化藥藥理毒理申報(bào)資料撰寫要求程魯榕

申報(bào)資料的規(guī)范與新藥研發(fā)申報(bào)資料的規(guī)范要求與問題新藥的利弊權(quán)衡與臨床評價(jià)

主要內(nèi)容當(dāng)前第1頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)申報(bào)資料的規(guī)范與新藥研發(fā)申報(bào)資料的規(guī)范要求與問題新藥申報(bào)資料的利弊與評價(jià)

主要內(nèi)容當(dāng)前第2頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

新藥資料的規(guī)范與撰寫

新藥研發(fā)工程的重要一環(huán)影響審評的限速因素之一重新審視新藥立題的時(shí)機(jī)

舉例當(dāng)前第3頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

管理部門高質(zhì)量的資料審評部門快速查閱與評價(jià)

推進(jìn)注冊進(jìn)程利于與企業(yè)信息交流降低申報(bào)成本

規(guī)范申報(bào)資料的目的當(dāng)前第4頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)申報(bào)資料的規(guī)范與新藥研發(fā)申報(bào)資料規(guī)范要求與問題新藥利弊權(quán)衡與臨床評價(jià)

主要內(nèi)容當(dāng)前第5頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

我國對于藥理毒理研究資料撰寫要求當(dāng)前第6頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)SFDA:新藥申報(bào)資料的撰寫格式與內(nèi)容要求指導(dǎo)原則，藥理毒理研究資料撰寫要求2005年《化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫的格式與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則—藥理毒理研究資料綜述》《化學(xué)藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則—對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)》當(dāng)前第7頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)CDE推行：規(guī)范的申報(bào)資料質(zhì)量管理體系

GoodDossierPractices-GDP

基本要素

熟悉法規(guī)、有專業(yè)、責(zé)任心強(qiáng)

溝通協(xié)調(diào)能力強(qiáng)，學(xué)科間黏合劑

樹人當(dāng)前第8頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)CDE推行：規(guī)范的申報(bào)資料質(zhì)量管理體系

GoodDossierPractices-GDP

基本要素

試驗(yàn)數(shù)據(jù)：科學(xué)設(shè)計(jì)與監(jiān)察審核資料撰寫：指南要求與科學(xué)評價(jià)體系建立：內(nèi)部質(zhì)控與專家審核管事當(dāng)前第9頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

良好申報(bào)資料質(zhì)量體系

GoodDossierPractices-GDP

強(qiáng)調(diào)研發(fā)的全過程管理如：前期調(diào)研、立題論證、研究方案研究方案方案實(shí)施數(shù)據(jù)結(jié)論資料管理當(dāng)前第10頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)藥理毒理各試驗(yàn)的可借鑒性不同類別側(cè)重點(diǎn)不同資料整理的重點(diǎn)選擇有代表性

-藥理毒理研究資料綜述-主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料

-長期毒性試驗(yàn)資料模板當(dāng)前第11頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

一、撰寫藥理毒理研究資料一）涉及的內(nèi)容

不同類別申報(bào)資料項(xiàng)目有不同資料撰寫的基本思路是一致的針對常見、易忽略的問題

舉一反三當(dāng)前第12頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

申報(bào)資料符合要求

-提供項(xiàng)目的完整性

-試驗(yàn)排序的科學(xué)性

-資料整理的規(guī)范性

-研究評價(jià)的客觀性當(dāng)前第13頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

原料+制劑申報(bào)資料整理

-使用原料試驗(yàn)

-原料、制劑分別試驗(yàn)

當(dāng)前第14頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

藥理毒理研究資料內(nèi)容藥理毒理研究資料綜述。主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻(xiàn)資料。當(dāng)前第15頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)參考：“+”、“-”“±”注意:檢查提交資料的完整性

-試驗(yàn)項(xiàng)目有無遺漏

-跟蹤最新進(jìn)展，確認(rèn)無新的隱患

-了解管理要求，確認(rèn)立題可行性

-了解臨床用藥人群-試驗(yàn)針對性

當(dāng)前第16頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

-藥理毒理申報(bào)資料檢查

試驗(yàn)項(xiàng)目有無遺漏是否忽略了基本、關(guān)鍵試驗(yàn)項(xiàng)目？

-影響對該藥研發(fā)立題的綜合評價(jià)

關(guān)注：首先要了解了藥物本身的結(jié)構(gòu)特性和臨床用途、途徑、周期、人群，及同類藥的ADR等當(dāng)前第17頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

-藥理毒理申報(bào)資料檢查試驗(yàn)項(xiàng)目有無遺漏例結(jié)構(gòu)-光毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)–增加相應(yīng)試驗(yàn)

例結(jié)構(gòu)：腎臟毒性長期毒性-針對指標(biāo)

當(dāng)前第18頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

-藥理毒理申報(bào)資料檢查跟蹤最新進(jìn)展，確認(rèn)無新的隱患關(guān)注：與已上市藥品屬同類結(jié)構(gòu)/成分的藥品近期在臨床發(fā)現(xiàn)潛在的毒性申報(bào)前未注意新發(fā)現(xiàn)ADR

-要求補(bǔ)充免疫毒性試驗(yàn)資料或相關(guān)文獻(xiàn)

-如有充分理由不進(jìn)行試驗(yàn)，資料中應(yīng)闡述未進(jìn)行試驗(yàn)的充分理由當(dāng)前第19頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

-藥理毒理申報(bào)資料檢查了解管理要求，確認(rèn)立題可行性申報(bào)含與已知潛在藥物依賴性類似的結(jié)構(gòu)/成分：如嗎啡等遺漏了立項(xiàng)或依賴性試驗(yàn)

-重新立項(xiàng)：退審

-依賴性試驗(yàn)資料

預(yù)計(jì)試驗(yàn)周期超過補(bǔ)充時(shí)限-退審？

當(dāng)前第20頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

-藥理毒理申報(bào)資料檢查

SFDA-國食藥監(jiān)安[2006]587號

推進(jìn)實(shí)施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》

自2007年1月1日起，新藥臨床前安全性評價(jià)研究必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。范圍：未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；中藥注射劑。

當(dāng)前第21頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

-藥理毒理申報(bào)資料檢查

了解臨床用藥人群，確認(rèn)試驗(yàn)針對性兒童用藥:關(guān)注試驗(yàn)動(dòng)物的選擇

成年動(dòng)物試驗(yàn)的替代？可能要求：

-重新補(bǔ)充幼年動(dòng)物長毒試驗(yàn)當(dāng)前第22頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)重點(diǎn)介紹

藥理毒理研究資料綜述主要藥效試驗(yàn)長期毒性試驗(yàn)

要求與問題模板當(dāng)前第23頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

藥理毒理研究資料綜述模板當(dāng)前第24頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

藥理毒理研究資料綜述的基本原則藥理毒理研究資料綜述藥學(xué)研究藥理毒理研究臨床關(guān)心問題當(dāng)前第25頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)了解藥理毒理資料撰寫的指導(dǎo)原則

試驗(yàn)排序參照注冊申報(bào)資料順序結(jié)合各試驗(yàn)，重點(diǎn)摘要關(guān)鍵的結(jié)論結(jié)合適應(yīng)證、用藥特點(diǎn)和方案、用藥人群、用藥周期等注意各試驗(yàn)項(xiàng)目和結(jié)論的相互銜接、融會(huì)貫通，注意結(jié)合立題依據(jù)的評價(jià)基本原則

當(dāng)前第26頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)注意發(fā)現(xiàn)和分析各試驗(yàn)間的相關(guān)性和矛盾問題，針對矛盾問題分析、解釋或?qū)ふ乙罁?jù)，進(jìn)行綜合分析、評價(jià)。對發(fā)現(xiàn)的問題及時(shí)補(bǔ)充必要的試驗(yàn)。結(jié)合上市同類藥的有效和安全性，綜合比較，利弊權(quán)衡，尋找申報(bào)藥物的特點(diǎn)（優(yōu)/劣），提出支持臨床試驗(yàn)的充分依據(jù)和臨床試驗(yàn)中應(yīng)該注意的問題。預(yù)測其臨床開發(fā)前景。基本原則

當(dāng)前第27頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

撰寫藥理毒理研究資料綜述1概述2藥理毒理各試驗(yàn)的綜述和評價(jià)

1概述內(nèi)容

藥物背景：結(jié)構(gòu)/成分/處方、專利情況、可能作用機(jī)制、適應(yīng)證、給藥途徑、作用特點(diǎn)、相關(guān)藥物研究進(jìn)展及支持該藥研發(fā)的有關(guān)依據(jù)等。同類結(jié)構(gòu)/組分藥臨床使用情況：療效、不良反應(yīng)評價(jià)的最新進(jìn)展。申報(bào)新藥與已經(jīng)上市藥比較的預(yù)測優(yōu)勢等。注冊分類依據(jù)：法規(guī)條文與檢索依據(jù)等。當(dāng)前第28頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

2藥理毒理各試驗(yàn)的綜述和評價(jià)重點(diǎn)提煉各試驗(yàn)與適應(yīng)證相關(guān)的結(jié)論主要研究結(jié)果的全面、扼要總結(jié)

有效性是否支持適應(yīng)證？安全范圍和毒性反應(yīng)的可接受性？綜合利弊評價(jià)是否能保證臨床試驗(yàn)進(jìn)行？

立題依據(jù)是否成立？當(dāng)前第29頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

各試驗(yàn)歸納順序按申報(bào)項(xiàng)目排序提供必要的、更清晰的試驗(yàn)結(jié)果表格數(shù)據(jù)分別歸納：主要藥效學(xué)

針對適應(yīng)證

-體外/體內(nèi)模型的評價(jià)動(dòng)物藥理學(xué)特性量效或時(shí)效關(guān)系

即：在何動(dòng)物（模型）/劑量/途徑/頻率下產(chǎn)生何藥效作用，闡述其特點(diǎn)

當(dāng)前第30頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)主要藥效學(xué)試驗(yàn)評價(jià)藥效強(qiáng)度、快慢

與疾病的相關(guān)性與其他同類藥物比較特點(diǎn)作用機(jī)制特點(diǎn)等

是否支持所申報(bào)的適應(yīng)證有無重要的臨床文獻(xiàn)或論著支持等當(dāng)前第31頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

一般藥理學(xué)試驗(yàn)

針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)或其他相關(guān)系統(tǒng)

歸納上述試驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論，結(jié)合其他試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)主要藥效以外的藥理作用，評價(jià)對臨床試驗(yàn)或其他試驗(yàn)可能產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)和可能的提示。

注意不要漏項(xiàng)：例：一般藥理學(xué)試驗(yàn)未觀察本品對機(jī)能協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的影響，請補(bǔ)充相關(guān)試驗(yàn)。當(dāng)前第32頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

簡述動(dòng)物藥代（吸收、分布、代謝與排泄）特征，提供主要藥代參數(shù)。數(shù)據(jù)較多如藥代參數(shù)-表格整理簡介生物分析方法。分別對藥物吸收、分布、代謝與排泄研究結(jié)果進(jìn)行闡述內(nèi)容包括：動(dòng)物、途徑、劑量、頻率、具體結(jié)果，評價(jià)藥物的體內(nèi)特征，如吸收速率與程度、分布的主要器官與組織、代謝產(chǎn)物及排泄的主要途徑等。描述不同動(dòng)物及人的血漿蛋白結(jié)合率、對代謝酶的影響和藥物相互作用等。口服制劑：生物利用度試驗(yàn)

當(dāng)前第33頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

急性毒性試驗(yàn)描述不同動(dòng)物單次給藥的毒性反應(yīng)

給藥劑量和途徑、對某系統(tǒng)、器官或指標(biāo)的毒性反應(yīng)及發(fā)生動(dòng)物數(shù)、時(shí)間、反應(yīng)強(qiáng)度、恢復(fù)時(shí)間、死亡、毒性靶器官或組織等。必要時(shí)與同類藥的比較結(jié)果。方法：半數(shù)致死量（LD50）、最大耐受量（MTD）或最大給藥量等。創(chuàng)新藥：毒代數(shù)據(jù)，描述暴露水平并結(jié)合毒性反應(yīng)分析。

歸納上述試驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論。也可以與同類藥物進(jìn)行文獻(xiàn)對比評價(jià)。當(dāng)前第34頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

長期毒性試驗(yàn)簡單闡述動(dòng)物選擇和劑量設(shè)置、給藥途徑、給藥頻率和周期依據(jù)詳細(xì)描述毒性發(fā)生動(dòng)物數(shù)、反應(yīng)強(qiáng)度、在何劑量、何時(shí)對某系統(tǒng)、器官或指標(biāo)的發(fā)生毒性反應(yīng)、毒性可逆程度和恢復(fù)時(shí)間、死亡劑量和動(dòng)物數(shù)、病理組織學(xué)反應(yīng)程度、靶組織/器官。無毒性反應(yīng)劑量水平(NOAEL)。關(guān)注毒性反應(yīng)與劑量效應(yīng)間的關(guān)系。關(guān)注評價(jià)結(jié)果與立題的相關(guān)性

當(dāng)前第35頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

長期毒性試驗(yàn)如結(jié)合毒代，提供數(shù)據(jù)，并結(jié)合毒性反應(yīng)，分析暴露劑量與毒性反應(yīng)的關(guān)系。歸納上述結(jié)果或結(jié)論，結(jié)合藥效、一般藥理、藥代等其他試驗(yàn)，根據(jù)適應(yīng)證、用藥人群等，對安全性進(jìn)行總體評價(jià)和利弊權(quán)衡。對臨床試驗(yàn)可能預(yù)期的影響提出建議。根據(jù)評價(jià)考慮是否可提交申報(bào)還是需要開展其他遺漏的補(bǔ)充試驗(yàn)。當(dāng)前第36頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

例長期毒性試驗(yàn)的綜合評價(jià)適應(yīng)證：原發(fā)性痛經(jīng)動(dòng)物：雄性動(dòng)物急毒：制劑給藥，未達(dá)最大給藥量長毒：多項(xiàng)指標(biāo)異常，且呈量效關(guān)系結(jié)論：補(bǔ)做原料藥的急毒試驗(yàn)

補(bǔ)做雌性動(dòng)物長毒當(dāng)前第37頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

過敏性、刺激性、溶血性試驗(yàn)等

描述各試驗(yàn)使用的方法依據(jù)、動(dòng)物/細(xì)胞等、給藥途徑、頻率、毒性反應(yīng)。描述毒性反應(yīng)出現(xiàn)的動(dòng)物數(shù)、毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間、反應(yīng)強(qiáng)度、毒性可逆程度和恢復(fù)時(shí)間、出現(xiàn)陽性結(jié)果的劑量和數(shù)量、必要的照片/圖片等。

結(jié)合適應(yīng)證評價(jià)臨床使用的可行性。當(dāng)前第38頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

注射用XXX被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)

方法出處？抗血清的制備均采用卵蛋白加百日咳診斷抗原，而未采用相應(yīng)受試物制備抗血清。溶血性試驗(yàn)

體外：可疑溶血→體內(nèi)？刺激性試驗(yàn)臨床iv/im，僅進(jìn)行了iv

→補(bǔ)im當(dāng)前第39頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

復(fù)方制劑

復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)針對復(fù)方制劑的成分或組分需要進(jìn)行拆方試驗(yàn)，根據(jù)各試驗(yàn)的結(jié)果，評價(jià)拆方試驗(yàn)結(jié)果對所申報(bào)復(fù)方制劑的藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果和藥物的相互影響。評價(jià)組方的科學(xué)性、合理性、必要性，也可提供支持性的文獻(xiàn)資料。當(dāng)前第40頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

遺傳毒性（致突變）體外和體內(nèi)試驗(yàn)。描述使用的細(xì)菌/細(xì)胞株/動(dòng)物體外：微生物（如鼠傷寒沙門菌TA98、TA100、TA1535、TA1537及大腸桿菌WP2uvrA）或哺乳動(dòng)物微粒體進(jìn)行的回復(fù)突變試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)體內(nèi)：小鼠微核試驗(yàn)等試驗(yàn)項(xiàng)目中，描述給藥劑量和條件，如在有/或無哺乳動(dòng)物肝微粒體酶存在情況下所獲得的結(jié)果評價(jià)藥物是否為誘變物，是否有潛在的遺傳毒性。是否需要考慮開展進(jìn)一步的其他研究，如致癌試驗(yàn)等。當(dāng)前第41頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

遺傳毒性（致突變）現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)：

某成分具有一定程度的致突變、致癌毒性。

動(dòng)物試驗(yàn)：某成分對動(dòng)物DNA有明顯損傷作用等當(dāng)前第42頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

生殖毒性

I、II、III段試驗(yàn)根據(jù)試驗(yàn)，對生育力和早期胚胎發(fā)育的研究、胚胎-胎兒發(fā)育的研究、圍產(chǎn)期的研究進(jìn)行描述包括動(dòng)物、劑量、給藥方案、研究結(jié)果：如動(dòng)物的母體毒性、雌性生殖毒性、胎兒畸形、死亡率、臨床體征、未觀察到不良反應(yīng)的劑量(NOAEL)，如發(fā)育毒性的NOAEL等。如進(jìn)行了毒代研究，列出Cmax、AUC、Ct等結(jié)果，并進(jìn)行安全范圍的評價(jià)。可根據(jù)具體情況分階段申報(bào)，先申報(bào)II段（致畸敏感期）和/或I段。

當(dāng)前第43頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

需注意的問題避免將各試驗(yàn)結(jié)果羅列而不進(jìn)行前后試驗(yàn)之間的關(guān)聯(lián)性分析和評價(jià)關(guān)注：各試驗(yàn)之間的結(jié)論是否有矛盾？

例1：如一般藥理大鼠出現(xiàn)腹瀉長毒大鼠未發(fā)現(xiàn)

分析：適應(yīng)性反應(yīng)？

2種動(dòng)物都出現(xiàn)？對臨床參考的意義？當(dāng)前第44頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

各試驗(yàn)間的劑量設(shè)置是否符合評價(jià)要求？

例2：長毒劑量設(shè)置

如高劑量設(shè)置低于藥效有效劑量

-分析藥物劑量設(shè)計(jì)的合理性重新調(diào)整方案補(bǔ)充試驗(yàn)？結(jié)合2種動(dòng)物的毒性結(jié)果分析評價(jià)毒性結(jié)合臨床疾病，權(quán)衡利弊，考慮研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

當(dāng)前第45頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

結(jié)合臨床，利弊的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)是否符合要求？

如：毒性較大的藥物:

-治療慢性疾病、用于兒童/孕婦等

考慮其有效、安全，權(quán)衡利弊

-與已上市藥比較，有無優(yōu)勢？

-能否保證受試驗(yàn)者的安全？

如：某藥比上市藥的安全范圍稍寬，但出現(xiàn)了其他藥沒有的如肝或神經(jīng)毒，進(jìn)入臨床試驗(yàn)？

申報(bào)資料整理中發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)補(bǔ)救當(dāng)前第46頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

主要藥效學(xué)

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料當(dāng)前第47頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

主要藥效研究各試驗(yàn)總結(jié)先體外后體內(nèi)先重要后次要當(dāng)前第48頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

各藥理毒理試驗(yàn)書寫摘要-約200

基本格式試驗(yàn)1試驗(yàn)2試驗(yàn)3目錄摘要各試驗(yàn)分別書寫各文獻(xiàn)書寫隨后當(dāng)前第49頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)主要藥效學(xué)試驗(yàn)撰寫要點(diǎn)主要藥效學(xué)：體外、體內(nèi)、作用機(jī)制整理可考慮按以下順序排列：

封面目錄摘要體外藥效學(xué)試驗(yàn)體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)作用機(jī)制研究小結(jié)當(dāng)前第50頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)主要藥效學(xué)試驗(yàn)封面內(nèi)容：可參考或修改以下模板，根據(jù)具體增減。注冊類別：化藥？類資料XXXXX主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料委托單位：試驗(yàn)單位：試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：試驗(yàn)參與者：資料整理者：試驗(yàn)起止日期：原始資料保存地點(diǎn)：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱：藥品注冊申請人地址與聯(lián)系電話：原始資料保存單位：

當(dāng)前第51頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)主要藥效學(xué)試驗(yàn)?zāi)夸洠嚎蓞⒖蓟蛐薷囊韵履０?，根?jù)具體增減體外藥效學(xué)試驗(yàn)……………11…………………2…………………體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)…101…………………2…………………作用機(jī)制研究…201…………………2…………………當(dāng)前第52頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

摘要如藥效試驗(yàn)分別歸納，可就每一項(xiàng)藥效試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行摘要，內(nèi)容一般可控制在200-300字左右。主要是提煉藥效試驗(yàn)的結(jié)論性結(jié)果。如藥效試驗(yàn)摘要是歸納在一起，則可將各藥效試驗(yàn)結(jié)果都摘要于此，字?jǐn)?shù)相應(yīng)增加。例：本實(shí)驗(yàn)觀察了XXX膠囊灌胃給藥的藥效作用，結(jié)果表明：劑量在2、4、8mg/kg劑量時(shí)：1）麻醉開胸犬冠脈流量及心肌耗氧量試驗(yàn)的中、高劑量組具有劑量依賴性地減少心肌耗氧量的作用。2）大鼠急性心肌梗死模型試驗(yàn)結(jié)果表明：定量組織學(xué)測定顯示各上述劑量組可呈量效關(guān)系地減輕大鼠冠脈結(jié)扎后心肌梗死程度，并可縮小心肌梗死范圍，顯示了較好的治療作用。其作用機(jī)制可能是通過…當(dāng)前第53頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體外藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康模航Y(jié)合申報(bào)的適應(yīng)證，闡述選擇該試驗(yàn)的依據(jù)和擬達(dá)到的試驗(yàn)?zāi)康?。試?yàn)材料1試驗(yàn)用藥：1.1受試藥物1.1.1名稱：1.1.2提供單位：1.1.3批號：1.1.4含量或效價(jià)：1.1.5配制方法：如溶媒/輔料、澄明度、濃度、保存情況等。當(dāng)前第54頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體外藥效學(xué)試驗(yàn)1.1.6劑量分組：體外試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)可以最低起效劑量為低劑量，按等倍或等比設(shè)計(jì)。至少設(shè)置5個(gè)劑量組，同時(shí)設(shè)3個(gè)重復(fù)的同水平組。原則應(yīng)反映劑量-效應(yīng)關(guān)系。1.2陽性對照藥1.2.1名稱：闡述選擇該陽性對照藥的理由，如作用機(jī)制相同或結(jié)構(gòu)類似等。1.2.2提供單位：1.2.3批號：1.2.4含量或效價(jià)：1.2.5配制方法：溶媒、濃度、保存條件…當(dāng)前第55頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體外藥效學(xué)試驗(yàn)2細(xì)胞2.1名稱：闡述選擇該細(xì)胞、或病毒、或受體的理由，如國際或國內(nèi)評價(jià)該作用常用的或自行建立的等情況。2.2提供單位：3培養(yǎng)基、主要試劑、器皿和儀器3.1培養(yǎng)基：名稱。3.2來源與廠家：3.3試劑名稱：來源、級別等。3.4細(xì)胞培養(yǎng)板：來源3.5檢測儀器：生產(chǎn)廠家、型號。當(dāng)前第56頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體外藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)主要方法和步驟1細(xì)胞制備：條件及過程

2藥液制備：溶媒/輔料、PH、溶解情況、澄明度及保存條件等。

3試驗(yàn)步驟：具體實(shí)施步驟。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：試驗(yàn)結(jié)果：針對不同的試驗(yàn)，可選擇文字撰寫加表格（以數(shù)據(jù)表格為主），輔以圖像、照片等表述方式。

分析各體外藥效特點(diǎn)、有效劑量范圍、活性強(qiáng)度、量效/時(shí)效關(guān)系，并結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)，分析對臨床疾病的支持。如與作用機(jī)制結(jié)合研究，也可將其整理在作用機(jī)制項(xiàng)下。當(dāng)前第57頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體外藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)論

對各試驗(yàn)方法的確認(rèn)進(jìn)行評價(jià)。對觀察指標(biāo)的陽性或陰性結(jié)果與整體結(jié)論的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)，對體外藥效特點(diǎn)作總體評價(jià)，也可與陽性對照藥比較，評價(jià)其優(yōu)劣。當(dāng)前第58頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)常見問題體外試驗(yàn)不能完全替代體內(nèi)試驗(yàn)多數(shù)藥物體內(nèi)外代謝方式有較大差異

建議結(jié)果與評價(jià)：

-

結(jié)合體內(nèi)當(dāng)前第59頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)常見問題

體外試驗(yàn)：考察藥物對試驗(yàn)生物材料，如細(xì)胞、微生物的藥物毒性劑量，以排除非藥效以外的毒性等其他作用的影響-導(dǎo)致結(jié)論誤導(dǎo)。受體外培養(yǎng)條件影響，操作影響環(huán)節(jié)多，所以對試驗(yàn)條件和過程應(yīng)詳細(xì)描述，以供審評者分析試驗(yàn)的科學(xué)和可靠性。當(dāng)前第60頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)合申報(bào)適應(yīng)證，闡述選擇試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷囊罁?jù)，即是否與適應(yīng)證相關(guān)、公認(rèn)的、符合實(shí)驗(yàn)要求的。如選擇的動(dòng)物或模型不符合要求，所得的有效性結(jié)果則對指導(dǎo)臨床試驗(yàn)可能誤導(dǎo)當(dāng)前第61頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：1試驗(yàn)用藥受試藥物名稱：提供單位：生產(chǎn)批號：性狀：溶劑名稱：廠家：生產(chǎn)批號：陽性對照藥廠家：生產(chǎn)批號：藥物配制與濃度：描述使用的溶劑、藥物濃度、PH、溶解度與保存條件等。對于有揮發(fā)性、需要避光的藥物，應(yīng)注明藥物配置的環(huán)境和儲(chǔ)存條件等。當(dāng)前第62頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物動(dòng)物來源：種屬與品系：選擇理由。2個(gè)種屬以上，僅采用1種動(dòng)物須說明。性別與數(shù)量：選擇理由。雌、雄各半，僅用一種性別應(yīng)說明或提供支持性的文獻(xiàn)依據(jù)。各組小動(dòng)物數(shù)至少為10只；大動(dòng)物或特殊模型動(dòng)物約6～8只。注意試驗(yàn)造模消耗動(dòng)物藥物本身的作用

-致使試驗(yàn)結(jié)束時(shí)動(dòng)物數(shù)太少，影響結(jié)果和統(tǒng)計(jì)學(xué)評價(jià)-及時(shí)補(bǔ)充當(dāng)前第63頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)?zāi)挲g與體重范圍：指購進(jìn)實(shí)驗(yàn)室時(shí)的年齡和體重。動(dòng)物生產(chǎn)許可證號：飼養(yǎng)條件：實(shí)驗(yàn)室溫度、濕度、光照等。飲水：質(zhì)量與飲用方式。飼料與來源：飼養(yǎng)方式：籠養(yǎng)的只數(shù)。儀器名稱、廠家與型號：當(dāng)前第64頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)3.實(shí)驗(yàn)方法3.1劑量設(shè)置

受試藥和陽性對照藥劑量設(shè)置依據(jù)；動(dòng)物之間劑量換算公式和具體計(jì)算過程。例如，描述劑量設(shè)計(jì)的確定

-無效劑量

-最低起效劑量

-參考其他試驗(yàn)的劑量

-劑量組設(shè)計(jì)原則應(yīng)反映劑量-效應(yīng)/時(shí)間-效應(yīng)

-可以表格列出劑量分組、動(dòng)物數(shù)量和給藥途徑等，如表1。當(dāng)前第65頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)表1XXX膠囊的劑量設(shè)置分組當(dāng)前第66頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)3.2實(shí)驗(yàn)對照

-根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、成分或組分、主要藥效學(xué)試驗(yàn)方案，選擇陰性、陽性或溶劑、模型對照組等3.3給藥途徑及給藥容積給藥途徑是否擬臨床途徑。替代途徑說明理由：如小動(dòng)物噴霧或口含給藥容積是否符合所使用動(dòng)物的生理限度交代禁食等。

3.4給藥頻率單次給藥或多次給藥，給藥頻率的理由如參考了預(yù)試驗(yàn)結(jié)果或藥代參數(shù)等。當(dāng)前第67頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)3.5實(shí)驗(yàn)方案或方法是否與臨床相近。闡明公認(rèn)程度或文獻(xiàn)出處，必要時(shí)應(yīng)該提供相關(guān)的支持性資料。注意根據(jù)臨床是預(yù)防或治療用藥、或聯(lián)合使用等情況，描述給藥的方案是否符合臨床試驗(yàn)擬訂的方案要求。如無公認(rèn)的、科學(xué)的體內(nèi)動(dòng)物模型，曾進(jìn)行過一些相關(guān)的如臨床研究，可說明并提供試驗(yàn)數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)支持資料供參考。要求重復(fù)試驗(yàn)：

抗腫瘤藥物當(dāng)前第68頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)

4.觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間：是否與臨床疾病評價(jià)指標(biāo)相關(guān)，及其臨床意義。觀察指標(biāo)是否針對藥物作用特點(diǎn)和臨床要求，應(yīng)盡量全面，尤其針對性的重要指標(biāo)不應(yīng)遺漏，如治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨組織的病理組織學(xué)檢查。觀察時(shí)間設(shè)計(jì)依據(jù)，應(yīng)結(jié)合治療效果等情況考慮，如抗高血壓藥，應(yīng)觀察藥物降低血壓并回復(fù)至基線的時(shí)間點(diǎn)。

當(dāng)前第69頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)5數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析有些指標(biāo)的結(jié)果需要進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，應(yīng)列出具體的數(shù)據(jù)處理軟件、公式和計(jì)算過程。統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析需注意樣本量大小對結(jié)論的影響，尤其對動(dòng)物數(shù)較少的數(shù)據(jù)處理。當(dāng)前第70頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)6.實(shí)驗(yàn)結(jié)果針對不同試驗(yàn)-文字撰寫加表格、圖像、照片等表述方式。結(jié)合適應(yīng)證，評價(jià)藥效與臨床疾病的相關(guān)性。分析藥效特點(diǎn)、起效劑量/時(shí)間、有效劑量范圍、作用強(qiáng)度、量效和/或時(shí)效關(guān)系，并分析不同動(dòng)物之間的藥效差異，闡明可能原因及對有效性評價(jià)的影響。如進(jìn)行了作用機(jī)制研究，可結(jié)合藥效評價(jià)。對某些需與同類藥比較的，如能計(jì)算出ED50，則有助于對藥物的評價(jià)及根據(jù)毒性結(jié)果，計(jì)算安全窗。當(dāng)前第71頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)7.試驗(yàn)結(jié)論方法確認(rèn)評價(jià)。結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床評價(jià)：

-體內(nèi)、體外藥效與立題依據(jù)是否一致

-藥效作用強(qiáng)度、量效和時(shí)效關(guān)系、不同種類動(dòng)物藥效之間的比較差異

-與同類藥比較特點(diǎn)及優(yōu)、劣。

在對主要藥效學(xué)結(jié)果做出充分的科學(xué)、合理評價(jià)后，發(fā)現(xiàn)問題，及時(shí)調(diào)整補(bǔ)充。

當(dāng)前第72頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)注意的問題

(1)受試藥物與臨床用藥的工藝不一致，但未說明，又未提供比較試驗(yàn)

-相應(yīng)的對比試驗(yàn)

-生物等效性研究

當(dāng)前第73頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)

應(yīng)注意的問題

(2)劑量單位表示不一致單位統(tǒng)一整理：灌服：mg(g)/kg體重外用藥：mg(g)/cm2體表面積建議最好列出兩種劑量表示單位(3)研究只注重獲得最佳療效劑量，忽略評價(jià)的互相關(guān)聯(lián)和綜合評價(jià)-可能影響安全范圍的評價(jià)

當(dāng)前第74頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn)

應(yīng)注意的問題(4)使用特殊溶劑未設(shè)對照組(5)設(shè)置的陽性對照藥未顯示出藥效作用(6)劑量組設(shè)置較少，未反映出量效關(guān)系(7)試驗(yàn)未提供具體數(shù)據(jù)。未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理或未交代統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等。

通過申報(bào)資料整理，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)補(bǔ)救當(dāng)前第75頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

XXXX藥效學(xué)：體內(nèi)抑瘤

-重復(fù)2－3次，照片僅1批照片中的個(gè)別劑量組與文字不符

-無明顯量效關(guān)系，原因？

-生命延長率計(jì)算公式有誤

-增效試驗(yàn)未明確放療具體方法無明顯的增效作用

體外試驗(yàn)

-細(xì)胞因子活性檢測未提供試驗(yàn)方法

-未提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

當(dāng)前第76頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

長期毒性

試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料當(dāng)前第77頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

了解臨床適應(yīng)證

明確開發(fā)治療或輔助治療藥物了解藥效和其他試驗(yàn)，合理設(shè)計(jì)根據(jù)藥物特點(diǎn)，進(jìn)行必要的預(yù)試驗(yàn)比較毒理學(xué)-新劑型、改變途徑等合理的長期毒性研究方案當(dāng)前第78頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

長期毒性試驗(yàn)撰寫要點(diǎn)觀察動(dòng)物在給予超過動(dòng)物或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上劑量，及臨床用藥周期3～4倍以上情況下的毒性反應(yīng)。尋找動(dòng)物對受試藥可耐受的劑量范圍。設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量及劑量與毒性反應(yīng)之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等，預(yù)測臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及安全問題。對嚴(yán)重毒性，盡可能制定防治措施或避免某些特殊疾病的使用，以減少臨床研究和上市后可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前第79頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)長期毒性試驗(yàn)封面內(nèi)容可參考或修改以下模板，根據(jù)具體增減。

注冊類別:化學(xué)藥品？類資料XXXXX長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料委托單位：試驗(yàn)單位：試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：試驗(yàn)參與者：項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：獸醫(yī)：病理學(xué)負(fù)責(zé)人：檢驗(yàn)負(fù)責(zé)人：動(dòng)物管理負(fù)責(zé)人:

當(dāng)前第80頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

長期毒性試驗(yàn)封面內(nèi)容

質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人：資料整理者：試驗(yàn)起止日期：原始資料保存地點(diǎn)：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱、負(fù)責(zé)人：藥品注冊申請人地址與聯(lián)系電話：原始資料和標(biāo)本保存單位：當(dāng)前第81頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)封面：根據(jù)具體增減

注冊類別：化藥？類

XXX試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料資料X委托單位：試驗(yàn)單位：試驗(yàn)負(fù)責(zé)人：試驗(yàn)參與者：資料整理者：試驗(yàn)起止日期：原始資料保存地點(diǎn)：聯(lián)系人姓名：聯(lián)系人電話：藥品注冊申請人名稱：藥品注冊申請人地址與聯(lián)系電話：原始資料保存單位：

當(dāng)前第82頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)目錄：根據(jù)具體情況增減例如：大鼠長期毒性試……11大鼠26周長期毒性試驗(yàn)………501.1試驗(yàn)安排……1.2試驗(yàn)條件………2毒代動(dòng)力學(xué)……59犬長期毒性試驗(yàn)……601犬40周長期毒性試驗(yàn)…………100…2毒代動(dòng)力學(xué)……110當(dāng)前第83頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

摘要每一試驗(yàn)的摘要內(nèi)容一般可控制在200-300字。提煉重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的結(jié)論性結(jié)果。一般包括2種以上動(dòng)物，多為大鼠、犬、猴，可依次順序表述。例：大鼠連續(xù)24周（2周恢復(fù)期）經(jīng)口灌服XXX100、300、900mg/kg/天，僅發(fā)現(xiàn)900mg/kg/天組的雌性與雄性大鼠的食物消耗降低、體重增加減緩。無毒性反應(yīng)劑量水平(NOAEL)為300mg/kg/d。重復(fù)給藥后的暴露程度為：在900mg/kg/d給藥組中，雄性大鼠的AUC0-24為20756±1706ng.hr/mL，雌性大鼠為16876±1096ng.hr/mL。犬連續(xù)26周……當(dāng)前第84頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)1.目的例：本研究的目的旨在評價(jià)治療腫瘤藥物XXX對于雌性與雄性大鼠，在連續(xù)24周（和2周恢復(fù)期）經(jīng)灌服后的潛在毒性及重復(fù)給藥后的暴露程度……試驗(yàn)聲明：是否執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，提供證明文件

當(dāng)前第85頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)2.0材料2.1受試藥物名稱：批號：規(guī)格：名稱：結(jié)構(gòu)：純度：濃度：性狀及理化性質(zhì)：穩(wěn)定性和保存條件：生產(chǎn)單位：當(dāng)前第86頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)2.2對照品：

名稱：批號：規(guī)格：性狀及理化性質(zhì)：穩(wěn)定性和保存條件：生產(chǎn)廠家：有效期：選擇理由：通常長毒要求設(shè)陰性對照組或溶劑/輔料對照組。根據(jù)試驗(yàn)方案和研究目的，有時(shí)同時(shí)設(shè)立陰性對照組、溶劑對照組、同類藥物的陽性對照組等當(dāng)前第87頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)2.3檢測儀器的名稱、生產(chǎn)廠及型號：全自動(dòng)生化分析儀：血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀：低溫離心機(jī)：光學(xué)顯微鏡：生物組織包埋機(jī)/脫水機(jī)/切片機(jī)：2.3.6心電圖機(jī)：……2.4實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與飼養(yǎng)條件：動(dòng)物種屬：動(dòng)物等級：當(dāng)前第88頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)2.4.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物來源：2.4.4動(dòng)物分組：性別和數(shù)量：雌、雄各半。單一性別應(yīng)說明。動(dòng)物數(shù)根據(jù)周期長短。原則上試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，小動(dòng)物應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；大動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評價(jià)要求。一般小動(dòng)物20～60只/組；大動(dòng)物至少6只/組。對進(jìn)行毒代及預(yù)測有延遲性毒性的藥物，應(yīng)備足夠數(shù)量的動(dòng)物。試驗(yàn)開始時(shí)動(dòng)物月齡：試驗(yàn)開始時(shí)動(dòng)物體重：當(dāng)前第89頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)2.4.7試驗(yàn)動(dòng)物檢疫研究動(dòng)物選擇的理由：通常最常用的動(dòng)物為大鼠和犬(除更敏感的動(dòng)物)。如僅選擇一種動(dòng)物應(yīng)說明理由。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的標(biāo)記識(shí)別：動(dòng)物籠具：飼料來源：2.4.12動(dòng)物飲水：養(yǎng)條件：當(dāng)前第90頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)3.0試驗(yàn)方案確認(rèn)設(shè)計(jì)是否考慮了藥物結(jié)構(gòu)、理化特性、ADR、適應(yīng)證、用藥特點(diǎn)-治療？輔助治療？輔助哪種藥物？是否會(huì)增加其毒性等。臨床是間隔給藥還是階段給藥？長毒周期長，建議以表格形式表述試驗(yàn)安排，如：當(dāng)前第91頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)當(dāng)前第92頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)3.1劑量設(shè)置劑量設(shè)計(jì)依據(jù)：如預(yù)試驗(yàn)的劑量范圍摸索或參考藥效或其他試驗(yàn)劑量。一般至少設(shè)3個(gè)給藥劑量組。毒性較大，安全范圍較窄的藥物，建議考慮設(shè)置更多劑量組。基本原則：高劑量組有部分動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，甚至個(gè)別動(dòng)物死亡（不超過20%），低劑量組等于或略高于有效劑量（以敏感動(dòng)物判斷為佳），但不應(yīng)出現(xiàn)毒性反應(yīng)。中劑量介于以上兩者之間，并允許動(dòng)物出現(xiàn)輕微毒性反應(yīng)。

當(dāng)前第93頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)3.2試驗(yàn)周期臨床需反復(fù)和長期使用

慢性疾病一年內(nèi)間斷使用長期植入體內(nèi)的藥物等

按最長給藥時(shí)間設(shè)定即嚙齒類動(dòng)物6個(gè)月非嚙齒類動(dòng)物9個(gè)月當(dāng)前第94頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)

3.3給藥方法

是否符合要求：給藥周期短（<1個(gè)月），采用連續(xù)每天給藥；如超過1個(gè)月每周給藥6d。每天給藥時(shí)間應(yīng)一致，并保證攝入劑量準(zhǔn)確。如采用藥物摻飼法，應(yīng)提供藥物在食物中的穩(wěn)定性、均一性等參數(shù)。當(dāng)前第95頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)3.4給藥途徑與方法應(yīng)與臨床一致，不一致時(shí)應(yīng)說明。如小動(dòng)物注射途徑的代替3.5受試藥物配置描述受試藥物是否避光、凍存等。配置過程、受試溶液的pH值及含量、溶解度、穩(wěn)定性與均一性有無分析報(bào)告等。當(dāng)前第96頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)3.6觀測指標(biāo)和時(shí)間指標(biāo)是否全面和有針對性。參考指導(dǎo)原則，結(jié)合藥物特點(diǎn)增加必要的檢查。如某些可能影響免疫系統(tǒng)的藥物，考慮增加檢測免疫毒性指標(biāo)，如免疫原性、免疫抑制、自身免疫反應(yīng)和免疫刺激等作用。局部給藥，如經(jīng)皮膚、黏膜、皮下埋植等，除全身指標(biāo)外，是否重點(diǎn)觀察了局部和可能累及的周圍組織等。當(dāng)前第97頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)3.6觀測的指標(biāo)和時(shí)間涉及指標(biāo)采集時(shí)間可列表。如：血液學(xué)：如給藥后2周、13周、26周凝血指標(biāo)：如給藥后13周、26周臨床生化：如給藥后22周、13周、26周采樣方法：具體操作過程。通常檢查項(xiàng)目包括：一般觀測指標(biāo)：毒性反應(yīng)癥狀，如行為活動(dòng)、腺體分泌、尿便性狀和死亡等。體重：每周測定的數(shù)據(jù)。當(dāng)前第98頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)體溫：如給藥前，給藥不同時(shí)間和恢復(fù)期結(jié)束及動(dòng)物出現(xiàn)中毒癥狀時(shí)的體溫。心電圖檢測：如提供給藥前，給藥后和恢復(fù)期結(jié)束及動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)的心電圖。血液學(xué)指標(biāo)可列表描述：

凝血指標(biāo)與方法：血液生化指標(biāo)與方法：可以列表描述。眼科檢查：可以列表描述。大體尸檢：可以列表描述。病理組織學(xué)檢查：可以列表描述。恢復(fù)期觀察指標(biāo)：可以列表描述。試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法及使用的軟件當(dāng)前第99頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)4.0結(jié)果與討論4.1臨床觀察

何劑量、何時(shí)出現(xiàn)毒性，是否偶發(fā)或與藥物/劑量有關(guān)，出現(xiàn)的動(dòng)物數(shù)及恢復(fù)情況

-觀察結(jié)果可列表4.2體重列表描述，統(tǒng)計(jì)處理。分析原因，評價(jià)與藥物或劑量的相關(guān)性。與進(jìn)食的關(guān)系當(dāng)前第100頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)4.3食物消耗可列表描述在什么劑量下、何時(shí)出現(xiàn)體重變化，統(tǒng)計(jì)處理結(jié)果。分析有無劑量依賴性，發(fā)生原因，評價(jià)與藥物的相關(guān)性。4.4死亡率如有動(dòng)物死亡，具體描述在什么劑量下、何時(shí)出現(xiàn)死亡、數(shù)量。分析發(fā)生原因，評價(jià)與藥物劑量的相關(guān)性。4.5眼科檢查描述對眼睛部位檢查項(xiàng)目的影響。當(dāng)前第101頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)4.6臨床檢驗(yàn)4.6.1血液學(xué)可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，統(tǒng)計(jì)處理結(jié)果。分析有無劑量依賴性，評價(jià)與藥物相關(guān)性。4.6.2臨床生化可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，統(tǒng)計(jì)處理結(jié)果。分析有無劑量依賴性，評價(jià)與藥物相關(guān)性。4.7尸體剖檢4.7.1器官重量可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，統(tǒng)計(jì)處理結(jié)果。分析有無劑量依賴性，評價(jià)與藥物相關(guān)性。當(dāng)前第102頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)肉眼觀察與尸體剖檢可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，發(fā)生動(dòng)物數(shù)。分析有無劑量依賴性，評價(jià)與藥物的相關(guān)性。4.7.3鏡檢可列表描述在什么劑量下出現(xiàn)變化，發(fā)生動(dòng)物數(shù)。分析有無劑量依賴性，評價(jià)與藥物的相關(guān)性。4.8毒代動(dòng)力學(xué)描述生物分析方法?？闪斜砻枋鏊鶛z測的參數(shù)并進(jìn)行暴露水平的描述，并結(jié)合毒性反應(yīng)進(jìn)行分析。當(dāng)前第103頁\共有115頁\編于星期三\0點(diǎn)4.9恢復(fù)期檢查：針對已發(fā)現(xiàn)和新出現(xiàn)的毒性5.0結(jié)果分析與結(jié)論在何劑量水平，何時(shí)出現(xiàn)毒性，是否與劑量和藥物相關(guān)？描述無毒性作用劑量水平、靶器官。根據(jù)臨床癥狀、檢測指標(biāo)，結(jié)合病理組織學(xué)改變等，推測靶器官、中毒可逆程度和延遲性毒性。對難以判斷的結(jié)果，如不同動(dòng)物毒性反應(yīng)或靶器官的差異，應(yīng)結(jié)合藥代和毒代或已知同類化合物研究分析比較，還可結(jié)合藥效和其他研究推測可能原因（必要時(shí)考慮某些補(bǔ)充研究）。根據(jù)結(jié)果，為下一步的試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)提