制藥工藝學氯霉素的生產(chǎn)工藝

制藥工藝學氯霉素的生產(chǎn)工藝第一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第一節(jié)概述氯霉素氯霉素是廣譜抗菌素，主要用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染。對多種厭氧菌感染有效，也可用于立克次體感染。第二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五氯霉素的結(jié)構(gòu)\名稱化學名稱為D-蘇式-(-)-N-[α-(羥基甲基)-β-羥基-對硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide。

簡介氯霉素第三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五藥理性質(zhì)(1)

抗菌譜：

1）傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染；

2）對多種厭氧菌感染有效；

3）亦可用于立克次體感染。

簡介氯霉素第四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五不良反應

1）引起粒細胞缺乏癥及再生障礙性貧血

2）長期應用可引起二重感染。

3）新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰嬰綜合癥。

簡介氯霉素第五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五氯霉素理化性質(zhì)白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦。熔點149~153℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。比旋度[α]25D+18.5~21.5°(無水乙醇)。。簡介氯霉素第六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五氯霉素于1947年從委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomycesvenezuelae)培養(yǎng)液中獲得,目前用合成的方法得到.中國科學家沈家祥和邢其毅為氯霉素的工業(yè)化生產(chǎn)做出了重要貢獻．近年來，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速發(fā)展的影響，使氯霉素的臨床應用受到一定的限制。但是，其療效確切，尤其對傷寒等疾病仍是目前臨床首選藥物，依然是一個不可替代的抗生素品種。第八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第二節(jié)合成路線及其選擇合成分析：第九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五一、以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線路線1：以對硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料的合成路線。（一）以對硝基苯甲醛為起始原料的合成路線第十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五路線評價：優(yōu)點：合成步驟少，所需物料品種與設(shè)備少。缺點：縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛，若減少用量，則得到的產(chǎn)物全是不需要的赤型對映體，另外，還需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來源問題。第十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五路線2：以對硝基肉桂醇的合成路線評價：本路線使用符合立體構(gòu)型要求的反式對硝基肉桂醇為中間體合成步驟不多，各步收率不低是一條有發(fā)展前途的合成路線。第十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五（二）以苯甲醛為起始原料的合成路線評價：最后引入硝基，需要在低溫下進行，需要制冷設(shè)備，這是其缺點。第十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五二、以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線（一）以乙苯為原料的合成路線1.以乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線評價：起始原料價廉易得，各步反應收率較高，技術(shù)條件要求不高。缺點：合成步驟較多，產(chǎn)生大量的中間體及副產(chǎn)物。第十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五2、以乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟的合成路線評價：硝基乙苯的異構(gòu)體不需分離，成肟后對位體沉淀析出，而鄰位體留在母液中，可省去分離步驟。缺點：本法工藝過程復雜，原料品種種類較多，而且鄰位體的綜合利用較困難。第十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五（二）以苯乙烯為起始原料的合成路線1.從苯乙烯出發(fā)經(jīng)a-羥基苯乙胺的合成路線評價：該路線優(yōu)點是原料苯乙烯價廉易得，合成路線較簡單且各步收率較高。若硝化反應采用連續(xù)化工藝，則收率高，耗酸少，生產(chǎn)過程安全。缺點：胺化一步收率不夠理想。第十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五2.從苯乙烯出發(fā)制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應的合成路線評價：合成步驟較短，從苯乙烯出發(fā)經(jīng)8步反應得到氯霉素，較從乙苯出發(fā)少了3步反應。缺點：需用高壓反應設(shè)備及高真空蒸餾設(shè)備。第十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五小結(jié)：氯霉素的合成路線中有工業(yè)價值的中間體甚多。本章將對以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素的工藝原理分節(jié)敘述。第十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第三節(jié)對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程第十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五一、對硝基乙苯的制備1.工藝原理討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？？？第二十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五副產(chǎn)物分析：副產(chǎn)物：二硝基乙苯酚第二十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五2.反應條件及影響因素(1).溫度對反應的影響溫度控制在40-45℃,要有良好的攪拌和冷卻措施.(2).配料比乙苯:硝酸=1:1.05（接近理論量）

第二十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五3.工藝過程(1).混酸的配制將水加入到92%的濃硫酸中,不斷攪拌及冷卻,至35℃以下,繼續(xù)加96%的硝酸,使硫酸和硝酸的含量達到規(guī)定濃度.第二十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五(2).反應過程鑄鐵硝化鍋中,先加入乙苯,降溫至28℃,滴加混酸,控溫30-35℃,之后升溫至40-45℃,攪拌保溫1h,冷卻至20℃,靜置分層.第二十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五(3).產(chǎn)品分離硝化反應結(jié)束后,冷卻至20℃,靜置分層,分去下層廢酸,用水洗去硝化產(chǎn)物中的殘留酸,再用堿洗去酚類,最后用水洗去殘留堿,送往蒸餾崗位.將水及未反應的乙苯減壓蒸出,余下的部分送往高效分餾塔,壓力5.3×103Pa以下,塔頂餾出鄰硝基乙苯,塔底的高沸物再進行一次減壓蒸餾,得對硝基乙苯.第二十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五二、對硝基苯乙酮的制備第二十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五1、工藝原理第二十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五2.工藝過程醋酸錳的制法:CaCO3和10%的醋酸錳溶液混勻,發(fā)生吸附,過濾,干燥得到.硬脂酸鈷的制法:硬脂酸鈉醇溶液加入到硝酸鈷溶液中,析出硬脂酸鈷的沉淀,洗去NO3-,干燥得到.催化劑用量:硬脂酸鈷,醋酸錳各為對硝基乙苯的十萬分之五.反應溫度:升溫到150℃激發(fā)反應,反應開始后,維持135℃反應.對硝基苯甲酸的去除:Na2CO3溶液洗.第二十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第二十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第四節(jié)對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程第三十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五一.對硝基-α-溴代苯乙酮的制備1.工藝原理討論：反應機理如何分析？？？第三十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第三十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五反應歷程第三十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第三十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五2.工藝過程:溴化罐中加入對硝基苯乙酮和氯苯(含水量低于0.2%),攪拌下加少量溴素(全量的2-3%).

紅棕色的溴素顏色消失時,表示反應開始.保溫27±1℃,逐漸加入其余的溴素.加溴素時產(chǎn)生的溴化氫用真空抽出,以水吸收,制成氫溴酸.溴素加完后繼續(xù)反應1h,升溫至35-37℃,通壓縮空氣排除反應液中的溴化氫.靜置半小時,將澄清的反應液進行下一步成鹽反應,罐底殘液用氯苯洗滌、套用.第三十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五二.對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽的制備第三十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五

工藝過程:將對硝基-α-溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反應罐中,攪拌下加入六次甲基四胺,33~38℃反應1h.成鹽的產(chǎn)物無需過濾,冷至18~29℃,直接應用于下步反應.第三十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五三.對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備討論：為何不直接用NH3進行氨化？？？第三十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第三十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五工藝過程:將濃鹽酸加入到搪玻璃的反應罐中,降溫至7-9℃,攪拌下加入“成鹽物”,成鹽物轉(zhuǎn)化成顆粒狀,停止攪拌,分出氯苯.氯苯經(jīng)氯化鈉干燥,循環(huán)使用.加入乙醇,32-34℃反應5h,反應液中酸含量保持在2.5%左右.反應完畢后,分出二乙醇縮甲醛,加適量水攪拌,冷至-3℃,離心分離,得水解物.第四十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五四.對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備第四十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五加料順序第四十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五乙酰化試劑的選擇第四十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五

工藝過程:

反應釜中加水,冷至0-3℃,加入“水解物”,將結(jié)晶塊打碎成漿狀,加入乙酸酐,攪拌均勻后,再先慢后快加入38-40%的乙酸鈉溶液.在18-22℃反應1h,反應液冷至10-13℃,析出乙酰化物的結(jié)晶.第四十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五小結(jié)第四十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五五.對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的制備第四十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第四十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五工藝過程:將乙酰化物加水調(diào)成糊狀,pH=7,甲醇加入反應罐中,升溫至28-33℃,加入甲醛溶液,隨后加入乙?；锛疤妓釟溻c,pH=7.5.顯微鏡觀察結(jié)晶的形狀,確認反應終點.反應結(jié)束后,降溫至0-5℃,離心過濾,得到對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮.第四十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第五節(jié)氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程第四十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五一.DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制備第五十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五第五十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五工藝

①異丙醇鋁的制備；②縮合反應，形成六元環(huán)過渡態(tài)；③還原反應，把羰基還原成仲醇基；④水解，把乙?；?；⑤氨基游離。工藝氯霉素第五十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五二.DL-蘇型-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分第五十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期五工藝

1）將水、“氨基醇”鹽酸鹽及右旋“氨基醇”加入拆分罐內(nèi)，升溫至50℃~55℃，加入活