利拉魯肽心內科幻燈片優(yōu)秀課件

利拉魯肽心內科幻燈片第一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五主要內容心血管疾病合并2型糖尿病患者的治療面臨多重挑戰(zhàn)GLP-1揭開心血管疾病合并2型糖尿病患者治療新希望人GLP-1類似物諾和力?降糖減重，高效安全第二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五2型糖尿病與心血管疾病密切相關1.中國2型糖尿病指南（2010版）2.ESCGuidelinesondiabetes,pre-diabetes,andcardiovasculardiseases.EurHeartJ.2013;34(39):3035-873.胡大一.糖尿病患者多重心血管危險因素綜合管理中國專家共識.心腦血管病防治.2012;12(4):261-267心血管疾病2型糖尿病最重要的心血管系統(tǒng)危險因素之一3直接影響心血管疾病的發(fā)病率和病死率22型糖尿病患者的主要健康威脅12型糖尿病患者的主要并發(fā)癥、致死亡原因2臨床醫(yī)生需同時應對2型糖尿病和心血管病治療的挑戰(zhàn)第三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五冠心病患者普遍合并糖代謝異常EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890Da-YiHu,etal.EuropeanHeartJournal2006;27:2573-2579.歐洲心臟調查：超過2/3的冠心病患者合并糖代謝異常血糖正常已知糖尿病中國心臟調查：4/5的冠心病患者合并糖代謝異常IFG新診斷糖尿?。∣GTT）新診斷糖尿病血糖正常已知糖尿病糖尿病前期新診斷糖尿?。∣GTT）新診斷糖尿?。‵PG）第四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五研究,年份事件/人,n/nRosselli

della

Rovere

etal.200322/113Florkowskietal.199892/422Agewalletal.199721/94Kuusistoetal.199433/229Mattocketal.199820/138Galletal.199529/321Standletal.199658/223Lehtoetal.1997256/1059Strattonetal.2000606/3642Mossetal.1994241/1194總計1378/7435Selvin

etal.AnnInternMed2004;141:421HbA1c每升高1%，心血管疾病的發(fā)生風險增加18%0.51.02.0風險降低風險增加估計相對風險HbA1c每升高1%，心血管疾病相對風險為1.18，相當于其發(fā)生風險增加18%2型糖尿病患者HbA1c和心血管疾病關系的10項研究結果薈萃分析：(n=7345)第五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五低血糖增加心血管事件死亡風險*12537例糖代謝異常和心血管高危的2型糖尿病患者CVD:心血管疾病EurHeartJ.2013Oct;34(40)3137-44結果校正相對危險(95%CI)P值非嚴重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115總體死亡＜0.001CVD死亡0.049心律失常死亡0.091嚴重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中＜0.001總體死亡＜0.001CVD死亡＜0.001心律失常死亡＜0.001嚴重夜間低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008總體死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡0.008312第六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五傳統(tǒng)降糖藥物導致體重增加，進而增加CVD死亡風險UKPDS:12年增加8kg 常規(guī)治療組(n=411);最初采用飲食控制,如果空腹血糖>15mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍格列苯脲(n=277)隨機后年數(shù)胰島素(n=409)二甲雙胍(n=342)體重變化(kg)015036912876432UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–438486例新診斷的2型糖尿病患者CVD死亡風險（%）J.Bodegard,etal.Diabetes&Metabolism.2013;39:306–313

體重增加體重未改變CVD：心血管疾病63%第七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五PetrieJR.

CardiovascularDiabetology.2013;12:130低血糖風險體重增加高血壓血脂異常血管內皮功能損害2型糖尿病合并心血管疾病患者面臨的挑戰(zhàn)其他心血管危險因素：吸煙除了低血糖和體重，心血管疾病合并2型糖尿病患者還面臨多重危險因素的困擾第八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五低血糖/體重增加/其他心血管風險因素HbA1c第九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五主要內容心血管疾病合并2型糖尿病患者的治療面臨多重挑戰(zhàn)GLP-1揭開心血管疾病合并2型糖尿病患者治療新希望人GLP-1類似物諾和力?降糖減重，高效安全第十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五GLP-1(胰高糖素樣肽-1)：一種具有多種生理作用的腸促胰素胰腺胃心臟大腦肝腸心臟保護作用心功能飽腹感神經保護作用改善認知與記憶功能胃排空葡萄糖生成葡萄糖依賴性胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴性胰高糖素分泌βββααGLP-1Adapted

from

Baggio&Drucker.Gastroenterol

2007;132;2131–57L細胞分泌

GLP-1被

DPP-4分解第十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五GLP-1能夠以葡萄糖濃度依賴的方式降糖，高效降糖同時低血糖發(fā)生率很低Nauck

etal.

Diabetologia

1993;36:741–4均數(shù)(標準差);n=10;*p<0.05;2型糖尿病患者(n=10)時間(分鐘)時間(分鐘)時間(分鐘)人體自身GLP-1輸注輸注輸注血糖(mmol/L)血糖(mg/mL)胰島素(pmol/L)胰高糖素(pmol/L)安慰劑第十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五GLP-1葡萄糖濃度依賴性降低血糖的機制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受體葡萄糖濃度↑囊泡儲存庫囊泡釋放庫ATPADPGHenquinJ.,Diabetes49:1751–1760,2000第十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五胃排空胃酸分泌GLP-1Kieffer,Habener.Endocr

Rev1999;20:876–913.Flintetal.JClin

Invest1998;101:515–20

Wettergren

etal.DigDisSci

1993;38:665–73.Duringetal.NatMed2003;9:1173–9飽腹感能量攝入GLP-1可以通過對胃腸道和中樞神經系統(tǒng)的作用降低體重第十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五利拉魯肽相較傳統(tǒng)降糖藥物降低體重可達2.8kgMarreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-0.2*+2.1+1.1+1.6+0.6+1.0+0.3*聯(lián)合SULEAD-1聯(lián)合MetLEAD-2聯(lián)合Met+TZDLEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3全部患者；*與對照相比具有顯著差異安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精第十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五Zinmanetal.Diabetes2010;59(Suppl.1):A495(1894-P)與基線相比BMI降低與基線相比腰圍降低BMI降低值(kg/m2)腰圍降低值(cm)安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mgBMI和腰圍是預測心血管疾病非常重要的獨立指標基線BMI和腰圍數(shù)值較大患者使用利拉魯肽治療后可得到最大程度降低利拉魯肽可以有效減少BMI和腰圍第十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五GLP-1降低內皮細胞的氧化應激反應：

顯著降低NADPH氧化酶gp91phox與p22phox亞基mRNA的表達Shiraki

A,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-38237℃5%CO2培養(yǎng)箱中培育人臍靜脈內皮細胞,分析利拉魯肽對TNF-α引起內皮細胞損傷的作用對照組對照組mRNA表達水平mRNA表達水平TNFαTNFα+利拉魯肽30nMTNFαTNFα+利拉魯肽30nM*P<0.05第十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五GLP-1降低內皮細胞的氧化應激反應：減少氧自由基的產生Shiraki

A,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-38237℃5%CO2培養(yǎng)箱中培育人臍靜脈內皮細胞,分析利拉魯肽對TNF-α引起內皮細胞損傷的作用*P<0.05，**P<0.01氧自由基產生水平對照組TNFα利拉魯肽30nMTNFα+利拉魯肽30nMTNFα+利拉魯肽300nMTNFα+利拉魯肽3nMNS第十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五GLP-1減少細胞凋亡，抑制PTX3的表達Shiraki

A,etal.Atherosclerosis.2012;221:375-38237℃5%CO2培養(yǎng)箱中培育人臍靜脈內皮細胞,分析利拉魯肽對TNF-α引起內皮細胞損傷的作用*P<0.05PTX3：五聚環(huán)蛋白3，心臟疾病相關的生物標志物

調亡細胞（%）

PTX3mRNA表達水平TNFα(+)TNFα+利拉魯肽30nMTNFα+利拉魯肽3nMTNFα(-)TNFα(+)TNFα+利拉魯肽30nM對照組第十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五利拉魯肽可有效降低2型糖尿病患者的收縮壓

*p<0.05;**p<0.001;***p<0.0001vs.基線

Colagiurietal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A16(LEAD-1-5);

Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6).

收縮壓的變化(mmHg)聯(lián)合磺脲類

LEAD-1聯(lián)合二甲雙胍

LEAD-2聯(lián)合二甲雙胍+磺脲類LEAD-5單藥治療LEAD-31–5–6–7–4–3–2–10–2.8–2.6–2.8利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg–4.0–2.3–2.1–3.6****–0.70.40.5–0.9格列美脲格列美脲羅格列酮甘精胰島素第二十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五GLP-1RA利拉魯肽可以增加MI小鼠的存活率使用利拉魯肽治療7天誘導心血管保護基因的表達減少梗死面積和心臟破裂相比安慰劑，改善生存率(80%vs40%,p=0.0001)天數(shù)Noyan-AshrafMH,etal.Diabetes.2009Apr;58(4):975-83.生存率(%)生存率PBS利拉魯肽假手術心輸出量假手術PBS利拉魯肽心輸出量(ml/min)ns1612840非糖尿病小鼠**P=0.002第二十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五第二十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五第二十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五第二十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五第二十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五第二十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五利拉魯肽可改善2型糖尿病患者的血脂譜Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.利拉魯肽1.8mg格列美脲甘精胰島素安慰劑LEAD1–6:薈萃分析*p<0.05;**p<0.01；***p<0.0001vs基線數(shù)據用平均數(shù)±95%可信區(qū)間表示–0.38**0.510.380.260.130.00–0.13–0.26與基線相比的變化(mmol/L)TCLDL-C20151050–5–10–15與基線相比的變化(mg/dL)**TG*****第二十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五利拉魯肽可改善T2DM心血管風險生物標志物的水平p<0.001p<0.0011.Plutzkyetal.Diabetologia2009;52(Suppl.1):S299.2.Plutzkyetal.Circulation2009;120:S397[Abstract818].p<0.001與基線相比的變化（%）*利拉魯肽1.8mg每日一次治療26周與基線相比的變化BNP,腦利鈉肽;hsCRP,高敏C反應蛋白;PAI-1,纖溶酶原激活物抑制劑-1LEAD1–6:薈萃分析第二十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五利拉魯肽可改善T2DM患者頸動脈中層厚度1.191.040.94**#

*p<0.01vsbaseline#p<0.01vs4month頸動脈中層厚度mmRizzoM,etal.CardiovascDiabetol.2014Feb22;13(1):49T2DM患者經過利拉魯肽治療8個月，可以明顯改善頸動脈中層厚度。第二十九頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五GLP-1RA對心臟潛在的間接作用胰腺腸道腎臟免疫細胞胰島素胰高血糖素甘油三酯心肌代謝尿鈉排泄血容量下丘腦腦干食欲體重交感神經脂肪組織脂解作用炎癥因子健康心臟：葡萄糖利用冠脈血流缺血性心臟：葡萄糖利用冠脈血流脂肪酸利用左室射血分數(shù)梗塞面積

心肌挽救指數(shù)心力衰竭：葡萄糖利用冠脈血流左室射血分數(shù)心肌耗氧量DruckerDJ,etal.CircRes.2014May23;114(11):1788-803第三十頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五主要內容心血管疾病合并2型糖尿病患者的治療面臨多重挑戰(zhàn)GLP-1揭開心血管疾病合并2型糖尿病患者治療新希望人GLP-1類似物諾和力?降糖減重，高效安全第三十一頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五諾和力?（利拉魯肽）——與天然GLP-1同源性高達97%的類似物Knudsenetal.JMedChem

2000;43:1664–9;Degn

etal.Diabetes2004;53:1187–943434被DPP-IV酶降解從皮下組織緩慢吸收不被DPP-IV酶降解，不從腎臟濾過血漿半衰期13小時，降糖作用>24小時26第三十二頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五諾和力?具有針對T2DM病理生理的多重作用葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率低有效降低體重對心血管系統(tǒng)有潛在的獲益第三十三頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五諾和力?有效降低糖化血紅蛋白達1.6%全部患者,除?之前接受飲食和運動控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.3*-1.5*-1.5*51%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3

-0.8-1.1-0.5-1.1*-0.8聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥LEAD-3?Met和/或SULEAD-6

基線A1c%8.38.18.68.58.48.78.68.48.38.88.78.58.58.48.28.1利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第三十四頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五諾和力?在降糖達標同時低血糖事件非常少低血糖事件/患者-年Goughetal.Diabetes.2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲治療26周HbA1c水平(末次觀察值結轉法)n=3967LEAD1-6薈萃分析：不同HbA1c水平時的低血糖發(fā)生率低第三十五頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五諾和力?相較傳統(tǒng)降糖藥物降低體重可達2.8kg體重變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-0.2*

+2.1+1.1+1.6+0.6+1.0+0.3*聯(lián)合SULEAD-1聯(lián)合MetLEAD-2聯(lián)合Met+TZDLEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精全部患者；*與對照相比具有顯著差異Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第三十六頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五諾和力?降低體重主要降低脂肪，尤其是內臟脂肪

86%體重減的是脂肪組織(利拉魯肽1.8mg)LEAD2substudy,originallypresentedasJendle

etal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.體內脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描-4-3-2-10123體內脂肪變化,kg(%)利拉魯肽1.2mg+二甲雙胍格列美脲+二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉魯肽1.8mg+二甲雙胍內臟脂肪vs.皮下脂肪CT掃描-25-20-1550510-10內臟脂肪皮下脂肪體內脂肪變化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4數(shù)據為均數(shù)±標準差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲雙胍;n=160.第三十七頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五諾和力?相較傳統(tǒng)降糖藥物可有效降低血壓、調節(jié)血脂Marre

etal.Diabet

Med2009;26;268–78(LEAD-1);Nauck

etal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinman

etal.

DiabetesCare2009;32:1224–30

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia

2009;52:2046–55(LEAD-5);Buse

etal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)SBP變化(mmHg)聯(lián)合SU

LEAD-1聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-1.1全部患者；***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，與基線相比安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精*p<0.05vs.利拉魯肽1.8mg;**p<0.05vs.利拉魯肽1.2mg

Dataexpressedasmeanvalue±95%CI.總膽固醇LDL（低密度脂蛋白）利拉魯肽1.8mg格列美脲利拉魯肽1.2mg甘精胰島素安慰劑羅格列酮艾塞那肽第三十八頁，共四十四頁，編輯于2023年，星期五以周計算發(fā)生惡心的患者比例–安全性人群諾和力?最常見的不良反應：一過性惡心Garbe