制藥用水系統(tǒng)微生物學(xué)控制

制藥用水系統(tǒng)微生物學(xué)控制第一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五本次培訓(xùn)的內(nèi)容制藥用工藝用水

定義?

用途?GMP的要求?水系統(tǒng)基本構(gòu)造水系統(tǒng)微生物污染的來(lái)源及控制水系統(tǒng)驗(yàn)證2第二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五制藥用水的分類與定義中國(guó)藥典2010年版附錄ⅩⅥ水是藥物生產(chǎn)中用量大、使用廣的一種輔料，用于生產(chǎn)過(guò)程及藥物制劑的制備。廣義分類原料水與產(chǎn)品水3第三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五制藥用水的種類飲用水為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合二部純化水項(xiàng)下的規(guī)定。

4第四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五制藥用水的種類注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn)、貯藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。不含任何添加劑。其質(zhì)量符合滅菌注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。

5第五頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五制水系統(tǒng)的構(gòu)成按照前后工序，由兩部分組成制備系統(tǒng)，即水機(jī)儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)去除雜質(zhì)，水質(zhì)達(dá)標(biāo)儲(chǔ)存輸送，維持水質(zhì)預(yù)處理純凈化后處理貯罐輸配系統(tǒng)6第六頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五制藥用水系統(tǒng)的組成7第七頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五典型純化水系統(tǒng)示例8第八頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五典型注射用水系統(tǒng)示例9第九頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五制藥用水的質(zhì)量構(gòu)成化學(xué)質(zhì)量純化階段決定微生物學(xué)質(zhì)量更注重從設(shè)計(jì)到運(yùn)行和監(jiān)測(cè)的整個(gè)過(guò)程10第十頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五制藥用水的CQA關(guān)鍵質(zhì)量屬性（制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）電導(dǎo)率總有機(jī)碳微生物數(shù)量細(xì)菌內(nèi)毒素濃度11第十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水中的雜質(zhì)影響水質(zhì)的主要因素

顆粒物，膠體，SDI--TSSSSS懸浮物、三價(jià)鐵離子

COD/BOD細(xì)菌，有機(jī)物（TOC）金屬離子鈣，鎂，二價(jià)鐵，鋇，銅等等Si硅氯（游離氯，氯離子）其它12第十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)微生物污染的來(lái)源原料水外源性污染內(nèi)源性污染13第十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五外源性污染外源性污染主要指來(lái)自于水系統(tǒng)外部的原因?qū)ο到y(tǒng)造成的污染，系統(tǒng)未與外界空氣隔絕管道的連接泄漏儲(chǔ)罐上的呼吸口未使用過(guò)濾器過(guò)濾器泄漏倒流污染，如出水口污染后發(fā)生倒流維護(hù)和維修后，如更換活性炭和樹(shù)脂的顆粒殘留14第十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五內(nèi)源性污染內(nèi)源性污染是指水系統(tǒng)的各設(shè)備單元本身造成的微生物污染設(shè)備對(duì)微生物的吸附并形成生物膜，如活性炭，離子交換樹(shù)脂，過(guò)濾器膜等配水管道的內(nèi)表面、閥門(mén)等附著微生物15第十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五生物膜的形成1、水系統(tǒng)中的浮游生物

自由游動(dòng)通?？梢员粰z測(cè)到2、水系統(tǒng)深部的微生物附著在管壁或罐壁上不易被檢測(cè)到16第十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五生物膜的形成水系統(tǒng)中的微生物一般浮游在水中或附著在管壁或罐壁上。附著在管壁或罐壁上時(shí)稱其為生物膜，它能持續(xù)脫落微生物自由游動(dòng)的水生細(xì)菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖17第十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五FDA：“高純水系統(tǒng)檢查指南”水系統(tǒng)中的微生物一般浮游在水中或附著在管壁或罐壁上。附著在管壁或罐壁上時(shí)稱其為生物膜，它能持續(xù)脫落微生物。因此，系統(tǒng)污染呈不均勻性，樣品也就有可能不能代表污染的類型或數(shù)量。一個(gè)樣品中細(xì)菌數(shù)為10CFU/mL，而另一個(gè)樣品為100甚至1000CFU/mL，這樣的結(jié)果是沒(méi)有實(shí)際意義的。18第十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五細(xì)菌性熱原污染熱原是指可能致熱的微生物的代謝產(chǎn)物外源性和內(nèi)源性污染都可能導(dǎo)致熱原污染革蘭氏陰性桿菌存在于細(xì)胞壁外壁層上的內(nèi)毒素－磷脂多糖與蛋白質(zhì)的復(fù)合物－是熱原反應(yīng)的主要因素19第十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)微生物控制的手段殺滅物理消毒法熱消毒法（巴氏消毒，蒸汽滅菌），紫外輻照化學(xué)消毒法一般采用氧化劑次氯酸鈉，二氧化氯臭氧，過(guò)氧化氫，高錳酸鉀，過(guò)氧乙酸預(yù)防設(shè)計(jì)建造日常運(yùn)行20第二十頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五利于微生物生長(zhǎng)的條件存在停滯狀態(tài)或低流速區(qū)域利于微生物生長(zhǎng)的溫度（15-55℃）21第二十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)的微生物污染控制水系統(tǒng)的微生物污染控制–設(shè)計(jì)要素循環(huán)方式循環(huán)流速和壓力運(yùn)行溫度滅菌/消毒方式材料材質(zhì)和拋光組件衛(wèi)生型設(shè)計(jì)避免死角通氣過(guò)濾器焊接工藝管道坡度清洗和鈍化自控系統(tǒng)22第二十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五巴氏消毒>80℃處理1小時(shí)適用于活性炭過(guò)濾器、軟化器和儲(chǔ)存循環(huán)管路23第二十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五蒸汽滅菌殺滅所有存活的微生物體高溫、高壓（如121℃，0.2MPa）適用于耐壓容器和管道，如WFI儲(chǔ)存分配系統(tǒng)24第二十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五紫外線消毒200nm~300nm的紫外線有較強(qiáng)的殺菌能力可與熱消毒法或化學(xué)消毒法配合使用有利于過(guò)氧化氫和臭氧的降解25第二十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五臭氧消毒臭氧（O3）是強(qiáng)氧化劑不產(chǎn)生副產(chǎn)品和殘留物適用于純化水管道的消毒26第二十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五儲(chǔ)存分配系統(tǒng)的微生物控制以預(yù)防為主，消毒、滅菌為輔強(qiáng)調(diào)設(shè)計(jì)、材質(zhì)、建造和日常監(jiān)控微生物控制是儲(chǔ)存分配的核心問(wèn)題27第二十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五貯罐基本設(shè)計(jì)原則能完全排空，高且窄通氣口可滅菌所有表面都能由流水沖洗28第二十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五分配管路水泵熱交換器閥門(mén)管道連接設(shè)計(jì)管道內(nèi)表面流速能完全放空無(wú)過(guò)濾器29第二十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五其它關(guān)注點(diǎn)零死水段

滯流點(diǎn)長(zhǎng)度30第三十頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五其它關(guān)注點(diǎn)

隔膜閥的原理及應(yīng)用閥蓋

橫隔膜

閥體隔膜31第三十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)微生物控制要點(diǎn)回顧材質(zhì)流速溫度死角衛(wèi)生管道和連接表面光滑度消毒/滅菌措施32第三十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)微生物控制要點(diǎn)注意在系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，盡可能應(yīng)用這些原則現(xiàn)有設(shè)備缺少一個(gè)或幾個(gè)要素時(shí)，仍有可能較好地控制系統(tǒng)的微生物日常運(yùn)行也是關(guān)鍵因素33第三十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)驗(yàn)證原則上與其它設(shè)備/系統(tǒng)的驗(yàn)證相同(URS,DQ,IQ,OQ,PQ,etc)需要將水系統(tǒng)看作是一整體進(jìn)水,預(yù)處理,純化,貯存,分配,使用等驗(yàn)證程序分成幾個(gè)階段應(yīng)包括季節(jié)變動(dòng)(最少12個(gè)月)建立行動(dòng)或警戒限度,消毒頻率,日常取樣點(diǎn)建立日常監(jiān)控規(guī)程,隨后進(jìn)行維護(hù),變更控制34第三十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五安裝確認(rèn)的測(cè)試項(xiàng)目制備系統(tǒng)組件檢查信號(hào)回路測(cè)試壓力測(cè)試轉(zhuǎn)向測(cè)試管道標(biāo)示文件檢查，校驗(yàn)，材質(zhì)證明…35第三十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五運(yùn)行確認(rèn)的測(cè)試項(xiàng)目制備系統(tǒng)組件測(cè)試報(bào)警功能，過(guò)程測(cè)試操作面板刪除和裝載軟件校驗(yàn)36第三十六頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五運(yùn)行確認(rèn)的測(cè)試項(xiàng)目分配系統(tǒng)組件測(cè)試報(bào)警功能，過(guò)程測(cè)試操作面板刪除和裝載軟件校驗(yàn)37第三十七頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)的性能確認(rèn)

三階段法－第一階段（密集取樣測(cè)試）持續(xù)2-4周，按固定計(jì)劃進(jìn)行化學(xué)和微生物檢測(cè)每日檢驗(yàn)：原水、各純化步驟后的水、各個(gè)使用點(diǎn)以及其他必要的取樣點(diǎn)水樣確定合適的操作范圍確定操作、清潔、消毒和維護(hù)規(guī)程證明產(chǎn)水、供水質(zhì)量和數(shù)量符合要求使用并完善運(yùn)行、維護(hù)、消毒以及故障檢修的SOP確認(rèn)暫定的警戒水平和糾偏水平適用性制訂并完善產(chǎn)水質(zhì)量不合格處理程序38第三十八頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)的性能確認(rèn)

三階段法－第二階段（進(jìn)一步密集取樣測(cè)試）取樣方案與第一階段一致證明在確定的范圍內(nèi)系統(tǒng)持續(xù)穩(wěn)定的運(yùn)行證明系統(tǒng)按照SOP運(yùn)行，其產(chǎn)水、供水質(zhì)量和數(shù)量能夠持續(xù)穩(wěn)定地符合要求。39第三十九頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)的性能確認(rèn)

三階段法－第三階段持續(xù)50周證明系統(tǒng)長(zhǎng)期可靠性，評(píng)估季節(jié)性變化根據(jù)通過(guò)第一、第二階段所建立的SOP，可將取樣點(diǎn)、取樣頻率和檢驗(yàn)項(xiàng)目調(diào)整降低至日常監(jiān)控模式40第四十頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五已有水系統(tǒng)的驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證不允許有嚴(yán)重的缺陷或失控回顧的主要內(nèi)容：整個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和構(gòu)造運(yùn)行規(guī)程（運(yùn)行、清潔、消毒、維護(hù)）偏差處理取樣計(jì)劃培訓(xùn)文件的完整性41第四十一頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)的日常監(jiān)控－取樣環(huán)節(jié)基本要點(diǎn)

應(yīng)該制訂取樣規(guī)程應(yīng)確保樣品的完整性取樣培訓(xùn)取樣點(diǎn)取樣量42第四十二頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)的日常監(jiān)控－取樣頻率頻率設(shè)計(jì)（來(lái)自PDA第13號(hào)技術(shù)報(bào)告）純化水注射用水生產(chǎn)時(shí)，每天監(jiān)測(cè)分配系統(tǒng)每周所有使用點(diǎn)輪流監(jiān)測(cè)微生物數(shù)量每日監(jiān)測(cè)回路內(nèi)毒素對(duì)蒸餾水供水點(diǎn)每日監(jiān)測(cè)43第四十三頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)的日常監(jiān)控－檢測(cè)環(huán)節(jié)USP34的水質(zhì)微生物限度檢測(cè)通用要求類型檢測(cè)方法檢測(cè)量培養(yǎng)基培養(yǎng)時(shí)間培養(yǎng)溫度飲用水平皿法或膜過(guò)濾法最低1ml平皿計(jì)數(shù)瓊脂最少48~72小時(shí)30~35℃純化水平皿法或膜過(guò)濾法最低1ml平皿計(jì)數(shù)瓊脂最少48~72小時(shí)30~35℃注射用水膜過(guò)濾法最低100ml平皿計(jì)數(shù)瓊脂最少48~72小時(shí)30~35℃44第四十四頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)的日常監(jiān)控－檢測(cè)環(huán)節(jié)EP7的水質(zhì)微生物限度檢測(cè)通用要求類型檢測(cè)方法檢測(cè)量培養(yǎng)基培養(yǎng)時(shí)間培養(yǎng)溫度純化水膜過(guò)濾法未規(guī)定R2A不少于5天30~35℃注射用水膜過(guò)濾法最低200mlR2A不少于5天30~35℃45第四十五頁(yè)，共四十七頁(yè)，編輯于2023年，星期五水系統(tǒng)的日常監(jiān)控－評(píng)價(jià)環(huán)節(jié)USP34建議的限度標(biāo)準(zhǔn)類型

限度值飲用水總菌落數(shù)：500C