醫(yī)藥行業(yè)深度報告創(chuàng)新驅(qū)動ADC藥物發(fā)展加速

醫(yī)藥行業(yè)深度報告-創(chuàng)新驅(qū)動ADC藥物發(fā)展加速1ADC藥物未來發(fā)展?jié)摿薮?.1近年來多款ADC藥物獲批上市，市場規(guī)?？焖僭鲩LADC（AntibodyDrugConjugate）是將細胞毒藥物連接到靶向腫瘤的單克隆抗體而構(gòu)成的復合體，其結(jié)合了靶向藥物和化療藥物的特點，可實現(xiàn)精準治療。ADC藥物的概念早在1900年就被提出，然而受技術限制長期停留于理論層面。1990-2000年間，單抗藥物獲得廣泛的臨床應用，降低了開發(fā)ADC藥物的障礙。近年來ADC藥物獲批數(shù)量加速增長。全球首款ADC藥物Mylotarg于2000年獲批。較差的均一性和不穩(wěn)定的藥理學性質(zhì)限制了Mylotarg的藥效，該藥物一度因副作用較大于2010年退市。2000-2010年間，全球無ADC藥物獲批上市。以Seagen（原西雅圖基因）為代表的公司，歷經(jīng)多年研發(fā)收獲了以Adcetris為代表的第二代ADC藥物。2011-2018年，全球共有4款ADC藥物獲批。近年來，隨著制藥行業(yè)在靶點研究、毒性小分子、蛋白質(zhì)工程等方面的不斷積累，ADC領域的創(chuàng)新發(fā)展加速。2019年以來ADC藥物迎來密集獲批，累計共有9款藥物上市，超過此前近二十年上市藥物之和。重磅品種頻出，多款ADC藥物銷售額屢創(chuàng)佳績。受益于ADC藥物逐步擴大的適應癥以及優(yōu)異的療效，ADC藥物銷售屢創(chuàng)佳績。2021年全球ADC銷售額近50億元美元，2014-2021年均復合增長率約30%。Adcetris于2011年獲批，2021年全球銷售約12.7億美元。Kadcyla于2013年獲批，2021年全球銷售額約21.3億美元。新一代ADC藥物未來增長潛力巨大，Enhertu、Padcev均于2019年獲得FDA批準上市，2021年銷售額分別為5億和3.4億美元，《Nature》預計上述兩款藥物2026年銷售分別將達到62億美元和35億美元。1.2國內(nèi)外藥企一致看好ADC發(fā)展?jié)摿?，產(chǎn)業(yè)熱度節(jié)節(jié)高多個因素催化國內(nèi)外藥企加碼布局ADC藥物。隨著技術的不斷積累，ADC藥物持續(xù)取得突破，以Enhertu和Trodelvy為代表的第三代ADC藥物獲批上市，其突破了固有的設計理念，取得了顛覆性的臨床療效，刺激全球藥企積極布局ADC。另一方面，國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)處于創(chuàng)新升級階段，疊加部分ADC技術的滲透傳播，中國藥企紛紛布局ADC藥物。近年來ADC管線交易熱度升高，海外藥企引進ADC項目著眼于新靶點或新技術平臺。自2013年以來，國內(nèi)外企業(yè)加速布局ADC藥物，管線交易數(shù)量持續(xù)上升。2019年以來數(shù)個重磅品種接連刷新交易金額上限。2019年4月，阿斯利康與第一三共達成總額69億美元的交易，引進新一代HER2ADC藥物Enhertu；2020年9月，吉列德斥資210億美元收購生物科技公司Immunomedics，該公司旗下?lián)碛蠪irstinclassADC藥物Trodelvy。國內(nèi)ADC交易方式愈發(fā)多元化，資源要素流動加快，反映中國ADC領域的逐漸成熟。2019年以前，我國ADC領域的交易合作項目主要系國內(nèi)企業(yè)引進海外的藥物。近年來，國內(nèi)藥企逐漸將在研ADC藥物或ADC技術平臺授權給其他藥企，包括國內(nèi)Biopharma及海外MNC藥企。國內(nèi)交易合作的數(shù)量增長及交易合作方式反映了國內(nèi)企業(yè)的ADC技術及產(chǎn)品逐步接近全球先進水平。ADC藥物研發(fā)投入火熱，管線數(shù)量蓬勃增長。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，目前全球共有400余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的超過200個。國內(nèi)共有170余個ADC在研藥物，其中進入臨床階段的近60個。龍頭生物藥CDMO企業(yè)看好ADC領域發(fā)展?jié)摿?。近年ADC領域融資額增速加快，推動國內(nèi)生物藥CDMO領導企業(yè)擴大ADC業(yè)務平臺布局。2021年5月14日，藥明生物和

藥明康德旗下合全藥業(yè)合計出資2億美元成立藥明合聯(lián)，后者專注于ADC藥物的CDMO業(yè)務，藥明生物將已有的40余個ADC項目轉(zhuǎn)入藥明合聯(lián)。藥明合聯(lián)的成立反映出藥明生物對ADC未來發(fā)展?jié)摿Φ臉酚^態(tài)度。1.3ADC靶點競爭：HER2競爭激烈，創(chuàng)新靶點星羅棋布HER2是目前全球ADC藥物開發(fā)的頭號靶點。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至2022年6月8日，全球有60款已上市或在研的靶向HER2的ADC藥物，其中3款創(chuàng)新藥和1款生物類似物ADC已經(jīng)獲批上市，29款ADC處于臨床研究中，27款ADC處于臨床前或申報臨床階段。除HER2以外，全球ADC藥物在新老靶點均有布局，整體分布較為分散。ADC對靶點的要求與傳統(tǒng)單抗有所區(qū)別，因此部分ADC成藥的靶點尚無對應單抗療法，Trop-2是代表性ADC原創(chuàng)靶點，全球首款Trop-2ADCTrodelvy，是該靶點首個上市藥物；Claudin18.2是近年來產(chǎn)業(yè)界關注的新興靶點，目前全球共有15款在研ADC藥物；此外，在EGFR、CD19、c-Met等相對成熟的靶點也有較多在研藥物。2ADC藥物具備獨特優(yōu)勢，拓寬加深腫瘤治療2.1ADC藥物的作用機制ADC也被稱為“生物導彈”，是將類似于化療藥物的細胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起，從而實現(xiàn)對腫瘤組織的靶向殺傷功能的藥物。ADC藥物由三個部分組成：1）抗體、2）連接子（連接子）、3）效應分子（小分子細胞毒藥物）。效應分子是直接殺傷腫瘤細胞的毒性小分子，按照原理可分為DNA損傷類和微管蛋白抑制類。連接子負責將效應分子與單抗連接起來并在腫瘤組織部位釋放，按照其斷裂的方式可分為可剪切設計和不可剪切設計。ADC藥物經(jīng)注射進入血液循環(huán)，其抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原特異性結(jié)合，結(jié)合形成的復合物被細胞吞入。在細胞內(nèi)，可剪切連接子對腫瘤細胞內(nèi)的環(huán)境因素敏感，會被特定pH值環(huán)境、蛋白酶、或某些化學物質(zhì)裂解；攜帶不可剪切連接子的ADC藥物被溶酶體消化，從而釋放藥物。某些ADC藥物的小分子可以穿透細胞膜進一步殺傷周圍的癌癥細胞，即旁觀者殺傷效應。此外，ADC也具備CDC、ADCC、ADCP等抗體的免疫效應。2.2ADC藥物具備獨特優(yōu)勢ADC藥物結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢。由于抗體部分可以定向作用于腫瘤部位，因此ADC與化療藥物相比具有更好的安全性，其副作用更小。另一方面，傳統(tǒng)靶向療法通過抑制腫瘤生長或促進腫瘤殺傷的某些信號通路或生理過程發(fā)揮作用，ADC主要通過直接抑制腫瘤細胞有絲分裂、破壞DNA結(jié)構(gòu)而發(fā)揮藥效。與單抗等靶向療法相比，ADC從三方面拓展了其適應癥。首先，ADC可用于靶向療法并未覆蓋的靶點。比如FIC藥物Trodelvy開拓了靶向Trop-2的療法，為晚期三陰性乳腺癌提供了新的治療選擇。2.3ADC藥物的研發(fā)生產(chǎn)壁壘較高技術平臺是ADC企業(yè)的首要壁壘。毒素種類、偶聯(lián)化學方法、連接子的穩(wěn)定性均對藥物最終的臨床效果有重大影響。例如，毒性過低的毒素會限制藥物的臨床有效性；疏水性過強的毒素會導致ADC分子發(fā)生聚集，提高成藥難度；均一性、可控性較差的偶聯(lián)反應會導致ADC藥物異質(zhì)性過高，降低臨床有效性；穩(wěn)定性差的連接子會增大脫靶毒性，帶來較大的安全性風險。就已上市的ADC藥物來看，惠氏、Immunogen、Seagen和第一三共等公司的ADC技術平臺采取的毒素的種類、連接子種類各不相同。Seagen公司的vc-PABC-MMAE平臺成熟度最高。第一三共的DXd平臺則是近年來較為突出的創(chuàng)新性技術。從藥物發(fā)展歷史來看，技術平臺的迭代也造就了ADC藥物治療效果和市場競爭力的升級。以輝瑞的Mylotarg為代表的第一代ADC存在脫靶毒性高、藥物異質(zhì)性高的缺點，未能取得良好的銷售回報?；赟eagen和Immunogen技術的第二代ADC，如Adcetris和Kadcyla，目前年銷售額已超過10億美元。第一三共使用專利性DXd平臺所開發(fā)的藥物Enhertu則取得了卓越的臨床效果，未來有望成長為新的重磅品種。ADC藥物的CMC工藝開發(fā)難度更高。與單抗藥物不同，ADC藥物需要將生物大分子與高活性細胞毒小分子結(jié)合，小分子和抗體部分的分子量、親水性等物理、化學性質(zhì)差異較大。ADC藥物除需要針對抗體和毒素各自進行單獨的工藝開發(fā)外，還需就偶聯(lián)反應進行特殊的工藝開發(fā)。例如，在利用還原半胱氨酸生成的巰基進行偶聯(lián)時，需要進行相應的工藝開發(fā)以確定還原劑的最優(yōu)劑量、反應溫度等因素。另一方面，各組件的物理、化學性質(zhì)與藥物的關鍵質(zhì)量屬性互相影響，因此工藝開發(fā)受到的制約更多。例如小分子毒素的親水性、偶聯(lián)的氨基酸位點均會影響藥物的載藥分布及DAR值。ADC生產(chǎn)過程涉及高毒性藥物的暴露風險，因此其廠房需要更高級別的防護，例如在生產(chǎn)過程中，小分子毒素的稱量需要在隔離器中進行，后續(xù)操作需要在相對負壓的廠房中進行。ADC的偶聯(lián)反應需要在專門設計的車間進行，因此產(chǎn)線投資較一般單抗藥物更高。2.4定點偶聯(lián)技術有望提升ADC治療效果連接子與抗體結(jié)構(gòu)中的某些氨基酸通過化學反應相連接，偶聯(lián)反應（偶聯(lián)方式）可分為隨機偶聯(lián)和定點偶聯(lián)。目前已獲批的ADC藥物主要采用隨機偶聯(lián)方式，具體而言可按照抗體表面參與偶聯(lián)反應的氨基酸分為1）賴氨酸隨機偶聯(lián)或2）半胱氨酸隨機偶聯(lián)：采用隨機偶聯(lián)的ADC藥物往往均一性較差，實際上是由偶聯(lián)了不同數(shù)量小分子的抗體組成的混合物，部分A