武大藥理學(xué)課件中樞治療詳解

武大藥理學(xué)課件中樞治療詳解演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)（優(yōu)選）武大藥理學(xué)課件中樞治療當(dāng)前第2頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)病因和發(fā)病機(jī)制本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說(shuō)中，興奮毒性（excitotoxicity）、細(xì)胞凋亡（apoptosis）和氧化應(yīng)激（oxidativestress）等假說(shuō)受到廣泛重視。神經(jīng)元損傷當(dāng)前第3頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病第一節(jié)

抗帕金森病藥典型臨床癥狀：

靜止震顫

肌肉僵直

運(yùn)動(dòng)遲緩

共濟(jì)失調(diào)當(dāng)前第4頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)帕金森綜合征帕金森病原發(fā)性(idiopathic)繼發(fā)性arteriosclerosisencephalitisWilson'sdisease(hepatolenticulardegeneration)poisoningetc.靜止震顫,

肌肉僵直,運(yùn)動(dòng)遲緩,共濟(jì)失調(diào).(特殊體態(tài)和步態(tài),面具臉，流涎;可伴有癡呆。)錐體外系

功能失常當(dāng)前第5頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)PD的發(fā)病機(jī)制機(jī)制不明，病因?qū)W說(shuō)有：氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說(shuō)多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)黑質(zhì)病變黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能↓DA——ACh功能平衡狀態(tài)的破壞ACh功能相對(duì)占優(yōu)MAODAH2O2·O2-，-OHmt當(dāng)前第6頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)錐體外系錐體系帕金森綜合征當(dāng)前第7頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)帕金森?。≒D）退行性病變——AChDA帕金森綜合征靜止震顫，

肌肉僵直，運(yùn)動(dòng)遲緩，共濟(jì)失調(diào)等。DA↓治療帕金森病/抗帕金森綜合征抗氧化多巴胺能神經(jīng)原當(dāng)前第8頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)抗帕金森病藥分類擬多巴胺藥抗膽堿藥DA前體藥左旋多巴增效藥DA受體激動(dòng)藥促DA釋放藥AADC抑制藥MAO抑制藥COMT抑制藥左旋多巴卡比多巴司來(lái)吉蘭硝替卡朋溴隱亭金剛烷胺苯海索當(dāng)前第9頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)左旋多巴（Levodopa,L-dopa）AdrNEDAAADC/DDC滅活MAO,COMT當(dāng)前第10頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)【藥理作用及機(jī)制】透過(guò)血腦屏障，為中樞提供DA合成的前體。（DA脂溶性較差而不易通過(guò)血腦屏障）【臨床應(yīng)用】1．抗帕金森病2．肝昏迷輔助治療運(yùn)動(dòng)障礙癥狀改善明顯，癡呆癥狀作用不明顯，對(duì)于抗精神病藥物所致帕金森綜合征無(wú)效。肝昏迷病人血中苯乙胺、酪胺升高，生成偽遞質(zhì)（苯乙醇胺和章胺）。用左旋多巴后，NA生成增加，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。?AADC——AChDA當(dāng)前第11頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)抗帕金森病的作用特點(diǎn)：起效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個(gè)月后獲得最大療效。2.對(duì)輕癥及年輕患者療效好，對(duì)重癥及年老患者療效差。3.長(zhǎng)期用藥，療效逐漸下降，約半數(shù)病人六年后失效。（MAO-B→自由基）當(dāng)前第12頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)DA受體的分類分型D1樣（/類）受體D2樣（/類）受體亞型D1D5D2D3D4【不良反應(yīng)】外周兩類受體都有分布（現(xiàn)在教材對(duì)外周只談D1或D2受體是過(guò)去的老分類還沒(méi)改過(guò)來(lái)，2000年以后的文獻(xiàn)應(yīng)該稱為D1樣受體和D2樣受體）中樞也有全部的兩類受體但黑質(zhì)-紋狀體通路唯獨(dú)沒(méi)有D4受體亞型（D4受體亞型與精神病發(fā)病特別相關(guān)）當(dāng)前第13頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、厭食

2.心血管反應(yīng)：直立性低血壓、心律失常

3.運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥（不自主異常運(yùn)動(dòng)）：咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作

4.開(kāi)關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomena）/癥狀波動(dòng)

5.精神障礙：幻覺(jué)、妄想、躁狂、失眠、焦慮等DA↑：外周→胃腸道，中樞→延髓催吐化學(xué)感受區(qū)外周DA↑：小劑量→DA受體→擴(kuò)張血管，較大劑量→DA

激動(dòng)β1受體→興奮心臟。與中樞DA補(bǔ)充過(guò)多有關(guān)，須減量。機(jī)制尚無(wú)圓滿解釋，與中樞DA貯存下降有關(guān)，病人更依賴于外源性的DOPADA受體與精神病發(fā)病有關(guān)，用氯氮平而不用其他DA受體拮抗藥治療（見(jiàn)下章，D4受體）無(wú)法治療，并用司來(lái)吉蘭能減少其發(fā)生。多潘立酮（嗎丁啉，阻斷外周D2樣受體）黑質(zhì)紋狀體唯獨(dú)沒(méi)有D4受體卡比多巴當(dāng)前第14頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)卡比多巴

（Carbidopa，-甲基多巴肼）【藥理作用及機(jī)制】不能透過(guò)血腦屏障，抑制外周AADC，使進(jìn)入CNS的左旋多巴增加?！九R床應(yīng)用】與左旋多巴合用，增強(qiáng)其療效，減小其用量及不良反應(yīng)。復(fù)方制劑：心寧美（Sinemet）（卡比多巴：左旋多巴=1：4或1：10）卡比多巴當(dāng)前第15頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)芐絲肼

（Benserazide）【藥理作用、機(jī)制及臨床應(yīng)用】復(fù)方制劑：美多巴（Madopar）（芐絲肼：左旋多巴=1：4）同卡比多巴當(dāng)前第16頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)司來(lái)吉蘭

（Selegiline）【藥理作用及機(jī)制】透過(guò)血腦屏障，選擇性抑制中樞MAO-B，減少DA代謝，使CNS的DA濃度增加作用時(shí)間延長(zhǎng)。2.抗氧化作用，抑制黑質(zhì)-紋狀體超氧陰離子和羥自由基形成，保護(hù)DA神經(jīng)元。【臨床應(yīng)用】與左旋多巴合用，增強(qiáng)其療效，減小其用量及不良反應(yīng)。司來(lái)吉蘭（小劑量）抗氧化MAO-AHVA早期和輕度患者預(yù)防“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象，但晚期患者無(wú)效。注意：大劑量也抑制外周MAO-A→DA↑→α受體→血壓↑司來(lái)吉蘭（大劑量）當(dāng)前第17頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)硝替卡朋

（Nitecapone）【藥理作用及機(jī)制】不透過(guò)血腦屏障，抑制外周COMT:1.減少外周左旋多巴代謝;2.減少其代謝產(chǎn)物與藥物競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入中樞的載體，使進(jìn)入CNS的左旋多巴增加?！九R床應(yīng)用】與左旋多巴合用，增強(qiáng)其療效。理解硝替卡朋托卡朋托卡朋主要是外周作用可能加重外周不良反應(yīng)，對(duì)晚期患者開(kāi)關(guān)現(xiàn)象有一定療效。當(dāng)前第18頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)溴隱亭

（Bromocriptine）【藥理作用及機(jī)制】直接激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體DA通路的D2類受體?！九R床應(yīng)用】?jī)H用于不能耐受左旋多巴治療的PD患者。理解（為半合成的麥角生物堿，不良反應(yīng)較多，該類藥都僅用于不能耐受左旋多巴或左旋多巴后期療效不好者，較貴。）（對(duì)D1類受體，溴隱亭對(duì)其有部分拮抗作用）當(dāng)前第19頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)金剛烷胺

（Amantadine）

【藥理作用及機(jī)制】促進(jìn)黑質(zhì)-紋狀體DA能神經(jīng)末稍釋放DA?！九R床應(yīng)用】治療PD，作用不及L-dopa，但優(yōu)于抗膽堿藥理解當(dāng)前第20頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)苯海索

（Benzhexol，安坦Artane）【藥理作用及機(jī)制】易透過(guò)血腦屏障，發(fā)揮中樞抗膽堿作用?！九R床應(yīng)用】用于不能耐受左旋多巴或DA激動(dòng)劑治療的PD患者。理解（抗膽堿——可加重PD患者的癡呆癥狀。）用于抗精神病藥物所致帕金森綜合征。左旋多巴等擬多巴胺藥不能使用——AChDA當(dāng)前第21頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)抗帕金森病藥物臨床評(píng)價(jià)帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在發(fā)展，目前尚無(wú)預(yù)防或根治此病的公認(rèn)的辦法，現(xiàn)有各種藥物治療皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴，特別在劑量過(guò)大時(shí)，腦內(nèi)DA升高，在MAO-B催化下，產(chǎn)生自由基，增加或加重神經(jīng)元變性，并導(dǎo)致本品久用后療效逐漸降低。所以近年來(lái)主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開(kāi)始應(yīng)用左旋多巴的時(shí)間(65歲），在劑量使用上不宜追求所謂“最大療效”，嚴(yán)防超量?？寡趸委熾m然提出了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩疾病進(jìn)展的新治療思路，但經(jīng)驗(yàn)尚待總結(jié)。理解當(dāng)前第22頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)重點(diǎn)抗PD藥擬多巴胺藥抗膽堿藥DA前體藥左旋多巴增效藥DA受體激動(dòng)藥促DA釋放藥AADC抑制藥MAO抑制藥COMT抑制藥左旋多巴卡比多巴司來(lái)吉蘭硝替卡朋溴隱亭金剛烷胺苯海索當(dāng)前第23頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)，是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，亦稱原發(fā)性老年癡呆。癥狀特點(diǎn)：

智力喪失但視力和運(yùn)動(dòng)能力等不受影響。

（與PD對(duì)比）顯著病理特征：

細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白沉積（β-amyloidprotein,βA）

當(dāng)前第24頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)AD的發(fā)病機(jī)制及治療藥物病因至今不明，無(wú)法研制出特效的治療藥物，普遍認(rèn)為AD癥狀的主要與膽堿不足有關(guān)，膽堿加強(qiáng)劑是目前主要的有效藥物（與PD對(duì)比）

。治療AD藥物的分類：AChE抑制劑M受體激動(dòng)藥神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥代謝激活藥……他克林Tacrine多奈哌齊DonepezilRivastigmine利伐斯的明加蘭他敏Galantamine占諾美林Xanomeline當(dāng)前第25頁(yè)\共有27頁(yè)\編于星期四\2點(diǎn)他克林

（Tacrine）【藥理作用及機(jī)制】1.易透過(guò)血腦屏障，抑制AChE，使中樞ACh↑2.直接激動(dòng)膽堿能受體【臨床應(yīng)用】治療AD，為目前最有效的藥物?！静涣挤磻?yīng)