１目前二十三頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥安全性評價的重要性反應(yīng)停:1956年上市,治療妊娠嘔吐，引起海豹畸形兒12000多人藥物性耳聾：藥物致耳聾者占60%

我國約100萬人，每年2－4萬遞增

目前二十四頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）、總后衛(wèi)生部藥品監(jiān)督管理局：

為貫徹實施《藥品管理法》，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（簡稱GLP）、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢查辦法（試行）》等有關(guān)規(guī)定，并于2003年開始對藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)進(jìn)行GLP認(rèn)證。目前已有部分藥物非臨床安全性評價的研究機構(gòu)通過GLP認(rèn)證。

為進(jìn)一步推進(jìn)藥物非臨床研究實施GLP，從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質(zhì)量，經(jīng)研究決定，自2007年1月1日起，未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑；中藥注射劑的新藥非臨床安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證，符合GLP要求的實驗室進(jìn)行。否則，其藥品注冊申請將不予受理。2007年1月以前已開展的上述藥物的非臨床安全性評價研究，其藥品注冊申請資料可予以受理。

請各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）加強對轄區(qū)內(nèi)藥物非臨床安全性評價研究的監(jiān)督管理，并通知本轄區(qū)內(nèi)藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)和相應(yīng)藥品研發(fā)機構(gòu)按照以上要求，嚴(yán)格執(zhí)行GLP。

國家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○六年十一月二十日目前二十五頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點藥品臨床前試驗管理規(guī)范

（goodlaboratorypractice，GLP）GLP是對從事實驗研究的規(guī)劃設(shè)計、執(zhí)行實施、管理監(jiān)督和記錄報告等實驗室組織管理、工作方法和有關(guān)條件所提出的法規(guī)性文件。它主要是針對有關(guān)藥品、食品添加劑、農(nóng)藥、化學(xué)試劑、化妝品及其他醫(yī)用物品的動物試驗。也稱藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范目前二十六頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點

藥品臨床前試驗管理規(guī)范（GLP）

為毒性評價而制定的法規(guī)，目的在于嚴(yán)格控制藥品安全性評價的各個環(huán)節(jié)，包括嚴(yán)格控制可能影響實驗結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主、客觀因素，如保證實驗研究人員具備一定素質(zhì)、實驗設(shè)計慎密合理、各種實驗條件合格、數(shù)據(jù)完整準(zhǔn)確以及總結(jié)資料科學(xué)真實等。目前二十七頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點藥物劑量與毒性作用的相關(guān)性毒性作用的性質(zhì)和選擇性安全劑量范圍新藥非臨床安全性評價目的與意義為預(yù)測藥物臨床應(yīng)用安全性評價提供科學(xué)依據(jù)目前二十八頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點

全身性毒性試驗局部毒性試驗藥物特殊毒性試驗藥物依賴性試驗

一般藥理學(xué)試驗急性毒性試驗長期毒性試驗

刺激試驗過敏試驗溶血試驗

致畸、致癌、致突變試驗免疫毒性試驗生殖毒性試驗

精神藥理學(xué)試驗軀體依賴性試驗精神依賴性試驗新藥臨床前安全性評價目前二十九頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點

廣義上是指主要藥效學(xué)以外所進(jìn)行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括：安全藥理學(xué)（SafetyPharmacology）研究次要藥效學(xué)（SecondaryPharmacodynamic）研究。檢測藥物對正常清醒動物以下三個系統(tǒng)的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)的影響新藥臨床前安全性評價

----一般藥理學(xué)研究

狹義上主要是安全藥理學(xué)（SafetyPharmacology）研究目前三十頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點單劑量和/或24小時內(nèi)多劑量給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗

單次或多次給藥連續(xù)觀察14天

LD50，最大耐受量(最大給藥量）一般先于藥效學(xué)試驗，為藥效學(xué)試驗提供劑量依據(jù)目前三十一頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗最大耐受量（Maximaltolerancedose,MTD）：不引起受試對象死亡的最高劑量。最小致死劑量（Minimallethaldose,MLD）：引起個別受試動物出現(xiàn)死亡的劑量。半數(shù)致死量（Medianlethaldose,LD50）：在一定試驗條件下引起50%動物死亡的劑量。該值是經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理所得的結(jié)果。未見反應(yīng)劑量（Noobservedeffectlevel,NOEL）或未見不良反應(yīng)劑量（Noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）近似致死量（Approximatelethaldose,ALD)目前三十二頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點基本原則:執(zhí)行GLP隨機、對照、重復(fù)動物:獲得盡量多信息前提下，使用盡量少動物嚙齒類---小鼠或大鼠非嚙齒類---犬或猴二種動物(嚙齒類及非嚙齒類)小鼠18-22g;大鼠120-150g;犬用成年犬初始體重不應(yīng)超過或低于平均體重的20%♀♂各半新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗?zāi)壳叭揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點受試物:工藝穩(wěn)定、符合臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)明名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，附質(zhì)檢報告輔料、溶劑、試劑等應(yīng)標(biāo)明批號、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，符合試驗要求

例如：原料藥臨床擬用劑型復(fù)方制劑：復(fù)方+拆方(增毒？新毒？)易降解：含降解產(chǎn)物量最高的受試物進(jìn)行急毒試驗，并與臨床樣品的急毒試驗結(jié)果比較新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗?zāi)壳叭捻揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點給藥途徑：臨床擬用途徑+原型藥物較完全進(jìn)入循環(huán)途徑（如靜脈注射）嚙齒類ig給藥前應(yīng)禁食12h，不禁水劑量和分組給藥劑量：未見毒性量嚴(yán)重毒性量設(shè)空白和/或溶媒（輔料）對照小動物4-6個劑量組,組距0.65-0.85,求LD50大動物可用50%等量遞升法(近似致死劑量法),求出ALD和MTD，不必達(dá)到致死量新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗?zāi)壳叭屙揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點給藥容積：不等濃度等容量給藥動物給藥途徑給藥量小鼠ig0.2-1.0ml/10giv、ip、sc0.1-0.5ml/10g大鼠ig1.0-2.0ml/100giv、ip、sc0.5-1.0ml/100g靜脈注射(iv)；腹腔注射(ip)；口服(po)；皮下注射(sc)；灌胃(ig)新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗?zāi)壳叭揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點觀察指標(biāo)及時間藥后4h內(nèi)詳觀,后每天上下午各一,觀察14d記錄毒性反應(yīng)、死亡情況,中毒癥狀、發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴(yán)重程度、恢復(fù)期及動物最短、最長死亡時間其它指標(biāo)：一般指標(biāo)、體重變化等新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗?zāi)壳叭唔揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗?zāi)壳叭隧揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點結(jié)果處理：實驗資料計算LD50。必要時求不同性別LD50劑量－反應(yīng)、時間－反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)可能涉及組織、器官或系統(tǒng)肉眼病變和組織病檢，初步判斷毒性靶器官病檢報告應(yīng)附：病檢者簽名+單位蓋章+病理照片確定NOAEL、MTD、ALDetc，初步判斷受試物的安全范圍新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗?zāi)壳叭彭揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥臨床前安全性評價

----急性毒性試驗?zāi)壳八氖揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗

用于人體一周或以上的藥物，必須要有90~180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進(jìn)行一年或更長的動物試驗。

指反復(fù)多次給藥于動物，觀察藥物對動物的毒性反應(yīng)，一般是指連續(xù)給藥14天以上。目前四十一頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點給藥期限：實驗周期為臨床給藥周期的3-4倍給藥期限為2周的長期毒性研究通常可支持臨床療程1-3天的藥物進(jìn)行臨床試驗和生產(chǎn)；給藥期限為1個月的長期毒性研究通常可支持臨床療程≤2周的藥物；給藥期限為3個月的長期毒性研究通常可支持臨床療程4周的藥物；給藥期限為6個月的長期毒性研究通?？芍С峙R床療程1月以上的藥物。新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳八氖揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點目前四十三頁\總數(shù)六十五頁\編于二十一點給藥頻率：

原則上長期毒性研究中動物應(yīng)每天給藥；但給藥周期為3個月或3個月以上：可采取一周6天給藥。新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳八氖捻揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點基本原則執(zhí)行GLP整體性研究結(jié)果與其它藥理毒理試驗互為印證、說明和補充隨機、對照、重復(fù)

新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳八氖屙揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點動物理想動物對受試物生物轉(zhuǎn)化與人體相近對受試物敏感已有大量歷史對照數(shù)據(jù)二種動物，嚙齒類首選大鼠，非嚙齒類用Beagle犬,必要時用猴、豬等來源、品系、遺傳背景清楚，符合等級要求,有動物質(zhì)量合格證大鼠6-9w，Beagle犬6-12m,體重CV≤20％♂♀各半,大鼠為♂♀各10-30只，Beagle犬或猴為♂♀各3-6只。

必要時，可用疾病模型動物進(jìn)行試驗Duration≥6m,naturaldeath(rat:1y-15%,1.5y-50%,2y-70-80%)新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳八氖揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點給藥途徑與臨床用藥途徑一致臨床iv,大鼠給藥＞1月，ip代替im或sc應(yīng)變換注射部位必要時改變給藥途徑但應(yīng)說明原因新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳八氖唔揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點分組三個給藥組,單位：mg(ml,IU)/kg或/m2不等濃度等容量給藥低劑量組－高于有效劑量，不出現(xiàn)毒性中劑量組－輕微或中等度毒性高劑量組－明顯/嚴(yán)重毒性，或個別動物死亡空白對照－溶媒或賦形劑溶媒或賦形劑有毒性時則增加正常對照組陽性對照新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳八氖隧揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點測試次數(shù):能反映動態(tài)變化一般行為、食量每天觀察記錄大鼠體重每周一次大動物生理指標(biāo)每半月一次大動物ECGⅡ?qū)?lián)，給藥前、給藥期間、停藥及恢復(fù)期均要檢測發(fā)現(xiàn)有陽性指標(biāo)應(yīng)加大觀察密度新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳八氖彭揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點綜合評價長毒結(jié)果結(jié)合藥學(xué)，藥理學(xué)、PK、TK和其它毒理學(xué)研究(+臨床研究)，綜合評價找到：不良反應(yīng)(T&D&R)、毒性靶器官(O)、安全范圍(S)、臨床需重點檢測指標(biāo)()及臨床監(jiān)護(hù)或解救措施(A)新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳拔迨揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點檢測指標(biāo)

常規(guī)指標(biāo)：一般癥狀、體重、攝食量血液學(xué)指標(biāo)

：10項（紅、白細(xì)胞計數(shù)，凝血時間等）血液生化學(xué)指標(biāo)：12項（非嚙齒類16項）AST、ALT等尿液分析指標(biāo)：9項（非嚙齒類）pH值，尿糖，尿蛋白等

體溫、血壓、呼吸、心電圖及眼科檢查（非嚙齒類）組織病理學(xué)檢查臟器系數(shù)：12項（心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、胸腺、睪丸、子宮、腦和前列腺）組織學(xué)檢查

：一般要求提供重要臟器(心、肝、脾、肺、腎、腦)和靶器官及有病理損傷的照片。長期毒性試驗?zāi)壳拔迨豁揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點

恢復(fù)期觀察

方法：最后一次給受試物后24h每組活殺2/3~1/2動物檢測各項指標(biāo)，留下l/3~1/2動物繼續(xù)觀察2~4周，再活殺檢查。在此時間，除不給受試物外，其他觀察內(nèi)容與給受試物期間相同。引起不可逆損傷者要慎重考慮臨床試驗問題。

新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳拔迨揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點恢復(fù)期觀察意義：了解毒性反應(yīng)的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反應(yīng)。應(yīng)根據(jù)受試物的代謝動力學(xué)特點、靶器官或靶組織的毒性反應(yīng)和恢復(fù)情況確定恢復(fù)期的長短。

新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳拔迨揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點檢測指標(biāo)的時間大鼠3個月以內(nèi)，一般在最后一次給藥后24h和恢復(fù)期結(jié)束各進(jìn)行一次。必要時中間可插一次；大鼠3個月以上，可在試驗中間活殺少量動物(高劑量組和對照組)檢測指標(biāo)。犬的長期毒性試驗則應(yīng)有正常值2次，即未給藥時，給藥后1~1.5月測一次，停藥一次，恢復(fù)期結(jié)束一次。

新藥臨床前安全性評價

----長期毒性試驗?zāi)壳拔迨捻揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點（一）刺激性試驗

刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應(yīng)，若給藥部位產(chǎn)生了不可逆性的組織損傷則稱為腐蝕性。刺激性試驗是觀察動物的血管、肌肉、皮膚、粘膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應(yīng)。（二）過敏性試驗

過敏性又稱超敏反應(yīng)，指機體受同一抗原再刺激后產(chǎn)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)，是異常或病理性免疫反應(yīng)。（三）溶血性試驗

溶血性是指藥物制劑引起的溶血和紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng)。溶血性反應(yīng)包括免疫性溶血與非免疫性溶血。

新藥臨床前安全性評價

----局部毒性試驗?zāi)壳拔迨屙揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點新藥臨床前安全性評價

----特殊毒性試驗致癌試驗包括長期動物和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗。致畸型試驗指有害因素施于親體，觀察子代胎兒畸型或死亡。致突變試驗指遺傳物質(zhì)的損傷和改變：

致畸、致癌、致突變試驗?zāi)壳拔迨揬總數(shù)六十五頁\編于二十一點