學(xué)習(xí)胃癌腫瘤標(biāo)志物檢測

胃癌腫瘤標(biāo)志物檢測CompanyLogoContents胃癌發(fā)展模式1分子標(biāo)志物2鑒別診斷3臨床應(yīng)對策略45總結(jié)CompanyLogo發(fā)展模式

正常胃黏膜—淺表性胃炎—CAG—腸上皮化生—異性增生—胃癌，伴隨著蛋白質(zhì)、酶等多種分子事件的發(fā)生。分子標(biāo)志物（1）尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子（CDX-2）正常胃黏膜上皮中CDX-2不表達(dá)，當(dāng)胃上皮細(xì)胞發(fā)生腸上皮化生時，CDX-2出現(xiàn)表達(dá)，隨著黏膜病變的進(jìn)展，CDX-2水平逐漸升高。且CDX-2在發(fā)生腸上皮化生細(xì)胞中的表達(dá)比異型增生和胃癌更為顯著，提示CDX-2是胃癌發(fā)生發(fā)展的分子標(biāo)志物之一，其表達(dá)預(yù)示著胃黏膜癌變的早期事件。CompanyLogo分子標(biāo)志物（2）黏蛋白家族（mucins）部分成員與胃上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，在完全腸化的細(xì)胞中可檢出MUC2的表達(dá)，而MUC1、MUC5AC及MUC6的表達(dá)降低或缺失，而在不完全腸化的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了MUC2和MUC1、MUC5AC及MUC6的共表達(dá)。90%的腸上皮化生和不典型增生標(biāo)本中MUC13顯著表達(dá)，而正常胃黏膜中則無表達(dá)。腸型胃癌中MUC13多集中在腺管的頂部，而彌漫型胃癌時MUC13則表達(dá)于胞漿，提示MUC13可作為腸上皮化生和早期胃癌的分子標(biāo)志物。CompanyLogo分子標(biāo)志物（3）絨毛蛋白（villin）該蛋白在CAG腸上皮中表達(dá)顯著升高，并且Hp感染下可誘導(dǎo)villin的表達(dá)上調(diào)，提示villin與腸型胃癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

CompanyLogo分子標(biāo)志物（4）糖蛋白87（GP87）GP87在77.8%的CAG和腸上皮化生標(biāo)本中表達(dá)陽性，而正常胃黏膜為陰性。

CompanyLogo分子標(biāo)志物（5）端粒酶（telomerase）

端?；钚噪S著正常黏膜、慢性胃炎、腸上皮化生及胃癌的疾病進(jìn)展而增高，可分別在15%的腸上皮化生患者、45%的腺瘤患者及89%的胃癌患者中檢測到。在不同類型的腸上皮化生中，端粒酶在不完全腸上皮化生患者的活性明顯高于完全化患者。

CompanyLogo分子標(biāo)志物（6）鳥甘酸環(huán)化酶C（GC-C）

胃癌及癌旁組織中GC-C的表達(dá)陽性率分別為89%及86%，而正常胃黏膜組織中GC-C未檢出。

CompanyLogo分子標(biāo)志物（7）環(huán)氧合酶-2（COX-2）COX-2在胃癌組織中呈高表達(dá)。Hp相關(guān)性CAG、腸上皮化生、異型增生及胃癌與COX-2的表達(dá)強(qiáng)度呈明顯相關(guān)性。隨著病程的進(jìn)展，COX-2在CAG、腸上皮化生、不典型增生及胃癌中的表達(dá)依次遞增，分別為10%、37.8%、41.7%及69.5%，說明COX-2是胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子，其表達(dá)差異發(fā)生在胃黏膜病變的早期階段

CompanyLogo分子標(biāo)志物（8）胃蛋白酶原

胃蛋白酶原水平的變化可在一定程度上反映胃部疾病的病程進(jìn)展，正常胃黏膜、淺表性胃炎、CAG伴腸上皮化生、異型增生及胃癌中胃蛋白酶原的陽性率依次降低，且在各組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示其對疾病具有良好的診斷和篩選作用。

CompanyLogo分子標(biāo)志物（9）MG7抗原（Mg7-Ag）

隨著胃黏膜病變的進(jìn)展，Mg7-Ag在CAG、腸上皮化生、不典型增生及胃癌中的表達(dá)依次遞增，分別為12.0%、47.4%、61.1%及89.9%，其表達(dá)是胃癌發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志性分子標(biāo)志物。CompanyLogo分子標(biāo)志物（10）腫瘤抑制基因P53

腸上皮化生的患者中全部存在P53蛋白表達(dá)的缺失，同時還發(fā)現(xiàn)，P53基因突變特異性存在于高級別瘤變樣本中。以上結(jié)果均表明，P53的突變經(jīng)常發(fā)生在胃癌發(fā)展的晚期階段，P53分子也可作為檢測腸上皮化生的標(biāo)志物之一。CompanyLogo分子標(biāo)志物（11）Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（RUNX3）

RUNX3的蛋白水平在胃癌及癌前病變中的表達(dá)顯著降低。CompanyLogo鑒別診斷普通型腺癌，如管狀腺癌、乳頭狀腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌或者上述組織學(xué)類型的混合性腺癌，常出現(xiàn)腸上皮(表達(dá)MUC2、CDX-2和CD10等)或小凹上皮(表達(dá)MUC1、MUC5AC和MUC6等)表型特征，它們的診斷通常無需借助免疫組化。CompanyLogo鑒別診斷低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌:形態(tài)學(xué)特征與肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似，分為大細(xì)胞和小細(xì)胞兩種類型，常出現(xiàn)多灶性或大量壞死，且核分裂象＞20個/10HPF。可選擇CKpan、Syn、CgA、CD56等免疫組化指標(biāo)鑒別。CompanyLogo鑒別診斷肝樣腺癌/產(chǎn)生α-AFP的腺癌:大多數(shù)病例類似于肝細(xì)胞癌，可見膽汁或胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性小球;局灶區(qū)域可見典型胃癌形態(tài)。少數(shù)病例呈高分化乳頭狀、管狀腺癌，細(xì)胞質(zhì)透亮，易誤診為普通型胃癌，并且當(dāng)胃和肝臟同時出現(xiàn)腫瘤時，鑒別診斷比較困難。需應(yīng)用免疫標(biāo)志物如HepPar-1、AFP、CK19和CDX-2等進(jìn)行鑒別，上述4種標(biāo)志物在胃肝樣腺癌中常呈不同程度陽性表達(dá)，而肝細(xì)胞癌常不表達(dá)CK19和CDX-2。CompanyLogo鑒別診斷遺傳性彌漫性胃癌(hereditarydiffusegastriccancer，HDGC):對于能夠滿足國際胃癌聯(lián)合會提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的HDGC，需進(jìn)行E-cadherin的免疫組化檢測，甚至是CDH1基因突變檢測，以便篩選或確診。CompanyLogo鑒別診斷具有絨毛膜癌形態(tài)學(xué)特征的胃癌可標(biāo)記β-HCG和hPL等進(jìn)行確診。當(dāng)懷疑標(biāo)本斷端和吻合圈有低黏附性癌細(xì)胞累及或淋巴結(jié)內(nèi)微轉(zhuǎn)移時，建議標(biāo)記CKpan幫助確診，但同時需注意排除漿膜面間皮細(xì)胞增生;若懷疑癌細(xì)胞位于脈管內(nèi)時，可加做CD31、D2-40加以驗證，需注意與人工假象(由于取材等原因?qū)┙M織擠壓入脈管內(nèi))鑒別;若懷疑癌組織侵犯神經(jīng)時，可標(biāo)記NF或S-100等加以驗證。CompanyLogo臨床應(yīng)對策略根除Hp能促進(jìn)癌前病變病理組織學(xué)的改善。適量補(bǔ)充葉酸也可改善CAG病理組織學(xué)并減少胃癌發(fā)生。羔羊胃提取物維生素B12膠囊也被證實(shí)對CAG及腸上皮化生的組織學(xué)改善有效，顯示出較好的前景。內(nèi)鏡下切除進(jìn)展至一定程度的癌前病變甚至早期癌，也能有效改善患者的轉(zhuǎn)歸。

CompanyLogo臨床應(yīng)對策略對于HER-2陽性胃癌患者而言與單純化療(順鉑+5-FU或卡培他濱)相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者總生存期(overallsurvival，OS)和無病生存期(disease-freesurvival，DFS)及客觀緩解率。CompanyLogo臨床應(yīng)對策略血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)的主要作用是介導(dǎo)腫瘤血管形成信號通路。Ramucirumab(雷莫蘆單抗)是一種全人源化的IgG1單克隆抗體藥物，靶點(diǎn)是VEGFR2的胞外區(qū)，阻滯VEGF配體的相互作用，抑制受體激活。CompanyLogo臨床應(yīng)對策略表皮生長因子受體(EGFR)(又稱HER1)是人類表皮生長因子受體家族成員之一。胃癌中EGFR基因突變罕見，而常表現(xiàn)為基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)。最近，有研究發(fā)現(xiàn)EGFR免疫組化++/+++的胃癌患者很可能富集從EGFR靶向單克隆抗體(尼妥珠單抗)中獲益的胃癌患者。CompanyLogo預(yù)后Ki-67是一種細(xì)胞核抗原，非G0和G1期細(xì)胞均可表達(dá)，常用于評價腫瘤細(xì)胞的增殖活性。細(xì)胞毒性化療藥物只對進(jìn)入細(xì)胞分裂周期(G1、S、G2和M期)的腫瘤細(xì)胞有效，Ki-67陽性率高意味著更多癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂周期且有可能對化療藥物治療更有效。CompanyLogo預(yù)后胃癌細(xì)胞如果出現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)CD133陽性，那么這些細(xì)胞就具有很高的惡性生物學(xué)行為，且與腫瘤進(jìn)展、化療耐藥、復(fù)發(fā)以及較差預(yù)后均有關(guān)系。因此，胃癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)呈CD133陽性可能有助于患者預(yù)后預(yù)測。CompanyLogo預(yù)后CDH1基因是一種腫瘤抑制基因，其編碼的E-cadherin跨膜糖蛋白與細(xì)胞之間黏附和上皮分化有關(guān)。該基因突變與HDGC和散發(fā)性胃癌的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。CompanyLogo預(yù)后中國胃癌人群中E-cadherin異常表達(dá)比例約為46%，E-cadherin失表達(dá)是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，原發(fā)癌陽性/轉(zhuǎn)移癌陰性者比二位點(diǎn)均陽性者預(yù)后更差。E-cadherin陰性/β-catenin核陽性常與胃癌組織分化差、黏附性丟失、浸潤能力強(qiáng)、腫瘤進(jìn)展、預(yù)后差等相關(guān)。CompanyLogo總結(jié)低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要標(biāo)記Syn、CgA、CD56和Ki-67等;肝樣腺癌/產(chǎn)生α-AFP的胃癌需標(biāo)記HepPar-1、AFP、CK19和CDX-2等;絨毛膜癌需要標(biāo)記β-HC