利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別嘔心整理詳解

（優(yōu)選）利伐沙班片與常見抗凝藥用法與區(qū)別嘔心整理當前第1頁\共有43頁\編于星期三\0點利伐沙班，是全球首個口服生物可利用的Xa因子抑制劑，由拜耳和強生合作開發(fā)。目前，拜瑞妥已獲全球120多個國家批準，在2014年的全球銷售超過21億美元。2015年6月中國上市Xa因子是一種絲氨酸蛋白酶,在凝血過程中起關鍵作用。當前第2頁\共有43頁\編于星期三\0點一、作用機制

直接抑制Xa因子小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離的、結合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級聯反應的擴增階段對凝血酶誘導的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能當前第3頁\共有43頁\編于星期三\0點當前第4頁\共有43頁\編于星期三\0點當前第5頁\共有43頁\編于星期三\0點當前第6頁\共有43頁\編于星期三\0點內皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集當前第7頁\共有43頁\編于星期三\0點組織因子VIIa利伐沙班

纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子的優(yōu)勢AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005纖維蛋白原已形成的IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成的凝血酶，對初級止血影響小當前第8頁\共有43頁\編于星期三\0點二、適應癥1、【適應癥】：用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。當前第9頁\共有43頁\編于星期三\0點二、適應癥2、最新批準：2018年

10月12日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準拜耳利伐沙班2.5mg一天兩次聯合低劑量阿司匹林一天一次用于冠狀動脈疾病或者癥狀性外周動脈疾病患者，以降低主要心血管事件(卒中、心血管死亡和心肌梗死)發(fā)生風險。

美國FDA的批準是基于III期COMPASS臨床試驗數據，結果表明：與單獨使用阿司匹林100mg一天一次相比，利伐沙班動脈劑量2.5mg一天兩次加阿司匹林100mg一天一次能夠顯著降低冠狀動脈疾病或外周動脈疾病患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的復合風險達24%(相對風險降低)。當前第10頁\共有43頁\編于星期三\0點3、最新批準：2018年9月，歐洲委員會(EC)批準利伐沙班(2.5mg，每日兩次)聯合阿司匹林(75~100mg，每日一次)用于預防高危的冠心病或有癥狀的外周動脈疾病患者的血栓事件。二、適應癥當前第11頁\共有43頁\編于星期三\0點未來適應癥全球臨床研發(fā)計劃內科急癥住院患者VTE預防急性VTE的治療及其二級預防AF（房顫患者）腦卒中預防ACS（急性冠脈綜合癥）的二級預防USNationalInstitutesofHealth..Accessed18December2007.PerzbornE,etal.H?mostaseologie.2007;27:282-289.當前第12頁\共有43頁\編于星期三\0點三、禁忌癥對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者有臨床明顯活動性出血的患者具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者孕婦及哺乳期婦女禁用于哪些患者利伐沙班片內含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者不能服用該藥物。當前第13頁\共有43頁\編于星期三\0點四、利伐沙班的用法用量按照說明書：推薦劑量為口服10mg，每日1次，每次1片。如傷口已止血，首次用藥時間應于手術后6～10小時之間進行。10mg,口服,一日一次當前第14頁\共有43頁\編于星期三\0點包裝規(guī)格10mg/片，5片/盒當前第15頁\共有43頁\編于星期三\0點療程髖關節(jié)大手術患者：5周膝關節(jié)大手術患者：2周五、使用療程當前第16頁\共有43頁\編于星期三\0點國內權威指南對VTE預防的推薦10-352009年《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》推薦：THR、TKR術后抗凝藥物預防性治療時間最短10天。THR、TKR術后凝血過程持續(xù)激活可達4周，術后VTE的危險性可持續(xù)3個月，抗凝藥物預防性治療時間可延長至35天。中華醫(yī)學會骨科學分會中華醫(yī)學會骨科學分會.中華骨科雜志.2009;29(6):602-604.THR：全髖關節(jié)置換術TKR：全膝關節(jié)置換術天當前第17頁\共有43頁\編于星期三\0點國外權威指南對VTE預防的推薦10-35ACCP：美國胸科醫(yī)師協會THR：全髖關節(jié)置換術TKR：全膝關節(jié)置換術2008年ACCP第八版指南推薦：THR、TKR術后抗凝藥物預防性治療時間應為10-35天。GeertsWH,etal.Chest.2008;133:381S-453S.美國胸科醫(yī)師協會（ACCP）天當前第18頁\共有43頁\編于星期三\0點肝損害患者腎損害患者脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者老年人六、特殊人群中應如何使用？極端體重患者當前第19頁\共有43頁\編于星期三\0點輕度肝損害（ChildPughA類)的肝硬化患者使用利伐沙班無需調整劑量Halabietal.,ISTH2007；拜瑞妥說明書

拜瑞妥血藥濃度(μg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)輕度肝損害(n=8)中度肝損害(n=8)拜瑞妥10

mg時間(小時)六.1、肝損害患者如何使用？

中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹慎使用禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者當前第20頁\共有43頁\編于星期三\0點六.2、老年人/極端體重/髖部骨折患者如何使用？極端體重患者使用：極端體重(<50kg或>120kg)患者，無需調整劑量。髖部骨折手術患者使用：暫不推薦在這些患者使用。老年患者使用：對老年患者（>65歲）無需調整劑量。當前第21頁\共有43頁\編于星期三\0點服用利伐沙班取出硬膜外導管服用利伐沙班18小時6小時無需中斷服用六.3、脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？脊柱/硬膜外麻醉如果實施創(chuàng)傷性穿刺，給藥需延遲24小時。當前第22頁\共有43頁\編于星期三\0點1不建議與：酮康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋）全身用藥時合用3謹慎合并使用：非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)血小板聚集抑制劑其他抗凝藥物2謹慎合用氟康唑謹慎合用強效CYP3A4誘導劑：利福平苯妥英卡馬西平苯巴比妥圣約翰草六、4、不建議與利伐沙班聯用或謹慎合用的藥物：當前第23頁\共有43頁\編于星期三\0點藥物類型給藥途徑

Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射時疼痛且不方便治療窗窄療效不可預測能引起肝素誘導的血小板減少癥出血發(fā)生率高長期應用有導致骨質疏松的風險治療窗窄療效不可預測需要監(jiān)測出血發(fā)生率高與許多藥物、食物之間存在相互作用注射時疼痛且不方便能引起肝素誘導的血小板減少癥長期應用有導致骨質疏松的風險長期抗凝治療者需換用華法林注射時疼痛且不方便長期抗凝治療者需換用華法林可能增加大出血風險七、幾種常用抗凝藥物的比較普通肝素維生素K拮抗劑低分子肝素間接Xa因子抑制劑腸道外給藥口服腸道外給藥腸道外給藥當前第24頁\共有43頁\編于星期三\0點肝素鈣與肝素鈉作用相似，但肝素鈣皮下注射后不減少細胞間毛細血管的鈣膠質，也不改變血管通透性，基本上克服了肝素鈉皮下注射易致出血的副作用。當前第25頁\共有43頁\編于星期三\0點當前第26頁\共有43頁\編于星期三\0點抗凝藥物發(fā)展趨勢：單靶點、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴AT200220042008靜脈間接Xa抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴AT單靶點抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點抗凝藥香豆素類，肝素類當前第27頁\共有43頁\編于星期三\0點新型抗凝藥：均為單一作用靶點AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:431–40.AT,抗凝血酶AT間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉起始階段擴增階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子轉化催化直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制劑來匹盧定比伐盧定阿加曲班達比加群TGN-167當前第28頁\共有43頁\編于星期三\0點注射片劑，口服肝素、低分子肝素、間接Xa因子抑制劑無需注射，口服給藥相比傳統抗凝藥物，利伐沙班有哪些優(yōu)勢？當前第29頁\共有43頁\編于星期三\0點根據情況調整劑量無需調整劑量，固定劑量10mg華法林普通肝素10mg，每日一片無需調整劑量當前第30頁\共有43頁\編于星期三\0點常規(guī)凝血監(jiān)測無需監(jiān)測無需凝血功能監(jiān)測華法林普通肝素當前第31頁\共有43頁\編于星期三\0點受食物影響不受食物影響華法林不受食物影響當前第32頁\共有43頁\編于星期三\0點

VTE風險

出血危險

抗凝VTE預防與出血風險之間的平衡當前第33頁\共有43頁\編于星期三\0點利伐沙班RECORDIII期系列臨床研究

全髖關節(jié)置換術和全膝關節(jié)置換術后VTE預防全球12,734名患者，將利伐沙班10mg每日一次與依諾肝素進行了比較雙盲雙模擬，平行對照設計全髖關節(jié)置換術利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次5周全髖關節(jié)置換術利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次

10–14天，隨后給予安慰劑全膝關節(jié)置換術利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素40mg每日一次

10–14天全膝關節(jié)置換術利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素30mg每日兩次

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延長療程方案北美方案主要療效終點

–復合終點所有DVT(近端和/或遠端）非致死性PE全因死亡安全性終點

:大出血臨床相關的非大出血2008年6月歐洲方案延長療程方案vs短期療程2009年5月當前第34頁\共有43頁\編于星期三\0點依諾肝素40mgod,5周58/15583.7%RRR,basedonrawincidences;ARD(with95%CI):RECORD2,n=1733;RECORD1,n=3153延長療程預防

優(yōu)于短期預防依諾肝素

40mgod,2周

81/869發(fā)生率(%)9.3%RRR=79%ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)p<0.00010246810RRR=70%ARD=–2.6%(–3.7,–1.5)

p<0.001利伐沙班10mgod,5周17/8642.0%利伐沙班10mgod,5周

18/15951.1%延長療程利伐沙班優(yōu)于延長療程依諾肝素全髖關節(jié)置換術利伐沙班更有效降低術后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率總VTE當前第35頁\共有43頁\編于星期三\0點全膝關節(jié)置換術

利伐沙班更有效降低術后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率

RECORD3,n=1702;RECORD4,n=192418.9%發(fā)生率

(%)0510152025依諾肝素

40mgod

166/878利伐沙班10mgod

79/8249.6%RRR=49%ARD=–9.2%(–12.4,–5.9)

p<0.001歐盟方案(依諾肝素40mg,一日一次）

美國方案（依諾肝素30mg,一日兩次）依諾肝素

30mgbid

97/959依諾肝素10mgod

67/96510.1%6.9%RRR=31.4%ARD=–3.19%(–5.67,–0.71)

p<0.012總VTE當前第36頁\共有43頁\編于星期三\0點利伐沙班大出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當0.3%利伐沙班10mgod6/22090.1%依諾肝素

40mgod

2/2224p=NS<0.1%延長療程利伐沙班1/1228<0.1%短期療程依諾肝素

+安慰劑

1/12290123發(fā)生率

(%)0.6%利伐沙班

10mgod7/12200.5%依諾肝素40mgod6/1239p=NS發(fā)生率

(%)0123p=NS0.7%利伐沙班10mgod10/15260.3%依諾肝素30mgbid4/1508p=NS當前第37頁\共有43頁\編于星期三\0點利伐沙班非大出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當6.0%利伐沙班10mgod

133/22095.9%依諾肝素40mgod

131/2224024681012延長療程利伐沙班81/1228短期療程依諾肝素+安慰劑68/12296.6%5.5%發(fā)生率

(%)10.5%9.4%利伐沙班10mgod160/1526依諾肝素30mgbid142/15080246810124.9%4.8%利伐沙班10mgod60/1220依諾肝素40mgod60/1239發(fā)生率

(%)p=NSp=NSp=NSp=NS當前第38頁\共有43頁\編于星期三\0點無需注射，口服不受食物影響無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測起效快服用后2-4小時達到最大濃度

特點利伐沙班特點小結無需調整劑量10mg，一日一次生物利用度高80%-100%預防TKR或THR術后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素安全性與依諾肝素相當當前第39頁\共有43頁\編于星期三\0點附：重視血栓性疾病的綜合防治1、死亡率高：據統計，全美因VTE造成的相關死亡每年超過29.6萬例。未經預防的情況下，THR/TKR術后DVT的發(fā)生率高達40-60%。2、常有糾紛。

當前第40頁\共有43頁\編于星期三\0點一、領導重視二、入院評估：（1）預防DVT首先正確評估病人，評估對象