FDA原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)指南

2FDA美國安康與人類事物務(wù)部食品與藥品治理局藥品評(píng)估與爭(zhēng)論中心〔CDER〕〔CBER〕20238月ICH目 錄\l“_TOC_250081“引言 5\l“_TOC_250080“目的 5標(biāo)準(zhǔn)的適用性 6\l“_TOC_250079“管制范圍 6\l“_TOC_250078“質(zhì)量治理部門職責(zé) 8\l“_TOC_250077“總原則 8\l“_TOC_250076“質(zhì)量治理部門職責(zé) 8\l“_TOC_250075“生產(chǎn)部門職責(zé) 9\l“_TOC_250074“內(nèi)部質(zhì)量審計(jì)〔自檢〕 10\l“_TOC_250073“產(chǎn)品質(zhì)量審核 10人員治理 11\l“_TOC_250072“人員資質(zhì)要求 11\l“_TOC_250071“人員衛(wèi)生 11\l“_TOC_250070“3.3 參謀 11\l“_TOC_250069“4. 廠房和設(shè)施 12設(shè)計(jì)和施工 12\l“_TOC_250068“公用設(shè)施 13\l“_TOC_250067“生產(chǎn)用水 13\l“_TOC_250066“專屬生產(chǎn)區(qū) 14\l“_TOC_250065“4.5 照明 14排污與垃圾 14\l“_TOC_250064“清潔和保養(yǎng) 15\l“_TOC_250063“生產(chǎn)設(shè)備 15設(shè)備設(shè)計(jì)、選用及安裝 15\l“_TOC_250062“設(shè)備維護(hù)及清潔 15\l“_TOC_250061“5.3 校驗(yàn) 165.4 計(jì)算機(jī)治理系統(tǒng) 17\l“_TOC_250060“文件與記錄治理 18\l“_TOC_250059“文件系統(tǒng)和規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 18設(shè)備清潔及使用記錄 19原材料、中間體、原料藥、標(biāo)簽、包裝材料的記錄 19工藝規(guī)程〔主生產(chǎn)和把握記錄〕 19批生產(chǎn)記錄〔批生產(chǎn)和把握記錄〕 20\l“_TOC_250058“試驗(yàn)室把握記錄 21\l“_TOC_250057“批生產(chǎn)記錄審核 22\l“_TOC_250056“物料治理 22\l“_TOC_250055“把握通則 22接收和待驗(yàn) 23購進(jìn)生產(chǎn)物料的抽樣及檢驗(yàn) 237.4 倉儲(chǔ) 24\l“_TOC_250054“7.5 重評(píng)估 24\l“_TOC_250053“生產(chǎn)操作和在線工藝把握 25\l“_TOC_250052“生產(chǎn)操作 25\l“_TOC_250051“時(shí)間限制 25\l“_TOC_250050“工序間取樣和工藝把握 26\l“_TOC_250049“中間體或原料藥的混批 26\l“_TOC_250048“污染的把握 27\l“_TOC_250047“原料藥和中間體的包裝和標(biāo)簽治理 28\l“_TOC_250046“9.1 總則 28\l“_TOC_250045“包裝材料 28標(biāo)簽的發(fā)放和把握 28包裝與標(biāo)簽操作 29\l“_TOC_250044“儲(chǔ)存和銷售治理 29倉庫儲(chǔ)存程序 29\l“_TOC_250043“銷售程序 30\l“_TOC_250042“試驗(yàn)室把握 30\l“_TOC_250041“把握通則 30中間體和原料藥的測(cè)試 3111.3 分析方法驗(yàn)證〔見12章12.8節(jié)〕 32\l“_TOC_250040“分析報(bào)告單 32原料藥的穩(wěn)定性爭(zhēng)論 32\l“_TOC_250039“有效期和復(fù)檢期 33\l“_TOC_250038“11.7 留樣 33\l“_TOC_250037“12 驗(yàn)證 34\l“_TOC_250036“驗(yàn)證方針 34\l“_TOC_250035“驗(yàn)證文件 34\l“_TOC_250034“12.3 確認(rèn) 35\l“_TOC_250033“工藝驗(yàn)證方法 35\l“_TOC_250032“工藝驗(yàn)證程序 36\l“_TOC_250031“已驗(yàn)證系統(tǒng)的定期審核 36\l“_TOC_250030“清潔驗(yàn)證 37\l“_TOC_250029“分析方法驗(yàn)證 38\l“_TOC_250028“變更把握 38\l“_TOC_250027“物料的拒收與再用 39\l“_TOC_250026“14.1 拒收 39\l“_TOC_250025“14.2 返工 39\l“_TOC_250024“重加工 40\l“_TOC_250023“物料與溶劑的回收 40\l“_TOC_250022“14.5 退貨 40\l“_TOC_250021“投訴與產(chǎn)品召回 41\l“_TOC_250020“合同制造商〔含試驗(yàn)室〕 42\l“_TOC_250019“代理商、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、批發(fā)商、重包裝商與重貼簽商 42\l“_TOC_250018“適用性 42\l“_TOC_250017“已銷售的原料藥與中間體的可追溯性 42質(zhì)量治理 43原料藥和中間體重包裝、重貼簽與儲(chǔ)存 43\l“_TOC_250016“穩(wěn)定性 43信息傳遞 43\l“_TOC_250015“投訴與召回的處理 44\l“_TOC_250014“退貨的處理 44用細(xì)胞培育/發(fā)酵法生產(chǎn)的原料藥的特別指南 44\l“_TOC_250013“18.1 總則 44\l“_TOC_250012“細(xì)胞庫的維護(hù)與記錄保存 46\l“_TOC_250011“細(xì)胞培育/發(fā)酵 46\l“_TOC_250010“收取、分別與提純 47\l“_TOC_250009“病毒去除和滅活過程 48\l“_TOC_250008“用于臨床試驗(yàn)階段的原料藥治理原則 48\l“_TOC_250007“19.1 總則 48\l“_TOC_250006“質(zhì)量治理 48\l“_TOC_250005“設(shè)備和設(shè)施 49原材料把握 49\l“_TOC_250004“19.5 生產(chǎn) 49\l“_TOC_250003“19.6 驗(yàn)證 49\l“_TOC_250002“19.7 變更 50\l“_TOC_250001“試驗(yàn)室把握 50\l“_TOC_250000“文件備案 50GLOSSARY術(shù)語表 51原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)〔GMP〕指南引言目的cGMPQ7A量和純度保證。全部流程操作。品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)(cGMP)”和“藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標(biāo)準(zhǔn)(GMP)”是等同的。責(zé)和國家相關(guān)法律法規(guī)管制。本指南并不意味著定義注冊(cè)和登記規(guī)定或者修正藥典規(guī)定。本指南不影響DMF標(biāo)準(zhǔn)適用性于藥品的地區(qū)或國家被稱為原料藥，就應(yīng)當(dāng)依據(jù)本指南進(jìn)展生產(chǎn)。管制范圍Q7AGMP21CFR210&211發(fā)酵法、自然資源獲得法及任何這些過程的聯(lián)合制備的原料藥。關(guān)于細(xì)胞培育法/發(fā)酵法制備原料藥的18Q7A指南不包括：疫苗、血液制品、基因工程藥品。不過，它包括用血液〔細(xì)胞組織或動(dòng)物資源包括轉(zhuǎn)基因動(dòng)物及其前期制備過程需遵照GMP執(zhí)行，但不〔如：片劑、散裝膠囊〕或者放射性藥物。Q7A19原料藥起始原料是指：一種原料、一種中間體或者一種制備另一種原料藥的原料藥，在原料藥構(gòu)造中作為重要構(gòu)造片段組成局部。原料藥起始原料可以己制造。原料藥起始原料通常具有明確的理化性質(zhì)和化學(xué)構(gòu)造。DMF〔如：發(fā)酵法、提取法、純化法〕應(yīng)逐個(gè)寫出原理，起始點(diǎn)導(dǎo)。從這一步開頭，GMP/或原料。包括對(duì)影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵過程的驗(yàn)證。固然不是說，一個(gè)公司選擇驗(yàn)證的工藝過程就確定是關(guān)鍵過程。Q7A1粒成型〔如：磨粉、微粉化〕Q7A1:Q7A生產(chǎn)形式 Q7A適用〔灰色局部〕化學(xué)制備

原料藥的起始原料藥的起中間體制備分別和純?cè)?始原料引入 化過程

物理處理過程和包裝的原料藥組織的采集初加工過程植物提取的原料藥采集植物切碎與初步提取過程物理處理過程和包裝中草藥提取的原料藥采集中草藥切碎與初步提取進(jìn)一步的提取物理處理過程和包裝/粉碎/培育與收獲的原料藥生物技術(shù)：發(fā)建立主細(xì)胞庫工作細(xì)胞庫細(xì)胞培育/酵/細(xì)胞培育和工作細(xì)胞庫的維護(hù) 發(fā)酵

分別與提純

物理處理過程和包裝物理處理過程和包裝酵方法制造的原料藥

細(xì)胞庫的維將細(xì)胞引入分別與提護(hù) 發(fā)酵流程 純GMP的治理要求趨于嚴(yán)格

物理處理過程和包裝712質(zhì)量治理部門職責(zé)總原則參與原料藥制造的每一個(gè)人都應(yīng)當(dāng)對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé)。統(tǒng)，其中包括樂觀的質(zhì)量治理與適宜的生產(chǎn)人員配置。符合其預(yù)期的質(zhì)量與純度要求所必需的活動(dòng)。全部涉及質(zhì)量治理的活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定，并有文件證明。藥品生產(chǎn)廠家應(yīng)當(dāng)設(shè)置獨(dú)立于生產(chǎn)的質(zhì)量治理部門，負(fù)責(zé)質(zhì)量保證〔QA〕和質(zhì)量檢驗(yàn)(QC)可以是分開的QAQC或組。應(yīng)當(dāng)指定授權(quán)發(fā)放中間體和原料藥的人員。全部與質(zhì)量相關(guān)的活動(dòng)在執(zhí)行的同時(shí)應(yīng)當(dāng)記錄。查，調(diào)查和結(jié)論應(yīng)當(dāng)書面記錄?！?0.20待評(píng)價(jià)完畢時(shí)的使用〕應(yīng)當(dāng)有程序能確保公司的責(zé)任治理人員能準(zhǔn)時(shí)得到有關(guān)藥政檢查、嚴(yán)峻的GMP質(zhì)量治理部門職責(zé)2.1.1質(zhì)量治理部門應(yīng)當(dāng)介入全部質(zhì)量相關(guān)的事務(wù)。質(zhì)量治理部門應(yīng)當(dāng)審查和批準(zhǔn)全部質(zhì)量相關(guān)的文件。門的職責(zé)，質(zhì)量治理部門的職責(zé)應(yīng)當(dāng)包括但不僅僅局限于下述職責(zé)范圍：1、打算原輔料、中間體、原料藥的使用及放行。打算中間體在公司外使用的放行或拒絕。2、建立原輔料、中間體、包裝材料、標(biāo)簽的放行或拒絕制度。3、在原料藥分銷放行前，審核批生產(chǎn)記錄和關(guān)鍵工序的試驗(yàn)室把握記錄。4、確保關(guān)鍵偏差已經(jīng)調(diào)查核實(shí)，并已經(jīng)得到解決。5、批準(zhǔn)全部的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝規(guī)程。6、批準(zhǔn)全部影響中間體和原料藥質(zhì)量的工序操作規(guī)程7、確保內(nèi)部審計(jì)〔自檢〕的執(zhí)行。8、批準(zhǔn)中間體和原料藥的托付生產(chǎn)商。9、批準(zhǔn)可能影響到中間體或原料藥質(zhì)量的變更10、審查和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告。11、確保調(diào)查并解決與質(zhì)量有關(guān)的投訴。12、確保用有效的系統(tǒng)來維護(hù)和校驗(yàn)關(guān)鍵設(shè)備。13、確保原輔料得到適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)并報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果。14、確保供給原料藥和中間體的穩(wěn)定性試驗(yàn)及留樣考察數(shù)據(jù)。保證有牢靠的數(shù)據(jù)支持有關(guān)中間體和原料藥的復(fù)檢期、有效期和儲(chǔ)存條件等事項(xiàng)。15、執(zhí)行產(chǎn)品質(zhì)量審核〔2.5節(jié)〕生產(chǎn)部門職責(zé)于下述職責(zé)范圍：1、依據(jù)中間體和原料藥生產(chǎn)工藝規(guī)程預(yù)備、審查、批準(zhǔn)、并分發(fā)生產(chǎn)指令。2、依據(jù)已批準(zhǔn)的生產(chǎn)指令生產(chǎn)原料藥或相關(guān)中間體。3、審核全部的批生產(chǎn)記錄確保其填寫完整，有簽名。4、確保全部生產(chǎn)偏差都已報(bào)告并評(píng)估，對(duì)關(guān)鍵偏差已進(jìn)展調(diào)查爭(zhēng)論，其結(jié)論已做記錄。5、確保生產(chǎn)設(shè)施的清潔，必要時(shí)要消毒；6、確保完成必要的校驗(yàn)并保存校驗(yàn)記錄。7、確保周密儀器和設(shè)備得到維護(hù)保養(yǎng)，并保存維護(hù)保養(yǎng)記錄。8、確保驗(yàn)證方案和報(bào)告得到審核和批準(zhǔn)。9、對(duì)產(chǎn)品、工藝或設(shè)備擬作的變更進(jìn)展評(píng)估；10、確保的或是有變動(dòng)的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備經(jīng)過了確認(rèn)。內(nèi)部質(zhì)量審計(jì)〔自檢〕GMPGMP狀況。獲準(zhǔn)的整改措施應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)時(shí)、有效地完成。產(chǎn)品質(zhì)量審核通常應(yīng)當(dāng)每年進(jìn)展一次，做出書面報(bào)告，至少包括下述工程：1、關(guān)鍵工藝把握和原料藥關(guān)鍵測(cè)試結(jié)果的審核；2、對(duì)全部不合格批次進(jìn)展審核；3、對(duì)全部關(guān)鍵偏差或不合格批次及相關(guān)調(diào)查結(jié)果進(jìn)展審核；4、對(duì)任何工藝操作變更或任何分析方法的變更進(jìn)展審核；5、對(duì)穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)的結(jié)果進(jìn)展審核；6、對(duì)全部質(zhì)量相關(guān)的退貨、投訴、產(chǎn)品召回進(jìn)展審核；7、對(duì)訂正措施的適宜性進(jìn)展審核。應(yīng)當(dāng)對(duì)質(zhì)量審核結(jié)果進(jìn)展評(píng)估，并做出是否需要整改或做任何再驗(yàn)證的評(píng)完成。人員人員資質(zhì)要求相適應(yīng)的具有相應(yīng)的專業(yè)學(xué)問、生產(chǎn)閱歷及組織力氣的治理人員和技術(shù)人員。應(yīng)當(dāng)書面規(guī)定參與原料藥和中間體生產(chǎn)的全部人員的職責(zé)。操作和與其職能有關(guān)的GMP。培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)保存，并應(yīng)當(dāng)定期對(duì)培訓(xùn)進(jìn)展評(píng)估。人員衛(wèi)生員工應(yīng)當(dāng)有良好的衛(wèi)生和安康習(xí)慣。還應(yīng)當(dāng)穿戴其它的保護(hù)性服飾，如：帽子、口罩和手套等，以免原料藥和中間體受到污染。生產(chǎn)員工應(yīng)當(dāng)避開直接接觸原料藥和中間體。區(qū)域要與生產(chǎn)區(qū)域分別。患傳染性疾病或身體外表有開放性創(chuàng)傷的員工不應(yīng)當(dāng)從事危及原料藥質(zhì)學(xué)人員確認(rèn)該員工不會(huì)危及到原料藥的安全性和質(zhì)量。參謀任所擔(dān)當(dāng)?shù)墓ぷ?。參謀的姓名，地址，資格和供給效勞的類型都應(yīng)當(dāng)有文字記錄。廠房和設(shè)施設(shè)計(jì)及施工潔，維護(hù)和適應(yīng)確定類型和階段的生產(chǎn)操作。總數(shù)檢查標(biāo)準(zhǔn)和致病菌把握標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)盡可能避開致病微生物污染。染。放置。通過廠房和設(shè)施的物流和人流的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能防止混雜或污染。應(yīng)當(dāng)對(duì)以下活動(dòng)作出區(qū)域限定和系統(tǒng)把握，指定區(qū)域或其它把握系統(tǒng)：――來料的接收、鑒別、取樣和待檢，等待放行或拒收;――中間體和原料藥放行或拒收前的待驗(yàn)。――對(duì)原料藥和中間體的抽樣。――不合格原材料進(jìn)一步處置前的臨時(shí)存放(如，退貨,返工或銷毀)――合格物料的儲(chǔ)存。――生產(chǎn)操作。――包裝和標(biāo)簽操作。――試驗(yàn)室操作。狀況而定)、肥皂或洗滌劑，干手機(jī)和一次性毛巾。盥洗室應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)隔離，但要便于到達(dá)。應(yīng)當(dāng)依據(jù)狀況供給足夠的淋浴和/或更衣設(shè)施?！踩纾阂恍┘庸み^程的把握試驗(yàn)〕可以建立在生產(chǎn)區(qū)，但要保證明驗(yàn)室的運(yùn)作不影響試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，同時(shí)試驗(yàn)室也不會(huì)影響生產(chǎn)工藝流程和原料藥和中間體生產(chǎn)。公用設(shè)施〔如：蒸汽、煤氣、壓縮空氣、取暖、通風(fēng)、空調(diào)等〕都應(yīng)當(dāng)?shù)竭_(dá)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并準(zhǔn)確監(jiān)控，在其影響生產(chǎn)時(shí)要實(shí)行措施。應(yīng)當(dāng)有公用設(shè)施系統(tǒng)圖紙。最大限度削減污染和穿插污染，避開相互污染，避開原料藥受到所暴露環(huán)境的污染。還應(yīng)當(dāng)包括把握氣壓、微生物、塵埃粒子、濕度和溫度的設(shè)施。當(dāng)原料藥暴露在環(huán)境中時(shí)應(yīng)當(dāng)賜予特別關(guān)注。假設(shè)生產(chǎn)區(qū)域的空氣是循環(huán)的，要實(shí)行適當(dāng)措施以防污染和穿插污染。計(jì)算機(jī)把握系統(tǒng)標(biāo)識(shí)或其它方法標(biāo)識(shí)。設(shè)備管線的位置應(yīng)當(dāng)避開對(duì)原料藥和中間體的污染。排水系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)有足夠的規(guī)模并配備氣閘或者相關(guān)設(shè)施以防虹吸及反流現(xiàn)象。生產(chǎn)用水不同用途的水需要標(biāo)明，生產(chǎn)原料藥的水應(yīng)當(dāng)有證明是適合使用的。(WHO)飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。/或微生物素的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。并用適宜的處置限度來監(jiān)測(cè)。當(dāng)非無菌原料藥的制造商打算或者聲稱該原料藥適用于進(jìn)一步加工生產(chǎn)無和內(nèi)毒素方面的監(jiān)測(cè)和把握。專屬生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)高度過敏的原料藥〔如：青霉素或頭孢菌素〕，應(yīng)當(dāng)使用專屬生產(chǎn)區(qū)〔包括生產(chǎn)設(shè)施、空氣調(diào)整設(shè)備和加工設(shè)備〕。如藥品原料有感染性或具有高度藥理活性或毒性〔如：某些類固醇或有細(xì)〕除非已建立并維持一套閱歷證的滅活和/或清洗程序。施避開人員及物料相互污染。包裝)都不應(yīng)當(dāng)使用生產(chǎn)原料藥所使用的廠房和/處理和儲(chǔ)存都應(yīng)當(dāng)與原料藥分開。照明4.5.0全部生產(chǎn)區(qū)應(yīng)當(dāng)供給充分的照明，便利清潔、維護(hù)及生產(chǎn)操作。排污和垃圾4.6.0進(jìn)入和流出廠房及鄰近區(qū)域的污水、垃圾和其他廢物(如生產(chǎn)中的固/或管道應(yīng)當(dāng)顯著地標(biāo)明。清潔和保養(yǎng)用于中間體和原料藥生產(chǎn)的廠房應(yīng)當(dāng)適當(dāng)維護(hù)、修理及保持清潔。清潔的打算、方法、設(shè)備和材料。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)適宜的滅鼠藥、殺蟲劑、殺真菌劑、煙熏劑和清潔消毒劑的使用制訂書面程序，以避開對(duì)設(shè)備、原料、包裝/標(biāo)簽、中間體和原料藥的污染。生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)及安裝放置在適宜于其使用、清潔、消毒(依據(jù)狀況而定)和保養(yǎng)的地方。的質(zhì)量而使其不符合法定的或其它已規(guī)定的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)只能在確認(rèn)的操作范圍內(nèi)運(yùn)行。關(guān)鍵設(shè)備〔反響罐、儲(chǔ)罐〕和永久性安裝的生產(chǎn)管線應(yīng)當(dāng)適當(dāng)標(biāo)識(shí)。〔如：潤(rùn)滑油、加熱液、冷卻液〕不能與中間體或原料藥接觸，以保證其不轉(zhuǎn)變這些中間體或原料藥的既定質(zhì)量，任何實(shí)際偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估，以證原料的使用是安全的。假設(shè)可能，盡量使用食品級(jí)潤(rùn)滑油。將污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最小。應(yīng)當(dāng)保存一套現(xiàn)在的設(shè)備和關(guān)鍵裝置的圖紙(如測(cè)試設(shè)備和公用系統(tǒng))。設(shè)備維護(hù)及清潔應(yīng)當(dāng)制訂設(shè)備預(yù)防性保養(yǎng)的打算和程序(包括職責(zé)的安排)。對(duì)于生產(chǎn)原料藥和中間體的設(shè)備，應(yīng)當(dāng)建立書面程序，對(duì)其進(jìn)展清潔。書員可重復(fù)而有效地清潔每一臺(tái)設(shè)備。這些程序應(yīng)當(dāng)包括下述內(nèi)容：――設(shè)備清潔人員的責(zé)任分工；――清潔進(jìn)度，必要時(shí)包括消毒打算；――方法和材料的詳盡描述，包括用于清洗設(shè)備的清洗劑的稀釋方法；――為確保正確地清洗，依據(jù)具體狀況還應(yīng)當(dāng)包括設(shè)備拆卸和安裝的方法；――去除清洗上一批標(biāo)識(shí)的指導(dǎo)措施；――保護(hù)清洗后設(shè)備在使用前免受污染的指導(dǎo)措施；――假設(shè)可實(shí)施，使用前對(duì)設(shè)備清潔狀況進(jìn)展檢查，準(zhǔn)時(shí)使用。原料藥或遺留物轉(zhuǎn)變中間體和原料藥的質(zhì)量特性。避開污染物積存和夾帶，〔例如：降解物或致病微生物的累積和遺留〕。非專用設(shè)備應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)不同物料之間作清潔，以防止穿插污染。方法。用適當(dāng)?shù)姆椒?biāo)識(shí)設(shè)備內(nèi)容物質(zhì)和清潔狀態(tài)。校驗(yàn)依據(jù)書面程序和規(guī)定的打算周期進(jìn)展校驗(yàn)。假設(shè)有的話，應(yīng)當(dāng)用可追溯到已檢定的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)展設(shè)備校驗(yàn)應(yīng)保存校驗(yàn)記錄。應(yīng)當(dāng)知道并可證明關(guān)鍵設(shè)備的當(dāng)前校驗(yàn)狀態(tài)。不得使用不符合校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的器具。次成功校驗(yàn)以來，用該設(shè)備生產(chǎn)的中間體或原料藥的質(zhì)量是否有影響。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)與GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證。驗(yàn)證的深度和廣度取決于計(jì)算機(jī)應(yīng)用的差異性、簡(jiǎn)潔性和關(guān)鍵性。的任務(wù)。時(shí)沒有進(jìn)展驗(yàn)證，有適宜的文件證明時(shí)可進(jìn)展回憶性驗(yàn)證。入、誰作的更改和什么時(shí)候更改都應(yīng)當(dāng)有記錄。應(yīng)當(dāng)有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)操作和維護(hù)的書面程序。是另一操作員，也可以是系統(tǒng)自身。發(fā)大事，并作調(diào)查。狀態(tài)。計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)都應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)保護(hù)措施。除計(jì)算機(jī)系統(tǒng)外，可以用另外的方法記錄數(shù)據(jù)。文件與記錄治理文件系統(tǒng)和規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)和分發(fā)。這些文件可以用紙張或者電子版格式。全部文件的公布、修訂、替換和收回都應(yīng)當(dāng)保存修訂的歷史記錄。應(yīng)當(dāng)建立保存全部這些文件的程序〔如：開發(fā)歷程報(bào)告、擴(kuò)產(chǎn)報(bào)告、技術(shù)〕，應(yīng)當(dāng)指定文件保存時(shí)間。全部的生產(chǎn)記錄、質(zhì)量把握記錄和銷售記錄應(yīng)當(dāng)保存到該批有效期后一3年。讀。在記錄保存期內(nèi)，原始記錄和記錄拷貝可以用電子版或其它可承受的方所做的記錄，現(xiàn)場(chǎng)人員應(yīng)當(dāng)能隨時(shí)取得記錄?；驕?zhǔn)確復(fù)印件保存記錄。使用相片、縮影膠片、單片縮影膠片或電子版記錄，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)恢復(fù)設(shè)備，可以隨時(shí)供給硬件拷貝。應(yīng)當(dāng)為工藝助劑、墊圈，或中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的能打算性地影響質(zhì)量的物料制訂規(guī)格。中間把握應(yīng)當(dāng)制定可承受的保證，并成文備查。假設(shè)文件承受電子簽名，它們應(yīng)當(dāng)經(jīng)過證明，并且安全。設(shè)備清潔和使用記錄6.2.0/或滅菌和保養(yǎng)記錄應(yīng)當(dāng)記有日期、時(shí)間〔如有必要的話、產(chǎn)品、設(shè)備中加工的每批批號(hào)以及進(jìn)展清潔和保養(yǎng)的人。6.2.1假設(shè)設(shè)備專用于一種中間體或原料藥的生產(chǎn)，而且該中間體或原料藥的批使用記錄可以作為批記錄的一局部或單獨(dú)保存。原材料、中間體、原料藥標(biāo)簽和包裝材料記錄原材料、中間體、原料藥標(biāo)簽和包裝材料記錄應(yīng)當(dāng)包括：――收號(hào)；接收日期；――測(cè)試或檢驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論。――跟蹤物料的使用紀(jì)錄――證明原料藥或中間體符合指定規(guī)格的檢驗(yàn)合格文件。――不合格原料藥、中間體及其包裝材料、標(biāo)簽材料的最終拒收打算應(yīng)當(dāng)保存標(biāo)簽樣簽(批準(zhǔn)的)，用來與發(fā)放的標(biāo)簽作比較。。工藝規(guī)程〔主生產(chǎn)和把握記錄〕工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括以下工程：――要生產(chǎn)的中間體或原料藥的名稱，如有可能，寫明文件編號(hào)；――完整地列出原料和中間體的足以區(qū)分任何質(zhì)量特性的名稱或代碼；是合理的量的偏差；――生產(chǎn)地點(diǎn)和主要生產(chǎn)設(shè)備。――具體的生產(chǎn)過程描述，包括：―執(zhí)行程序－工藝參數(shù)范圍－取樣和在線把握標(biāo)準(zhǔn)。－某些狀況下，要說明完成某一工序和/或整個(gè)工藝過程的時(shí)間，以及－按工藝步驟或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期產(chǎn)率范圍；－參照。批生產(chǎn)記錄〔批生產(chǎn)和把握記錄〕把握有關(guān)的完整資料。批記錄發(fā)放之前，應(yīng)當(dāng)檢查版本是否正確，是否是相應(yīng)生產(chǎn)工藝規(guī)程的準(zhǔn)確明白的再現(xiàn)。假設(shè)批記錄是按主文件的另一獨(dú)立局部制定的，該一文件應(yīng)當(dāng)包括對(duì)現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程的參考。產(chǎn)時(shí)，在最終批號(hào)確定前，可以將產(chǎn)品代碼、日期和時(shí)間結(jié)合起來作為唯一的識(shí)別符。〔批生產(chǎn)和批把握記錄〕應(yīng)當(dāng)記錄每一個(gè)關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)的如下內(nèi)容：――日期、時(shí)間。――主要設(shè)備〔如反響釜，枯燥器，磨粉機(jī)等〕的標(biāo)識(shí)；――每一批的識(shí)別特征，包括原料、中間體或任何用于生產(chǎn)的返工物料的重量、――關(guān)鍵操作參數(shù)的實(shí)際結(jié)果記錄；――進(jìn)展的任何抽樣；――每個(gè)關(guān)鍵操作步驟的操作者和直接指導(dǎo)者或檢查者的簽名；――生產(chǎn)過程中進(jìn)展的和試驗(yàn)室進(jìn)展的檢測(cè)結(jié)果。――每一個(gè)環(huán)節(jié)和時(shí)間段內(nèi)的實(shí)際產(chǎn)量。――中間體、原料藥的包裝和標(biāo)簽的描述。――所使用的中間體、原料藥標(biāo)簽樣本。存放在另一個(gè)地方，說明存放地點(diǎn)；――放行測(cè)試的結(jié)果。其他批號(hào)。試驗(yàn)室把握記錄定標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)，應(yīng)當(dāng)包括如下檢測(cè)和檢定：抽樣日期、抽樣數(shù)量、檢測(cè)日期；――檢驗(yàn)方法描述或參考標(biāo)準(zhǔn)；與參考標(biāo)準(zhǔn)比照結(jié)果說明；次檢測(cè)的原始數(shù)據(jù)，可以顯示每批的專一性；――與測(cè)試有關(guān)的全部計(jì)算記錄，包括測(cè)量單位、轉(zhuǎn)換因子以及等量因子等；――檢測(cè)結(jié)果的說明以及與既定標(biāo)準(zhǔn)的比較。――檢驗(yàn)員簽名、檢驗(yàn)日期。――復(fù)核人簽名和日期。應(yīng)當(dāng)保存完整的以下記錄：――對(duì)既定分析方法的任何修訂；――檢驗(yàn)儀器、檢驗(yàn)設(shè)備、計(jì)量器具和記錄設(shè)備的定期校驗(yàn)；――原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)記錄。――不合格品調(diào)查報(bào)告。批生產(chǎn)記錄審核簽的書面程序，以便放行或分發(fā)前確定中間體或原料藥是否符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門審核和批準(zhǔn)。非關(guān)鍵性工序的生產(chǎn)和試驗(yàn)室把握記錄可依據(jù)經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的程序，由有資格的生產(chǎn)人員或其他部門審核。審核。和批準(zhǔn)；賣出公司的中間體，由質(zhì)量治理部門負(fù)責(zé)復(fù)核和批準(zhǔn)。物料治理把握通則和批準(zhǔn)或拒收。原料藥和/或中間體制造商應(yīng)當(dāng)有對(duì)關(guān)鍵原料供給商的評(píng)估系統(tǒng)。物料。當(dāng)獲知該物料制造商的名稱和地址。關(guān)鍵原料的供給商的變更應(yīng)當(dāng)參照第13章“變更把握”進(jìn)展。承受和待檢是否正確(包括假設(shè)供給商所用名稱與內(nèi)部使用的名稱不全都，應(yīng)當(dāng)檢查其相互關(guān)系)、容器是否損壞、密封處和開啟證據(jù)有無裂開或污染。物料應(yīng)當(dāng)存放在待檢區(qū)，直至它們被取樣、檢查或酌情測(cè)試，并放行使用。中。用以下的一種或幾種方法來供給這種保證：――清潔證書――雜質(zhì)檢測(cè)――對(duì)供給商的審計(jì)大的貯存容器及其隨附的管路、填充和排放管都應(yīng)當(dāng)適當(dāng)標(biāo)明。每個(gè)或每組物料容器(幾批)的物料都應(yīng)當(dāng)指定并標(biāo)上編號(hào)、批號(hào)或接收號(hào)。此號(hào)碼應(yīng)當(dāng)用于記錄每批的處置狀況。應(yīng)當(dāng)有一個(gè)識(shí)別每批狀態(tài)的系統(tǒng)。購進(jìn)的生產(chǎn)物料的抽樣和檢驗(yàn)的前提下，供給商的分析報(bào)告可以用來替代其它工程的測(cè)試。批物料作全檢。然而，最低限度每隔確定時(shí)間應(yīng)當(dāng)進(jìn)展一次全檢，并與分析報(bào)告進(jìn)展比較。分析報(bào)告的牢靠性應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)展檢查。別這些原料。對(duì)這些物料不作現(xiàn)場(chǎng)測(cè)試應(yīng)當(dāng)說明理由，并用文件作證。方案的制定要綜合考慮物料的重要程度、變異性、供給商過去的質(zhì)量狀況，以及分析需用量。染其它物料。品已抽取。儲(chǔ)存物料的搬運(yùn)和貯存應(yīng)當(dāng)防止降解、污染和穿插污染。清潔和檢驗(yàn)。加以把握，做到先進(jìn)先出。且容器在開啟和使用前進(jìn)展適當(dāng)清潔。重評(píng)估7.5.0放或暴露于熱或潮濕的環(huán)境中。生產(chǎn)操作和在線工藝把握生產(chǎn)操作影響其使用的適合性。稱重和測(cè)量裝置應(yīng)當(dāng)有適合于其用途的精度。承受該物料，并應(yīng)當(dāng)說明以下消息：――名稱，物料代碼。――接收或把握號(hào)――在容器中的重量或體積。――再評(píng)估或復(fù)檢日期。生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)確認(rèn)該物料是要生產(chǎn)的中間體或原料藥的批記錄中指定的。其它關(guān)鍵活動(dòng)應(yīng)當(dāng)有人復(fù)核或相應(yīng)把握。影響。任何偏差都應(yīng)當(dāng)記錄，并作解釋。任何關(guān)鍵的偏差應(yīng)當(dāng)做調(diào)查。機(jī)把握系統(tǒng)或其它替代的方法。使用。時(shí)間限制6.4.1)反響或加工步驟的完成是取決于過程中的取樣和測(cè)試的。用。工序間取樣和工藝把握。應(yīng)當(dāng)制定書面程序來監(jiān)測(cè)會(huì)造成中間體和原料藥質(zhì)量特性變異的工藝步或者以往的生產(chǎn)數(shù)據(jù)來確定。響的程度大小等因素來確定可承受的標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間體把握標(biāo)準(zhǔn)可以松一些，越接近成品，中間把握的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)(如分別，純化)。關(guān)鍵的中間把握(和工藝監(jiān)測(cè))，包括把握點(diǎn)和方法，應(yīng)當(dāng)書面規(guī)定，并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)。經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)，只要該調(diào)整在由質(zhì)量部門批準(zhǔn)的預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi)。全部測(cè)試及結(jié)果都應(yīng)當(dāng)作為批記錄的一局部，全部歸檔作證。應(yīng)當(dāng)制定書面程序，說明中間物質(zhì)、中間體和原料藥的取樣方法。取樣方案和程序應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)合理的取樣實(shí)踐。。應(yīng)當(dāng)制訂保證樣品收集后的完整性的程序。通常不必要對(duì)旨在監(jiān)測(cè)和/或調(diào)整過程而做的工藝間測(cè)試進(jìn)展特別數(shù)據(jù)調(diào)查。中間體或原料藥的混批局部作進(jìn)一步加工，看作是生產(chǎn)工藝的一局部，而不是混合。應(yīng)的質(zhì)量規(guī)格?？沙惺艿幕旌喜僮靼?，但不限于：――將小批混和，增大批量――將多批同一中間體或原料藥的零料(即量較小的分別出來的物料)混合成為一個(gè)批號(hào)。確認(rèn)是否到達(dá)規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。混合過程的批記錄應(yīng)當(dāng)允許追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批號(hào)。〔料藥〕，混合工藝應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證，以顯示混后批號(hào)的均勻性。驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括測(cè)試可能受混粉過程影響的關(guān)鍵屬性(例如，粒徑分布，松密度和堆密度)。假設(shè)混合會(huì)對(duì)穩(wěn)定性有不良影響，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合批號(hào)進(jìn)展穩(wěn)定性測(cè)試。為基準(zhǔn)。污染的把握質(zhì)狀況有不良影響。生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)防止中間體或原料藥被其他物料污染。純化后的原料藥應(yīng)當(dāng)實(shí)行預(yù)防污染的措施。原料藥和中間體的包裝和標(biāo)簽治理總則和/或測(cè)試、放行和搬運(yùn)。的記錄。包裝材料存條件下不會(huì)變質(zhì)或受到污染。或原料藥的質(zhì)量使其超出質(zhì)量規(guī)格的限度。容器被再次使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)依據(jù)規(guī)定程序進(jìn)展清潔，并除去以前的全部標(biāo)簽。標(biāo)簽發(fā)放和把握標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)專人保管。用數(shù)和發(fā)放數(shù)，如有差額，應(yīng)當(dāng)調(diào)查，調(diào)查應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量保證部門批準(zhǔn)。以防止混淆并供給適當(dāng)標(biāo)識(shí)的方式加以保存和貯存。廢棄和過期的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)銷毀。符合批生產(chǎn)記錄中的內(nèi)容。產(chǎn)記錄的內(nèi)容。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)記錄在批生產(chǎn)記錄中。在批生產(chǎn)記錄中保存一張打印好的標(biāo)簽樣簽。包裝與貼標(biāo)簽操作應(yīng)當(dāng)有書面的程序確保使用正確的包裝材料和標(biāo)簽。的或空間的隔離。鍵信息，如名稱、識(shí)別代碼、產(chǎn)品批號(hào)和儲(chǔ)存條件。對(duì)于有復(fù)驗(yàn)期的中間體或原料藥，標(biāo)簽和/或分析報(bào)告單上應(yīng)當(dāng)注明有效期。統(tǒng)中。記錄中。需向制造商的物料治理系統(tǒng)把握范圍以外運(yùn)輸?shù)闹虚g體或原料藥的容器可能被動(dòng)過。儲(chǔ)存和銷售治理倉庫貯存程序應(yīng)當(dāng)供給在適當(dāng)條件下(需要時(shí)把握溫度和濕度)貯存全部物料的設(shè)施。應(yīng)當(dāng)記錄對(duì)保持物料特性至關(guān)重要的貯存條件。除非另有其它系統(tǒng)可以防止待驗(yàn)的、不合格的、退回或召回的物料的誤途確定為止。銷售程序經(jīng)間體在公司的把握范圍下，轉(zhuǎn)移到另一部門。原料藥和中間體應(yīng)當(dāng)以對(duì)其質(zhì)量不產(chǎn)生負(fù)面影響的方式運(yùn)輸。需要特別運(yùn)輸或特別儲(chǔ)存條件的中間體或原料藥，在標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)注明。相關(guān)的運(yùn)輸和貯存條件。應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)系統(tǒng)，可用它隨時(shí)召回銷售出去的每批中間體和/或原料藥。試驗(yàn)室把握把握通則獨(dú)立的質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)有受其支配的、足夠的試驗(yàn)室設(shè)施。6.6料、中間體、原料藥，標(biāo)簽和包裝材料能到達(dá)規(guī)定的質(zhì)量和/或純度標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量規(guī)格和測(cè)試方法應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)//申報(bào)以外的附加的質(zhì)量構(gòu)起草，并由質(zhì)量部門審核、批準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)依據(jù)已承受的標(biāo)準(zhǔn)和與生產(chǎn)工藝的全都性來制訂適宜的原料藥質(zhì)量處置限度。試驗(yàn)的同時(shí)進(jìn)展記錄，任何偏離都應(yīng)記錄和解釋。OOS結(jié)果都應(yīng)當(dāng)進(jìn)展調(diào)查爭(zhēng)論，記錄。該程序應(yīng)當(dāng)要求對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)展分析，評(píng)價(jià)是否有值得留意的問題存在，訂正措施和任務(wù)安排，結(jié)論。覺察不符合質(zhì)量規(guī)格的結(jié)果后，任何重取樣和/或重測(cè)試都應(yīng)當(dāng)依據(jù)書面程序進(jìn)展。液應(yīng)當(dāng)酌情承受“用至”日期?！不鶞?zhǔn)比照品〕，文件記錄每一個(gè)主參照標(biāo)準(zhǔn)的來源，保存主參照標(biāo)準(zhǔn)的儲(chǔ)存和使用記錄。從一個(gè)官方認(rèn)可的貨源得到的主參照標(biāo)準(zhǔn)〔基準(zhǔn)比照品〕按說明書使用可以不檢驗(yàn)。主參照標(biāo)準(zhǔn)保存?；鶞?zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)比照。對(duì)上述工作應(yīng)做出書面文件規(guī)定。中間體和原料藥的檢驗(yàn)11.2.0質(zhì)量規(guī)格。有機(jī)的、無機(jī)的、溶劑)。雜質(zhì)慨況一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和起源有關(guān)。從植ICH指南Q6B表達(dá)了對(duì)生物技術(shù)的考慮。據(jù)比較，以查明原材料、設(shè)備操作參數(shù)和生產(chǎn)工藝的修改所造成的原料藥的變化。試。12章。分析報(bào)告單應(yīng)當(dāng)為每一批中間體或原料藥出具可信的分析報(bào)告單。分析報(bào)告單應(yīng)當(dāng)供給中間體或原料藥的名稱，必要時(shí)包括其等級(jí)、批號(hào)期。有復(fù)驗(yàn)期的中間體或原料藥，應(yīng)當(dāng)在標(biāo)簽和/或分析報(bào)告單上供給復(fù)驗(yàn)期。度，和得到的數(shù)值結(jié)果(假設(shè)測(cè)試結(jié)果是數(shù)值)。報(bào)告單應(yīng)當(dāng)注明重包裝者/加工者的名稱、地址、，并附注原制造商的名稱。假設(shè)由重包裝者/重加工者、代理人，中間人或由其代表出具的注原制造商的名稱和地址，以及原料那批的報(bào)告單，并應(yīng)當(dāng)附上復(fù)印件。原料藥穩(wěn)定性爭(zhēng)論測(cè)試結(jié)果用于確定適宜的存儲(chǔ)條件、再檢測(cè)或有效期。穩(wěn)用于穩(wěn)定性測(cè)試的測(cè)試程序應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，并能顯示穩(wěn)定性。定性樣品儲(chǔ)存容器應(yīng)當(dāng)用纖維桶或類似桶。號(hào)可少于三批。以后每年至少應(yīng)當(dāng)加一批制造的原料藥到穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)打算(除非當(dāng)年不生產(chǎn))，并且至少每年測(cè)試，以證明其穩(wěn)定性。對(duì)于儲(chǔ)存期較短的原料藥，應(yīng)當(dāng)更頻繁地測(cè)試。例如，儲(chǔ)存期不超過一年的生物工程/生物制品和其它原料藥，應(yīng)當(dāng)有穩(wěn)定性樣品，頭三個(gè)月內(nèi)應(yīng)當(dāng)每可以考慮取消特定的測(cè)試間隔(如9個(gè)月的測(cè)試)。依據(jù)狀況，穩(wěn)定性儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)與ICH的穩(wěn)定性指南全都。有效期和復(fù)檢期銷售中間體，應(yīng)當(dāng)標(biāo)明有效期或復(fù)檢期期，而不是用有效期。假設(shè)(1)中試批承受的生產(chǎn)方法和程序是模擬商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的最終工藝，而且(2)步有效期或復(fù)驗(yàn)期可基于中試規(guī)模批產(chǎn)品的數(shù)據(jù)。應(yīng)當(dāng)取一個(gè)具代表性的樣品進(jìn)展復(fù)驗(yàn)。留樣留樣是為了質(zhì)量評(píng)估，而不是穩(wěn)定性試驗(yàn)用途。3檢期的原料藥，留樣應(yīng)當(dāng)保存到制造商全部銷售完該批號(hào)后三年。應(yīng)當(dāng)留足夠分析。驗(yàn)證驗(yàn)證方針程工藝驗(yàn)證，清潔驗(yàn)證，分析方法驗(yàn)證，在線把握試驗(yàn)方法驗(yàn)證，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證，方案設(shè)計(jì)，復(fù)核，批準(zhǔn)人，及每個(gè)驗(yàn)證周期的文件。/屬性通常應(yīng)當(dāng)在開發(fā)階段或從以往的數(shù)據(jù)中加以確定，并應(yīng)當(dāng)規(guī)定工藝可重復(fù)性操作所必需的范圍。包括：――確認(rèn)可能對(duì)原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響的工藝參數(shù)；――確定在日常生產(chǎn)和工藝把握中會(huì)用到的每個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍。驗(yàn)證還應(yīng)當(dāng)涉及到那些對(duì)原料藥質(zhì)量和純度至關(guān)重要的操作。驗(yàn)證文件治理部門及其它相關(guān)部門審核和批準(zhǔn)。型(回憶性、前瞻性、同步驗(yàn)證)和工序運(yùn)轉(zhuǎn)的次數(shù)。覺察的任何偏差，并做出必要的結(jié)論，包括為整改而必需做的變更。任何對(duì)驗(yàn)證方案的偏離都應(yīng)當(dāng)歸檔備案，并作適當(dāng)說明。確認(rèn)12.3.0工藝驗(yàn)證活動(dòng)開頭前，應(yīng)當(dāng)首先完成對(duì)關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)心系統(tǒng)設(shè)備確實(shí)認(rèn)。合格確認(rèn)由以下一個(gè)或幾個(gè)內(nèi)容構(gòu)成：確實(shí)認(rèn)。――安裝確認(rèn)〔IQ〕：進(jìn)展各種檢查，確認(rèn)設(shè)備的安裝符合廠商的標(biāo)準(zhǔn)、GMP規(guī)定及本公司的技術(shù)要求，將供貨商供給的技術(shù)資料歸檔，收集制定有關(guān)治理文件。〔OQ〕：確定機(jī)器設(shè)備的運(yùn)行是否確實(shí)符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)，即單機(jī)試車及系統(tǒng)試車是否到達(dá)預(yù)期的技術(shù)要求。安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)的通過是設(shè)備驗(yàn)收的先決條件?！睵Q〕：性能確認(rèn)是試驗(yàn)并證明生產(chǎn)設(shè)備和關(guān)心系統(tǒng)對(duì)生產(chǎn)的適用性。與運(yùn)行確認(rèn)不同，性能確認(rèn)具有生產(chǎn)模擬性質(zhì)，在工藝技術(shù)指導(dǎo)下進(jìn)展實(shí)際試生產(chǎn)。確認(rèn)按工藝流程方法可以重復(fù)地生產(chǎn)出質(zhì)量合格的產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證方法〔PV〕是確認(rèn)生產(chǎn)工藝過程在預(yù)定參數(shù)指標(biāo)下能夠有效地運(yùn)行和可以重復(fù)地生產(chǎn)滿足預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量要求的中間體或原料藥。其它方法。這些方法及其適用性見下文。中所述的全部原料藥生產(chǎn)工藝一般來說都應(yīng)當(dāng)進(jìn)展前瞻性驗(yàn)證。前完成。有時(shí)由于原料藥生產(chǎn)批號(hào)有限，原料藥批號(hào)不是常常生產(chǎn)，或原料藥是同。同步驗(yàn)證完成之前，這些批號(hào)可以放行并用于最終藥品中供商業(yè)銷售，只要對(duì)原料藥批號(hào)進(jìn)展了充分的監(jiān)控和測(cè)試。某些工藝已確立了很久，而且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變回憶性驗(yàn)證方法適用于以下狀況：――關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；――已確立了適宜的中間把握和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；之外的緣由而造成值得留意的工藝/產(chǎn)品的不合格；――現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)概況已確定?；貞浶则?yàn)證選用的批號(hào)應(yīng)當(dāng)是審核階段中的全部批號(hào)，包括任何不合格驗(yàn)證該工藝獵取數(shù)據(jù)。工藝驗(yàn)證程序要考慮的工藝變更的大小來確定工藝驗(yàn)證的批次數(shù)31030個(gè)連續(xù)性批次，假設(shè)有依據(jù)，也可以評(píng)估較少批次的產(chǎn)品?！踩纾簽榱藢⒛芰肯幕蛩迷O(shè)備減到最低而把握的變量〕無需包括在工藝驗(yàn)證中。工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每一個(gè)原料藥的雜質(zhì)概況都在規(guī)定的限度內(nèi)。雜質(zhì)慨況，或用于關(guān)鍵的臨床和毒理爭(zhēng)論的批號(hào)的數(shù)據(jù)相像或更好。已驗(yàn)證系統(tǒng)的定期審核12.6.0應(yīng)當(dāng)對(duì)系統(tǒng)和工藝進(jìn)展周期性的評(píng)價(jià)，以確認(rèn)它們照舊能有效地運(yùn)作。合其質(zhì)量規(guī)格的物料，通常就不必驗(yàn)證了。清潔驗(yàn)證通常應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證清洗程序。一般來說，清洗驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)針對(duì)那些假設(shè)受到污步驟除去。清潔程序的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映實(shí)際的設(shè)備使用狀況。假設(shè)多個(gè)原料藥或中間和穩(wěn)定性計(jì)算出來的殘留物的限量來作選擇。清潔標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控的參數(shù)和分析方法。清潔驗(yàn)證方案還應(yīng)當(dāng)指出抽樣方式、樣品處理及測(cè)試方法。以及一些小的簡(jiǎn)潔的設(shè)備，如微粉粉碎機(jī)，流化床式微粉機(jī))，很難觸準(zhǔn)時(shí)，擦拭取樣就無法實(shí)行。應(yīng)當(dāng)承受驗(yàn)證過的、具有檢測(cè)殘留物或污染物的靈敏度的分析方法。每藥理、毒理或生理活性濃度來制定限度。對(duì)于需要降低原料藥中的的總微生物數(shù)或內(nèi)毒素的工藝，或擔(dān)憂此類污/消毒的爭(zhēng)論應(yīng)當(dāng)應(yīng)付微生物和內(nèi)毒素污染。在日常生產(chǎn)中是有效的。設(shè)備的清潔程度可以依據(jù)可行性通過測(cè)試或目測(cè)來監(jiān)/或分析方法測(cè)不到的集中在小面積上的嚴(yán)峻的污染分析方法驗(yàn)證參照標(biāo)準(zhǔn)中。然而，全部測(cè)試方法的適應(yīng)性應(yīng)當(dāng)在實(shí)際使用條件下加以證明，并歸檔備查。法驗(yàn)證的程度應(yīng)當(dāng)反響分析的目的和原料藥生產(chǎn)加工的步驟。分析方法驗(yàn)證開頭前應(yīng)當(dāng)對(duì)器、設(shè)備進(jìn)展確認(rèn)。12.8.2已閱歷證的分析方法有轉(zhuǎn)變，應(yīng)當(dāng)文件記錄。文件記錄應(yīng)當(dāng)包括分析方牢靠。變更把握的全部變更。設(shè)備(包括計(jì)算機(jī)硬件)、工藝步驟、標(biāo)簽和包裝材料、計(jì)算機(jī)軟件的變更進(jìn)展識(shí)別、記錄、適當(dāng)?shù)膶徍撕团鷾?zhǔn)。由質(zhì)量部門審核和批準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)評(píng)估所提議的變更對(duì)中間體或原料藥質(zhì)量的潛在影響。一種分類方法作的程度。變更可以依據(jù)變更的性質(zhì)和程度及其可能對(duì)工藝產(chǎn)生的影響來分類變更可行，什么樣的附加測(cè)試和驗(yàn)證爭(zhēng)論是適當(dāng)?shù)?。變更?shí)施后，應(yīng)當(dāng)對(duì)變更之后生產(chǎn)或測(cè)試的頭幾個(gè)批次進(jìn)展評(píng)估。6，并/或放入穩(wěn)定性監(jiān)測(cè)打算。13.7通知目前的制劑藥制造商。物料的拒收與再用拒收14.1.0以按下述方法進(jìn)展返工或重加工。應(yīng)當(dāng)記錄不合格物料的最終處置狀況。B.返工〔包括不符合標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格的〕返回工藝過程，重復(fù)既定的生產(chǎn)工藝中的某一結(jié)晶步驟或其它適宜的化學(xué)或物理處理步驟(如蒸餾，過濾，層析，磨粉)，這種做法通常是可以承受的。然而，假設(shè)這種返工用于大多數(shù)的批號(hào)，那么該返工就應(yīng)當(dāng)作為標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝的一局部。常工藝的一局部，不屬于返工。將未反響的物料重投入工藝過程而重復(fù)其化學(xué)反響的過程應(yīng)當(dāng)視為在進(jìn)展這種返工前，要認(rèn)真評(píng)估，防止可能發(fā)生的副反響或過反響物質(zhì)影響中間體或原料藥的質(zhì)量。重加工緣由進(jìn)展調(diào)查。已經(jīng)重加工的批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)脑u(píng)估、檢測(cè)、穩(wěn)定性試驗(yàn)，并應(yīng)可以寫一份報(bào)告，一旦認(rèn)為該批可承受，即可放行。應(yīng)當(dāng)有程序?qū)γ恳恢丶庸み^批號(hào)與用規(guī)定工藝生產(chǎn)的批號(hào)進(jìn)展雜質(zhì)的方法。物料與溶劑的回收間體或原料藥的回收〔從母液或?yàn)V液中〕是可以承受的。標(biāo)準(zhǔn)。所參與的生產(chǎn)工序。回收溶劑、母液和其它回收的物料的使用應(yīng)當(dāng)有足夠的文件作證。退貨14.5.04.5.1返工、重加工或銷毀。14.5.2――退回的中間體或原料藥、批號(hào)和數(shù)量――退貨緣由――退回中間體或原料藥的用途或處置15 投訴與產(chǎn)品召回調(diào)查。投訴記錄包括如下內(nèi)容：――投訴人的名稱和地址；――投訴人的名稱、名字和聯(lián)系；――投訴內(nèi)容〔包括：原料藥或中間體的名稱和批號(hào)〕；――接到投訴的日期；――最初實(shí)行的行動(dòng)〔包括執(zhí)行人的身份和日期〕；――隨后實(shí)行的行動(dòng)；回復(fù)(包括發(fā)出回復(fù)的日期)；――對(duì)投訴的原料藥或中間體的最終處置。以便盡快實(shí)行補(bǔ)救行動(dòng)。應(yīng)當(dāng)有書面程序規(guī)定在何種狀況下應(yīng)當(dāng)考慮召回中間體或原料藥。當(dāng)通知誰和怎樣處理召回的原料藥或中間體。征求其建議?！埠囼?yàn)室〕GMP防止穿插污染，并保持可追溯性。發(fā)生的特定操作符合GMP。具體規(guī)定各方的GMP責(zé)，包括質(zhì)量措施。合同應(yīng)當(dāng)允許合同托付方對(duì)合同承受方的設(shè)施進(jìn)展GMP審計(jì)。應(yīng)當(dāng)將合同中托付給他的工作轉(zhuǎn)交給第三方。生產(chǎn)和分析記錄應(yīng)當(dāng)保存在操作現(xiàn)場(chǎng)，并隨時(shí)可得。規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)或其它合同要求進(jìn)展變更。代理商、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、批發(fā)商、重包裝商與重貼簽商適用性本章內(nèi)容適應(yīng)于除原制造商以外，參與貿(mào)易和/或持有、處理、重包裝、重貼簽、運(yùn)作和儲(chǔ)存原料藥或中間體的任何一方。GMP要求。已銷售的原料藥與中間體的可追溯性17.2.0全部代理商、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、批發(fā)商、重包裝商與重貼簽商應(yīng)當(dāng)保存有其銷售的原料藥或中間體的可追溯性記錄。應(yīng)當(dāng)保存和可得到的文件包括：――原始制造商的身份。――原始制造商的地址――購置訂單――裝貨文件〔運(yùn)輸文件〕――收貨文件――原料藥或中間體的名稱――制造商的批號(hào)――運(yùn)輸和銷售記錄――全局部析報(bào)告單〔包括原始制造商供給的〕――復(fù)檢期和有效期。質(zhì)量治理17.3.0 實(shí)施一套有效的質(zhì)量治理體系〔2章所述〕原料藥或中間體的重包裝、重標(biāo)簽與儲(chǔ)存GMP把握指導(dǎo)下執(zhí)行，。重包裝應(yīng)當(dāng)在適宜的，能防止污染和穿插污染的環(huán)境條件下進(jìn)展。穩(wěn)定性17.5.0假設(shè)原料藥或中間體的重包裝所使用的容器與原料藥或中間體的制造商所使用的不同，就應(yīng)當(dāng)進(jìn)展穩(wěn)定性爭(zhēng)論，以確認(rèn)規(guī)定的有效期或復(fù)檢期。信息傳送從原料藥或中間體制造商那里得到的產(chǎn)品質(zhì)量信息或常規(guī)信息傳送到最終使用商手中，反之亦然。重包裝商與重貼簽商應(yīng)當(dāng)同時(shí)向最終使用商供給原料藥或中間體原始制造商的名字和原產(chǎn)品批號(hào)。間體的原制造商和授受權(quán)代理之間的法律關(guān)系，原制造商可直接地或通過其授權(quán)代理向藥政當(dāng)局作回復(fù)。(此處“授權(quán)”是指由原制造商所給的授權(quán))應(yīng)當(dāng)遵循第11.4章所述有關(guān)分析報(bào)告單的指南。投訴與召回的處理與重貼簽商應(yīng)當(dāng)保存他們收到的全部投訴和召回的記錄。假設(shè)狀況允許，代理商、中間商、交易人、銷售人、重包裝商、再貼標(biāo)簽商應(yīng)當(dāng)與原料藥、中間體的原始制造商一同評(píng)估有關(guān)投訴以打算是否實(shí)行對(duì)于投訴和召回的緣由的調(diào)查應(yīng)當(dāng)由適宜的一方做出并做記錄。貿(mào)易商、批發(fā)商、重包裝商與重貼簽商做出的記錄中應(yīng)當(dāng)包括原料藥或中間體的原始制造商關(guān)于投訴的反響信息〔包括日期和所供給的信息。退貨的處理17.8.0退貨應(yīng)當(dāng)依據(jù)14.5.2條進(jìn)展處理。代理、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重包裝者或重貼簽者應(yīng)當(dāng)保存原料藥或中間體退貨的文檔。用細(xì)胞培育/發(fā)酵方法生產(chǎn)的原料藥的特別指南總則第18節(jié)旨在描述對(duì)通過細(xì)胞生殖或用自然或重組組織發(fā)酵生產(chǎn)的原料GMP子的“經(jīng)典”工藝的發(fā)酵原理和用重組或非重組組織生產(chǎn)蛋白質(zhì)和/或多肽類的發(fā)酵原理是一樣的，但是，它們的把握程度不同。本章節(jié)將在適當(dāng)?shù)牡胤疥U述這的發(fā)酵工藝?！吧锛夹g(shù)”是指用重組DNA、雜交瘤或其它技術(shù)產(chǎn)生或修飾的細(xì)胞或維生素和糖類也可以用重組DNA來生產(chǎn)。這幾類原料藥的把握程度與經(jīng)典發(fā)酵的相像?！敖?jīng)典發(fā)酵”是指用自然的和/或以傳統(tǒng)方法(如，輻照或化學(xué)誘變)修的產(chǎn)品，如，抗生素、氨基酸、維生素和糖類。用細(xì)胞培育或發(fā)酵來生產(chǎn)原料藥或中間體涉及到諸如細(xì)胞培育，或從能有必要在制造和工藝監(jiān)測(cè)的適當(dāng)階段把握微生物、病毒污染和/或內(nèi)毒素。/或原料/培育/發(fā)酵過程。應(yīng)當(dāng)實(shí)行適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和環(huán)境把握來將污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。環(huán)境質(zhì)量的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控的頻率應(yīng)當(dāng)依據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件(開口，閉口，或封閉系統(tǒng))而定。一般來說，以下工藝把握應(yīng)當(dāng)考慮在內(nèi)：――細(xì)胞庫的維護(hù)；――適當(dāng)接種和培育；――細(xì)胞培育/發(fā)酵時(shí)關(guān)鍵操作參數(shù)的把握；――細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、存活力和生產(chǎn)力氣的監(jiān)控〔對(duì)大多數(shù)細(xì)胞培育過程；――作的去除細(xì)胞、細(xì)胞碎片和培育基組分的收集和純化過程；――在生產(chǎn)的階段監(jiān)控微生物負(fù)載和內(nèi)毒素含量；品的病毒安全性評(píng)估”中描述的生物制品的病毒安全性。產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。細(xì)胞庫的維護(hù)與記錄保存應(yīng)當(dāng)只有授權(quán)的人員才能進(jìn)入細(xì)胞庫。細(xì)胞庫應(yīng)當(dāng)維持在保持細(xì)胞活力、防止污染的儲(chǔ)存條件下。細(xì)胞庫中小瓶細(xì)胞的使用和儲(chǔ)存條件應(yīng)當(dāng)有記錄。細(xì)胞庫應(yīng)當(dāng)依據(jù)狀況進(jìn)展周期性的監(jiān)測(cè)，以確定其適用性。有關(guān)細(xì)胞庫的具體論述請(qǐng)參見ICHQ5D“技術(shù)/生物制品生產(chǎn)的細(xì)胞質(zhì)的誘導(dǎo)和特性描述”。細(xì)胞培育/發(fā)酵假設(shè)可能的話，應(yīng)當(dāng)承受閉口或密閉系統(tǒng)。假設(shè)接種或轉(zhuǎn)種或加料(培育基，緩沖液)是在敞口容器中操作的，就應(yīng)當(dāng)有把握措施和程序?qū)⑽廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)削減到最低限度。應(yīng)當(dāng)在生物安全櫥中，或相像的把握環(huán)境下進(jìn)展。操作人員應(yīng)當(dāng)著裝適宜，并實(shí)行特別的處理培育物的措施。pH，可以不必監(jiān)測(cè)。和消毒或滅菌。為了保證原料藥的質(zhì)量，細(xì)胞培育基必要時(shí)在使用前應(yīng)當(dāng)滅菌。應(yīng)當(dāng)有適宜的程序來檢測(cè)是否染菌，并打算所實(shí)行的措施。該程序應(yīng)當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。應(yīng)當(dāng)保存染菌記錄。共用(多產(chǎn)品)設(shè)備在換產(chǎn)品的清潔后，依據(jù)狀況可以進(jìn)展額外測(cè)試，以便將穿插污染的風(fēng)險(xiǎn)削減到最低限度。收取、分別與提純應(yīng)當(dāng)在按盡可能削減污染的要求而設(shè)計(jì)的設(shè)備和區(qū)域內(nèi)進(jìn)展。量損失)的收取和精制工藝，應(yīng)當(dāng)充分保證回收到的中間體或原料藥是均質(zhì)的。體和原料藥的質(zhì)量沒有危害，可以連續(xù)生產(chǎn)幾批后清潔。假設(shè)使用開口系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)在適合于保持產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)境下進(jìn)展精制。精制把握，或額外的測(cè)試。病毒去除和滅活過程生物工程產(chǎn)品質(zhì)量：生物工程產(chǎn)品的病毒安全評(píng)估，該生物工程產(chǎn)品指源自人或動(dòng)物的細(xì)胞產(chǎn)品。的參數(shù)進(jìn)展。應(yīng)當(dāng)實(shí)行適宜的預(yù)防措施來防止病毒去除/滅活前的步驟對(duì)病毒去除/滅獨(dú)立的空氣處理裝置的區(qū)域內(nèi)進(jìn)展。不同的精制步驟通常不使用同一臺(tái)設(shè)備。假設(shè)使用同一臺(tái)設(shè)備，在再使用于臨床試驗(yàn)階段的原料藥治理原則總則19章供給了對(duì)這種特別狀況的指南。用于生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用原料藥的生產(chǎn)把握應(yīng)當(dāng)與含有該原料藥的藥品的開保證原料藥質(zhì)量的適當(dāng)生產(chǎn)和把握程序生產(chǎn)的。質(zhì)量治理在制造用于臨床用的原料藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)承受適當(dāng)?shù)腉MP觀念合格或不合格。一些由質(zhì)量把握部門執(zhí)行的檢測(cè)可以由其它的組織部門完成。體系。對(duì)工藝和質(zhì)量問題應(yīng)當(dāng)進(jìn)展評(píng)估。臨床試驗(yàn)用。設(shè)備和設(shè)施〔該小規(guī)模設(shè)備或試驗(yàn)室為用于制造臨床試驗(yàn)用的每一批原料藥之用〕的階段，應(yīng)當(dāng)建立書面程序保證設(shè)備經(jīng)過校驗(yàn)、清潔，并適于使用。設(shè)施的使用程序應(yīng)當(dāng)確保能將污染和穿插污染削減到最低限度。原材料的把握用于生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用原料藥的原材料應(yīng)當(dāng)經(jīng)過檢測(cè)，或者憑供給商的分單就可以了。僅依據(jù)分析檢測(cè)打算。生產(chǎn)用原料藥的過程。這些文件應(yīng)當(dāng)記錄以下信息：使用的生產(chǎn)原料、設(shè)備、工藝和其他的科學(xué)觀看結(jié)果。對(duì)產(chǎn)量變化進(jìn)展調(diào)查。驗(yàn)證在臨床試驗(yàn)用原料藥只生產(chǎn)一批，或者有由于原料藥開發(fā)中工藝的變更必要的設(shè)備確認(rèn)的結(jié)合會(huì)保證開發(fā)階段的原料藥質(zhì)量12章進(jìn)展工藝驗(yàn)證。變更19.7.0或檢驗(yàn)方法的每一個(gè)變更都應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)赜涗?。試?yàn)室把握科學(xué)依據(jù)。止或中斷后能將足夠量的每一個(gè)留樣保存一段適當(dāng)?shù)臅r(shí)間。第11.6節(jié)對(duì)有效期和復(fù)檢期的規(guī)定也適用于現(xiàn)有的用于臨床試驗(yàn)用的原11.6節(jié)內(nèi)容不適用于臨床試驗(yàn)早期階段。文件備案信息均成文備查，并可獲得。應(yīng)記錄備查。文檔在藥品批準(zhǔn)、中止使用或停頓使用后還在一段時(shí)間內(nèi)得以保存。術(shù)語表承受標(biāo)準(zhǔn)：用于承受檢驗(yàn)結(jié)果的數(shù)字限定，范圍或其它適宜的指標(biāo)。指任何用于制造藥品的物質(zhì)或混合物，當(dāng)該物質(zhì)用于藥品制造時(shí)它成為其中的一種有效成分。此種物質(zhì)在疾病的診斷，治療，病癥緩解，處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其它直接作用，或者能影響機(jī)體的功能和構(gòu)造。用于生產(chǎn)原料藥的一種原料，