醫(yī)學(xué)專題-從國際指南變更看腸癌輔助化療的爭議與共識

從國際指南變更

看腸癌輔助(fǔzhù)化療的爭議與共識P-XLD-2014.09-004ValidUntil2016.09第一頁，共四十五頁。編輯課件結(jié)腸癌輔助化療(huàliáo)的歷史簡介5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是(bùshi)必須5-FU/LV：6個(gè)月不劣于12個(gè)月LV：高劑量與低劑量類似，但副作用增加每周方案療效與每月方案類似19601990199820012002開始探索(tànsuǒ)腸癌輔助化療的臨床應(yīng)用輔助化療進(jìn)入5-FU時(shí)代術(shù)后輔助化療優(yōu)于單純手術(shù)1,2,3,4輔助化療進(jìn)入后5-FU時(shí)代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應(yīng)用研究靶向藥物的應(yīng)用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）FU化療獲益：老年人與年輕人均可獲益5NEnglJMed.1990;322(6):352-8.BritishJoumalofCancer1998;77(8):1349-1354.JClinOncol.

1998;16(1):295-300.ProcAmSocClinOncol.1998;17:256a.Abstract982.NEnglJMed2001;345:1091-7.第二頁，共四十五頁。編輯課件結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床(línchuánɡ)病理分期適用分期系統(tǒng)UICC/AJCCTNM分類法（2010年第七版）T分期Tx

原發(fā)腫瘤無法評價(jià)T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯(qīnfàn)黏膜固有層T1 腫瘤侵犯黏膜下層T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層達(dá)漿膜下，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透腹膜臟層T4b

腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu)

N分期Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評價(jià)N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有1-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2

有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b有2-3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c漿膜下、腸系膜、無腹膜(fùmó)覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a4-6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第三頁，共四十五頁。編輯課件結(jié)腸癌的規(guī)范化治療：臨床病理(bìnglǐ)分期M分期Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法(wúfǎ)評價(jià)M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限于單個(gè)器官或部位（如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié)）M1b遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于一個(gè)以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移TNM分期期別TNM0TisN0M0ⅠT1N0M0

T2N0M0ⅡAT3N0M0ⅡBT4aN0M0ⅡCT4bN0M0ⅢAT1-T2N1/N1cM0

T1N2aM0ⅢBT3-T4aN1/N1cM0

T2-T3N2aM0

T1-T2N2bM0ⅢCT4aN2aM0

T3-T4aN2bM0

T4bN1-N2M0ⅣA任何T任何NM1aⅣB任何T任何NM1bNCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第四頁，共四十五頁。編輯課件III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇內(nèi)容(nèiróng)第五頁，共四十五頁。編輯課件Ⅱ期腸癌輔助化療的指南(zhǐnán)變更III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇第六頁，共四十五頁。編輯課件Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療(huàliáo)的探討爭議&共識Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療有獲益嗎Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療加奧沙利鉑有獲益嗎Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療有那些預(yù)測因素第七頁，共四十五頁。編輯課件NCCN指南對Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療(huàliáo)的演變中低危患者：臨床研究/觀察(guānchá)高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑中低危患者：考慮治療選擇氟尿嘧啶類±奧沙利鉑方案(2B推薦(tuījiàn))，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低?；颊撸嚎紤]治療，刪除奧沙利鉑，僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)中低危患者：考慮臨床研究/觀察，或者考慮治療僅氟尿嘧啶類單藥，2A類證據(jù)高危患者：考慮治療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑或臨床研究/觀察，2A類證據(jù)2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎(chǔ)上加入奧沙利鉑，并未為II期結(jié)腸癌帶來額外的生存獲益2005年2007年2009年2013年第八頁，共四十五頁。編輯課件ACCENT20,898患者匯集(huìjí)分析設(shè)計(jì)2009年，ACCENT（AdjuvantColonCancerEndpoints）數(shù)據(jù)庫發(fā)表了一項(xiàng)大型匯集分析，綜合了1978-1999年期間全球(quánqiú)18個(gè)試驗(yàn)，共計(jì)20,898例患者；其中9個(gè)研究對比了單純手術(shù)與FU為基礎(chǔ)的輔助化療，其他研究對比了不同的FU/LV方案。Sargentetal.JCO2009;27:872-877.第九頁，共四十五頁。編輯課件ACCENT20,898患者匯集分析(fēnxī)顯示：

輔助化療可以提高II期結(jié)直腸癌患者的總生存

1.00.20.0StageIIStageIIIFollow-up(years)Surgeryalone:66.8%Surgery+FU-based

chemotherapy:72.2%Surgeryalone:42.7%Surgery+FU-based

chemotherapy:53.0% 0 1 2 3 4 5 6 7 81.00.20.0?=5.4%

p=0.026 0 1 2 3 4 5 6 7 8?=10.3%

p<0.00018-yearOS8-yearOSSargentetal.JCO2009;27:872-877.第十頁，共四十五頁。編輯課件MOSAIC研究(yánjiū)設(shè)計(jì)隨機(jī)分組（ITT，n=2,246）未治療（n=13）未治療（n=14）按計(jì)劃治療（n=1,107）按計(jì)劃治療（n=1,108）(B)1名LV5FU2組患者接受了奧沙利鉑治療(A)3名FOLFOX4組患者僅接受FU治療接受治療的患者（安全集）（n=1,108）接受治療的患者（安全集）（n=1,111）Andréet

al.JCO2009；27:3109-16主要研究(yánjiū)終點(diǎn)：DFS次要研究終點(diǎn)：安全性，OS一項(xiàng)大型(dàxíng)國際性III期臨床研究II/III期結(jié)腸癌患者，已手術(shù)完全切除第十一頁，共四十五頁。編輯課件2006年MOSAIC試驗(yàn)初步結(jié)果與QUASAR研究(yánjiū)顯示：輔助化療使II期腸癌患者獲益FOLFOX4LV5FU2Probability1.006121824603036424854EventsFOLFOX4 304/1123(27.1%)LV5FU2 360/1123(32.1%)HR[95%CI]:0.80[0.68–0.93]p=0.003MOSAIC初步(chūbù)結(jié)果1.Datacut-off:June2006.2.QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:2020–29QUASAR研究(yánjiū)結(jié)果DFS(月)△OS3.6%(95%CI1·0–6·0)p=0.008HR0.82(95%CI0.70–0.95)

1.0OS（年）生存率（%）012345678910大型隨機(jī)對照研究3239名根治性切除后的腸癌患者，91%為II期第十二頁，共四十五頁。編輯課件1.00.20.0StageII

?=3.8%2009年MOSAIC試驗(yàn)公布5年DFS亞組分析顯示：

只有(zhǐyǒu)高危II期患者能從FOLFOX方案獲益YearsFOLFOX4LV5FU2StageII:83.7%vs79.9%,HR=0.84,p=0.258

StageIII:66.4%vs58.9%HR=0.78,p=0.005高危(ɡāowēi)II期：82.3%vs74.6%HR=0.72(?=7.7%)Andréet

al.JCO2009；27:3109-160123456StageIII

?=7.5%NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸癌患者(huànzhě)在輔助化療的推薦第十三頁，共四十五頁。編輯課件2012年MOSAIC試驗(yàn)公布(gōngbù)最終結(jié)果：

II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand,

et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危Ⅱ期的生存(shēngcún)結(jié)果NCCN指南對II期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案(fāngàn)的推薦標(biāo)記警示性文字第十四頁，共四十五頁。編輯課件ESMO共識(ɡònɡshí)推薦與NCCN不盡相同Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516Ⅱ期，低危：不常規(guī)推薦化療，如化療，則選氟尿嘧啶單藥Ⅱ期高危，推薦化療，氟尿嘧啶類±奧沙利鉑(生物學(xué)年齡(niánlíng)較年輕者)第十五頁，共四十五頁。編輯課件Ⅱ期輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)評估

MMR（DNA錯(cuò)配修復(fù)基因(jīyīn)）檢測2010年：如果考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測。具有MSI-H的II期患者可能預(yù)后比較好，不會(huì)從5-FU的輔助化療中獲益2013年：<50歲及所有的II期的結(jié)腸癌患者均應(yīng)考慮檢測MMR第十六頁，共四十五頁。編輯課件MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的

II期患者沒有(méiyǒu)從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSI（微衛(wèi)星(wèixīng)不穩(wěn)定）：5-FU無獲益MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定(wěndìng)）：5-FU能獲益第十七頁，共四十五頁。編輯課件MMR可以預(yù)測FU為基礎(chǔ)輔助化療(huàliáo)的療效經(jīng)治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(quēshī)(dMMR)是未經(jīng)治結(jié)腸癌預(yù)后良好的預(yù)測指標(biāo)dMMRII期(N=102)pMMRII期(N=428)MMR缺失(dMMR)II期腸癌患者(huànzhě)接受輔助化療不能獲益，反而更差DanielJ,etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.研究納入5項(xiàng)已完成的隨機(jī)臨床研究（FFCD8802；NCCTG78-78-52；NCCTG87-46-51；INT0035；GIVIO）的II/III期結(jié)腸癌患者457人，測定MSI含量或免疫組化法測定MMR蛋白。研究目的是探討MMR狀態(tài)是否可作為II/III期結(jié)腸癌患者輔助化療獲益的預(yù)測因子。HR：2.30（）p=0.09第十八頁，共四十五頁。編輯課件ESMO共識：MMR的療效(liáoxiào)預(yù)測價(jià)值不明Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516在做治療決策時(shí)，MSI/MMR狀態(tài)僅有預(yù)后預(yù)測(yùcè)的價(jià)值。第十九頁，共四十五頁。編輯課件小結(jié)：II期腸癌患者輔助(fǔzhù)化療需要更準(zhǔn)確預(yù)測因素更偏向在MMR狀況指導(dǎo)下的FU類單藥dMMR但有高危因素的患者(huànzhě)是否需要化療，目前有爭議，尚無數(shù)據(jù)在II期腸癌患者中聯(lián)合輔助化療的推薦力度(lìdù)在不斷下降MMR測定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視第二十頁，共四十五頁。編輯課件III期結(jié)腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療的選擇III期結(jié)腸癌輔助(fǔzhù)化療的指南變更第二十一頁，共四十五頁。編輯課件氟尿嘧啶單藥在輔助(fǔzhù)化療推薦級別的變更2005年5-FU/LV（1類證據(jù)(zhèngjù)）卡培他濱2006年基于(jīyú)鉑類聯(lián)合的研究，Ⅲ期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類第二十二頁，共四十五頁。編輯課件氟尿嘧啶單藥方案(fāngàn)推薦的變更2005年推薦的方案(fāngàn)5-FU/LV（1類證據(jù)）RoswellParkMayoMayo(HDLV)卡培他濱2010年推薦方案的變更保留(bǎoliú)RoswellPark刪除Mayo方案增加持續(xù)輸注雙周方案(deGramont)第二十三頁，共四十五頁。編輯課件卡培他濱單藥在輔助(fǔzhù)化療推薦描述的變更2011年：卡培他濱與5-FU/LV的等效性為現(xiàn)有(xiànyǒu)數(shù)據(jù)的外推2012年：基于X-ACT最終(zuìzhōnɡ)結(jié)果，刪除以上表述第二十四頁，共四十五頁。編輯課件卡培他濱單藥在輔助化療(huàliáo)推薦描述的變更2014年：卡培他濱單藥作為(zuòwéi)輔助治療推薦NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第二十五頁，共四十五頁。編輯課件ESMO共識(ɡònɡshí)對輔助化療藥物/方案選擇的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516靜脈5-FU的使用應(yīng)優(yōu)選持續(xù)輸注口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，只要(zhǐyào)可行，應(yīng)列為首選第二十六頁，共四十五頁。編輯課件氟尿嘧啶單藥之間的比較(bǐjiào):DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜脈(jìngmài)輸注vs靜脈推注——

5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效Andréetal,JClinOncol2007;25:3732-3738.Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究(yánjiū)：卡培他濱vs.5FU/LV——卡培他濱療效非劣效于5-FU/LV:DFSOS一項(xiàng)國際多中心，開放性，隨機(jī)對照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心納入1987名III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受卡培他濱或5-FU/LV輔助化療。研究目的是探討卡培他濱單藥在結(jié)腸癌輔助化療中的療效。研究主要終點(diǎn)是DFS。一項(xiàng)2×2因子，隨機(jī)對照研究，1996年9月至1999年11月納入905名II/III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)接受LV5FU2（每月兩次）或mFU/LV（每月一次），24周或36周輔助化療。研究主要終點(diǎn)是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%第二十七頁，共四十五頁。編輯課件X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存(shēngcún)獲益更優(yōu)Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97.變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性

vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結(jié)（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基線CEA（低于

vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手術(shù)至隨機(jī)時(shí)間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.0203第二十八頁，共四十五頁。編輯課件X-ACT：HFS與卡培他濱療效(liáoxiào)相關(guān)Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他濱出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結(jié)局(jiéjú)未出現(xiàn)HFS者生存情況與FU/LV相當(dāng)FU/LVHFS與生存(shēngcún)結(jié)局無關(guān)第二十九頁，共四十五頁。編輯課件小結(jié)：III期結(jié)腸癌輔助化療整體指南(zhǐnán)變更Ⅲ期結(jié)腸癌能從輔助化療顯著獲益，是絕對適應(yīng)證，如無禁忌，應(yīng)優(yōu)先考慮術(shù)后輔助化療氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石靜脈5-FU的使用，應(yīng)首選持續(xù)靜脈輸注，但需靜脈置管，不便利并存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；口服卡培他濱療效非劣效于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，無需靜脈置管；口服卡培他濱方案是Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療的推薦(tuījiàn)方案應(yīng)該基于療效、毒性譜、社會(huì)經(jīng)濟(jì)等因素來個(gè)體化選擇，只要條件許可，應(yīng)考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案。第三十頁，共四十五頁。編輯課件Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更III期腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）老年人輔助化療的選擇老年(lǎonián)輔助化療的選擇第三十一頁，共四十五頁。編輯課件老年人輔助(fǔzhù)化療的探討爭議&共識老年人輔助化療能有獲益嗎?奧沙利鉑聯(lián)合化療在老年人同樣能獲益嗎?老年III期結(jié)直腸癌輔助化療方案選擇第三十二頁，共四十五頁。編輯課件老年患者同樣能從輔助(fǔzhù)化療中獲益7個(gè)試驗(yàn)匯集分析，結(jié)果：年齡(niánlíng)與療效間無明顯關(guān)系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70歲)5-FU+Lev/LVvs單純(dānchún)手術(shù)年齡≤70歲年齡>70歲無復(fù)發(fā)生存率（%）無復(fù)發(fā)生存率（%）第三十三頁，共四十五頁。編輯課件一項(xiàng)回顧性分析(fēnxī)探討

75歲以上老年人輔助化療獲益情況一項(xiàng)回顧性研究數(shù)據(jù)來自4個(gè)主要數(shù)據(jù)庫（SEER醫(yī)保，NYSCR，NCCN預(yù)后數(shù)據(jù)庫，CanCORS）共有2004?2007年的5489例確診患者納入分析調(diào)查目的是評估輔助化療對75歲以上確診的III期結(jié)腸癌患者的作用(zuòyòng)，并對奧沙利鉑亞組與非奧沙利鉑亞組進(jìn)行了比較Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34四個(gè)大型隨訪(suífǎnɡ)數(shù)據(jù)庫病例：the

SEER

program

cancer

registry

(SEER-Medicare)the

New

York

State

Cancer

Registry(NYSCR)the

National

Comprehensive

Cancer

Network

(NCCN)

Outcomes

Databasethe

Cancer

Care

Outcomes

Research

&

Surveillance

Consortium(CanCORS)第三十四頁，共四十五頁。編輯課件75歲以上(yǐshàng)老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34SEER：配對(pèiduì)OSn=4226NYSCR：配對(pèiduì)OSn=998NCCN：未配對OSn=144術(shù)后時(shí)間（月），+30天HR95%CI

HR95%CI

HR95%CI

SEER：醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫NYSCR：紐約州癌癥登記NCCN：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)第三十五頁，共四十五頁。編輯課件MOSAIC最終(zuìzhōnɡ)結(jié)果：≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益Tournigand,

et

al.JCO2012;42:564569.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.663第三十六頁，共四十五頁。編輯課件2012年ASCO討論認(rèn)為：

老年患者(huànzhě)推薦單藥輔助化療更合適≥70歲III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他濱單藥(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復(fù))第三十七頁，共四十五頁。編輯課件Xeloda在老年患者中同樣(tóngyàng)具有更優(yōu)的生存獲益趨勢Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97Age5YDFS5YOSCap.5-FUΔCap.5-FUΔ<40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%≥7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%第三十八頁，共四十五頁。編輯課件老年III期是否需要奧沙利鉑：

2014年NCCN指南(zhǐnán)推薦方案增加備注70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實(shí)(zhèngshí)。（注：僅申明是在5-FU/LV的基礎(chǔ)上而非所有氟尿嘧啶）

NCCNGuidelinesColonCancer.V2.2014第三十九頁，共四十五頁。編輯課件ESMO指出(zhǐchū)：

老年人使用奧沙利鉑聯(lián)合方案需謹(jǐn)慎Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516老年人使用(shǐyòng)奧沙利鉑需謹(jǐn)慎可以(kěyǐ)用于生物學(xué)年齡年輕的老年人II期高危&III期>70歲：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑(生物學(xué)年齡較年輕者)第四十頁，共四十五頁。編輯課件小結(jié)(xiǎojié)：老年人輔助化療的選擇老年結(jié)直腸癌患者FU輔助化療是可以獲益的卡培他濱是在老年人單藥方案中，有著和非老年人類似獲益的藥物(X-ACT)基于老年患者的基礎(chǔ)情況，其輔助化療選擇卡培他濱單藥化療可能更為合適。第四十一頁，共四十五頁。編輯課件總結(jié)結(jié)腸癌輔助化療的指南變更，是循證醫(yī)學(xué)的典范，不論共識還是爭議，都是