合成生物學(xué)行業(yè)專題報(bào)告合成生物乘勢(shì)而起顛覆傳統(tǒng)引領(lǐng)未來

合成生物學(xué)行業(yè)專題報(bào)告-合成生物乘勢(shì)而起顛覆傳統(tǒng)引領(lǐng)未來1建物致用：合成生物學(xué)集眾多優(yōu)勢(shì)于一身合成生物：建物致知，建物致用合成生物學(xué)廣義上是指通過構(gòu)建生物功能元件、裝置和系統(tǒng)，對(duì)細(xì)胞或生命體進(jìn)行遺傳學(xué)設(shè)計(jì)、改造，使其擁有滿足人類需求的生物功能，甚至創(chuàng)造新的生物系統(tǒng)?！敖ㄎ镏轮?、建物致用”是合成生物學(xué)的兩大愿景，也就是通過建造生物體系而了解生命、通過創(chuàng)造生物體系來服務(wù)人類。廣義上的合成生物學(xué)研究可以劃分為三個(gè)層面：一是利用已知功能的天然生物模塊構(gòu)建新型的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)使其擁有特定的新功能；二是基因組DNA的從頭合成以及生命體的重新構(gòu)建；三是完整的生物系統(tǒng)以及全新的人造生命體的創(chuàng)建。合成生物學(xué)系多學(xué)科融合，展現(xiàn)出重大顛覆性。合成生物學(xué)是生物學(xué)、工程學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)等學(xué)科交叉融合的產(chǎn)物，有望形成顛覆性生物技術(shù)創(chuàng)新，為破解人類社會(huì)面臨的資源與環(huán)境不足的重大挑戰(zhàn)提供全新的解決方案。合成生物學(xué)的顛覆性表現(xiàn)在：

一方面打破了非生命化學(xué)物質(zhì)和生命物質(zhì)之間的界限，“自下而上”地逐級(jí)構(gòu)筑生命活動(dòng)；

另一方面革新了當(dāng)前生命科學(xué)的研究模式，從讀取自然生命信息發(fā)展到改寫人工生命信息，重塑碳基物質(zhì)文明。產(chǎn)業(yè)應(yīng)用中的合成生物學(xué)多為狹義概念，即利用可再生的生物質(zhì)資源為原料生產(chǎn)各種產(chǎn)品。具體而言，合成生物學(xué)通過構(gòu)建高效的細(xì)胞工廠，利用淀粉、葡萄糖、纖維素等可再生碳資源甚至CO2為原料生產(chǎn)氨基酸、有機(jī)酸、抗生素、維生素、微生物多糖、可再生化學(xué)品、精細(xì)與醫(yī)療化學(xué)品等。我們所更加關(guān)注的合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)應(yīng)用以微生物細(xì)胞工廠為核心，建立“原料輸入—菌株培育—發(fā)酵控制—提取純化—產(chǎn)品輸出”的工藝路線，從而實(shí)現(xiàn)利用生物技術(shù)生產(chǎn)化學(xué)品的技術(shù)變革，并持續(xù)推進(jìn)生物制造技術(shù)工藝的升級(jí)和迭代。微生物細(xì)胞工廠是合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的核心環(huán)節(jié)，經(jīng)歷了不同的歷史階段。20世紀(jì)90年代之前，主要通過非理性誘變及篩選技術(shù)獲得目標(biāo)產(chǎn)物高產(chǎn)菌株，“以時(shí)間（人力）換水平”。20世紀(jì)90年代以來，代謝工程學(xué)科逐步創(chuàng)立，利用重組DNA技術(shù)對(duì)生物體中已知的代謝途徑進(jìn)行有目的的設(shè)計(jì)，構(gòu)建具有特定功能的細(xì)胞工廠。但由于微生物代謝網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)及其調(diào)控機(jī)制的復(fù)雜性，仍然需要耗費(fèi)大量的時(shí)間和精力。當(dāng)下，全基因組規(guī)模定制工程化細(xì)胞工廠實(shí)現(xiàn)創(chuàng)造性發(fā)展，通過將高通量技術(shù)在全基因組范圍基因型空間的挖掘與改造相結(jié)合，有望獲得生產(chǎn)效率更為高效、生產(chǎn)性能更加優(yōu)越的下一代微生物細(xì)胞工廠?；谖⑸锛?xì)胞工廠的高效構(gòu)建，眾多生物基產(chǎn)品已成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。理論上，所有的有機(jī)化學(xué)品理論上都可以通過合成生物制造來生產(chǎn)。目前，包括生物基丁二酸、長鏈二元酸、乙醇、1,4-丁二醇、異丁醇、1,3-丙二醇、異丁烯、L-丙氨酸、戊二胺、青蒿素等在內(nèi)的眾多合成生物化學(xué)品已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。隨著合成生物學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展，以及與人工智能、大數(shù)據(jù)等新技術(shù)的融合加深，未來更多的生物基產(chǎn)品有望通過合成生物法生產(chǎn)，從而促進(jìn)生物經(jīng)濟(jì)形成，更好地服務(wù)于人類社會(huì)的可持續(xù)發(fā)展。生物合成集低成本、高質(zhì)量、高收率、環(huán)境友好度等優(yōu)勢(shì)于一身合成生物學(xué)相較于化學(xué)工程優(yōu)勢(shì)顯著。與化學(xué)工程相比，合成生物學(xué)以可再生生物資源替代不可再生化石資源，以綠色清潔的生物制造工藝替代高能耗高污染的石化、煤化工藝，從而可以擺脫對(duì)石油、煤等不可再生資源的依賴，解決化學(xué)工程過程中的高耗能和高污染問題，生產(chǎn)過程更為安全、綠色、環(huán)保，并大幅度降低生產(chǎn)成本，對(duì)于促進(jìn)國民經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展至關(guān)重要。下面以生物法丙氨酸、1,3-丙二醇、長鏈二元酸、聚乳酸為例做具體說明。示例一：生物法丙氨酸。丙氨酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，是組成人體蛋白質(zhì)的21種氨基酸之一，廣泛應(yīng)用在日化、醫(yī)藥及保健品、食品添加劑和飼料等眾多領(lǐng)域。國內(nèi)丙氨酸生產(chǎn)企業(yè)主要包括煙臺(tái)恒源、豐原生化、華恒生物等，國外丙氨酸生產(chǎn)企業(yè)主要為武藏野。其中，煙臺(tái)恒源通過酶法生產(chǎn)L-丙氨酸，豐原生化采用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)L-丙氨酸，華恒生物擁有發(fā)酵法和酶法兩種生產(chǎn)路線，而武藏野通過化學(xué)合成法生產(chǎn)DL-丙氨酸。生物發(fā)酵法在產(chǎn)品成本與質(zhì)量、工藝路線、環(huán)境友好度等方面優(yōu)勢(shì)顯著。從原料端來看，生物發(fā)酵法制備丙氨酸以可再生葡萄糖等生物質(zhì)為原料，相較于化學(xué)合成法與酶法降低了對(duì)不可再生石化資源的依賴，實(shí)現(xiàn)生物質(zhì)資源對(duì)化石資源的替代。從工藝端來看，生物發(fā)酵法避免了化學(xué)合成法的高溫高壓條件，反應(yīng)條件溫和且轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品質(zhì)量高，發(fā)酵周期短，展現(xiàn)出綠色環(huán)保優(yōu)勢(shì)。尤其是厭氧發(fā)酵法，反應(yīng)無需通入空氣，減少發(fā)酵過程的污染風(fēng)險(xiǎn)，且無二氧化碳排放，相較于酶法生產(chǎn)1摩爾丙氨酸產(chǎn)品降低1摩爾二氧化碳排放量。參看華恒生物以酶法和生物發(fā)酵法生產(chǎn)L-丙氨酸的成本，根據(jù)其招股書披露，華恒生物近年生物發(fā)酵法生產(chǎn)L-丙氨酸的平均單位成本約8635元/噸，而酶法生產(chǎn)L-丙氨酸的平均單位成本為17,427元/噸，發(fā)酵法生產(chǎn)成本僅為酶法的一半。華恒生物發(fā)酵法L-丙氨酸的近年平均毛利率約46%，也遠(yuǎn)高于酶法的25%，展現(xiàn)出極大的成本優(yōu)勢(shì)。另外，華恒生物發(fā)酵法生產(chǎn)L-丙氨酸的轉(zhuǎn)化率在95%以上，而酶法通常低于67%，是合成生物學(xué)在化學(xué)品生產(chǎn)領(lǐng)域發(fā)揮經(jīng)濟(jì)效益的典型實(shí)例。示例二：生物法1,3-丙二醇。1,3-丙二醇是一種重要的化工原料，最主要的用途是作為聚合物單體合成性能優(yōu)異的高分子材料PTT等，也可作為有機(jī)溶劑應(yīng)用于油墨、印染、涂料、潤滑劑、抗凍劑等行業(yè)，還可用作藥物合成中間體。全球1,3-丙二醇的主要生產(chǎn)企業(yè)包括Shell、Degussa、DuPont等，其中Shell和Degussa分別采用環(huán)氧乙烷法和丙烯醛法的化學(xué)合成方法生產(chǎn)1,3-丙二醇，DuPont與Genencor合作致力于以微生物發(fā)酵法生產(chǎn)1,3-丙二醇。生物法1,3-丙二醇競爭優(yōu)勢(shì)顯著。化學(xué)合成法因其投資高、副產(chǎn)物多、選擇性差、操作條件苛刻、化學(xué)原料不可再生且為易燃易爆劇毒的危險(xiǎn)品等缺點(diǎn)，很難形成持續(xù)性的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。生物轉(zhuǎn)化法具有工藝選擇性高、操作條件溫和、原料可再生等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)1,3-丙二醇不同工藝生產(chǎn)成本的估算，生物發(fā)酵法生產(chǎn)成本約1222美元/噸，較丙烯醛法降低約38%，相較于環(huán)氧乙烷法降低約30%，優(yōu)勢(shì)顯著。總的來看，生物發(fā)酵法已漸漸成為生產(chǎn)1,3-丙二醇的重要方法，在生產(chǎn)成本、安全性、環(huán)境友好度等方面具有競爭優(yōu)勢(shì)。示例三：生物基長鏈二元酸。長鏈二元酸（DCA）作為一種精細(xì)化學(xué)品，廣泛應(yīng)用于高性能長鏈聚酰胺、高檔潤滑油、高檔熱熔膠、粉末涂料、高等香料、耐寒增塑劑、農(nóng)藥和醫(yī)藥等諸多下游應(yīng)用市場。長鏈二元酸的制備工藝分為植物油裂解法、化學(xué)合成法和生物發(fā)酵法三種，目前國內(nèi)市場上基本采用生物發(fā)酵法，在產(chǎn)產(chǎn)能約9.7萬噸/年；國際市場上仍存?zhèn)鹘y(tǒng)化學(xué)合成法約2萬噸/年在產(chǎn)產(chǎn)能；而植物油裂解法受限于產(chǎn)品產(chǎn)量，不適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。生物發(fā)酵法生產(chǎn)工藝占據(jù)主導(dǎo)。生物發(fā)酵法制備長鏈二元酸是以長鏈烷烴、玉米漿、葡萄糖等原料，通過工程菌胞內(nèi)酶對(duì)長鏈烷烴氧化的特異性和專一性，將其催化合成為相同鏈長的長鏈二元酸；之后對(duì)發(fā)酵液進(jìn)行多級(jí)過濾、結(jié)晶、干燥等操作，進(jìn)一步提取產(chǎn)品。而化學(xué)合成法從某一種低碳鏈的二元酸開始，通過脂化、還原、溴化、氰化和腈的水解等一系列化學(xué)反應(yīng)步驟，最終合成得到多2個(gè)或3個(gè)碳原子的二元酸。示例四：生物基聚乳酸。生物塑料是新生代塑料，是相對(duì)于石油基、不可降解的傳統(tǒng)塑料而言的，指生物基的、生物可降解的以及二者兼具的塑料。其中，生物基生物可降解塑料一方面原料來源于可再生生物質(zhì)資源，另一方面使用后可在自然環(huán)境條件下能降解成對(duì)環(huán)境無害的物質(zhì)，在塑料污染治理趨緊的當(dāng)下受到廣泛關(guān)注。聚乳酸（PLA）是目前是全球范圍內(nèi)產(chǎn)業(yè)化最成熟、產(chǎn)量最大、應(yīng)用最廣泛的生物基生物可降解塑料，預(yù)計(jì)未來產(chǎn)能將大幅度提升，能緩解目前供不應(yīng)求的局面。生物基聚乳酸由生物法乳酸聚合而成。聚乳酸的生產(chǎn)工藝分為以乳酸單體直接脫水縮聚的一步法，以及先將乳酸脫水生成丙交酯、再開環(huán)聚合制得聚乳酸的兩步法，目前世界上生產(chǎn)高品質(zhì)大分子量聚乳酸均采用兩步法。其中，乳酸多由微生物發(fā)酵法生產(chǎn)得到，采用玉米、小麥、甜菜、番薯等淀粉質(zhì)原料得到葡萄糖，進(jìn)一步在乳酸菌的作用下發(fā)酵生產(chǎn)乳酸。因其工藝相對(duì)簡單、原料充足、產(chǎn)品性能良好，生物發(fā)酵法成為世界上大部分乳酸制造企業(yè)的生產(chǎn)方法。生物基聚乳酸塑料相較于石油基傳統(tǒng)塑料能耗、水耗、碳排放優(yōu)勢(shì)顯著。生物基聚乳酸塑料憑借原料的可再生性、生產(chǎn)使用過程中的低碳排放，以及廢棄后的可生物降解性等優(yōu)勢(shì)，已在許多領(lǐng)域開始替代傳統(tǒng)石油基塑料。以玉米為原料的聚乳酸塑料能耗、水耗及碳排放量都遠(yuǎn)低于PE、PP、PVC、PS、ABS等石油基傳統(tǒng)塑料。隨著世界范圍內(nèi)垃圾分類和“限塑令”的強(qiáng)制性逐步升級(jí)，生物基聚乳酸塑料替代傳統(tǒng)塑料的進(jìn)程正在加速，預(yù)計(jì)在未來具有廣闊的發(fā)展前景。碳中和趨勢(shì)下合成生物企業(yè)成本優(yōu)勢(shì)有望進(jìn)一步放大溫室氣體排放總量中占主導(dǎo)地位的是化石能源二氧化碳的排放?；茉窗?、石油、天然氣等天然資源，是目前的主要能源來源之一，2020年約占全球一次能源需求的83%。然而，全球溫室氣體排放中有三分之二以上來自化石燃料二氧化碳的排放，因此，降低化石燃料在能源消費(fèi)結(jié)構(gòu)中的比例，推動(dòng)化石能源向新能源加快轉(zhuǎn)型，成為實(shí)現(xiàn)碳中和目標(biāo)的必要途徑之一。第三代生物合成直接利用CO2生產(chǎn)燃料與化學(xué)品。合成生物技術(shù)歷經(jīng)三代革新，第一代主要以植物油、廢棄食用油等為原料來合成生物燃料；第二代原料發(fā)展為非糧食類生物質(zhì)，包括谷物秸稈、甘蔗渣等；第三代以大氣中的CO2為原料進(jìn)行微生物利用，生產(chǎn)燃料與化學(xué)品。目前，第三代生物合成已經(jīng)取得了初步進(jìn)展，已誕生成功應(yīng)用并在商業(yè)化模式下進(jìn)行運(yùn)轉(zhuǎn)的實(shí)例，例如LanzaTech公司與寶鋼集團(tuán)合作建立的利用鋼廠廢氣CO、CO2等氣體進(jìn)行生物乙醇的生產(chǎn)。未來，隨著CO2固定以及光能、電能能量捕獲技術(shù)的發(fā)展，第三代生物合成有望成為二氧化碳減排的主要途徑之一。隨著碳交易體系的推行，合成生物企業(yè)有望進(jìn)一步擴(kuò)大成本優(yōu)勢(shì)。碳排放權(quán)交易（碳交易）是把碳排放權(quán)作為商品在市場上流通，利用市場機(jī)制控制溫室氣體排放。政府根據(jù)企業(yè)的減排承諾，向企業(yè)分配碳排放配額。當(dāng)企業(yè)的碳排放量大于其所持有的碳排放權(quán)配額時(shí)，需從市場上購買碳配額；反之，如果企業(yè)持有的碳排放權(quán)配額有所盈余，則可以在市場上出售以獲取經(jīng)濟(jì)利益。未來隨著碳交易體系滲透領(lǐng)域的擴(kuò)張，低排放量的合成生物企業(yè)未超出自身碳配額時(shí)，可以通過將售盈余配額出售給高碳排放的化工企業(yè)獲取一定利益，間接導(dǎo)致生產(chǎn)成本的降低，從而助力合成生物企業(yè)在碳中和背景下的快速發(fā)展。2合成生物學(xué)蓬勃發(fā)展，市場空間廣闊合成生物浪潮已至，迎來歷史性發(fā)展機(jī)遇2000年，美國科學(xué)家成功構(gòu)建基因撥動(dòng)開關(guān)，標(biāo)志著合成生物學(xué)領(lǐng)域的興起。自此，合成生物學(xué)歷經(jīng)數(shù)十年快速發(fā)展，成為繼DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)和基因組測序后的“第三次生物科學(xué)革命”?？偟膩砜?，合成生物學(xué)的發(fā)展大體經(jīng)歷了四個(gè)階段：第一階段（2005年以前）以基因線路在代謝工程領(lǐng)域的應(yīng)用為代表，這一時(shí)期的典型成果是青蒿素前體在大腸桿菌中的合成；第二階段（2005~2011年）工程化理念日漸深入，賦能技術(shù)平臺(tái)得到重視，工程方法和工具不斷積淀；第三階段（2011~2015年）基因組編輯的效率大幅提升，合成生物學(xué)技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展；第四階段（2015年以后）合成生物學(xué)的“設(shè)計(jì)?構(gòu)建?測試”循環(huán)擴(kuò)展至“設(shè)計(jì)?構(gòu)建?測試?學(xué)習(xí)”，生物技術(shù)與信息技術(shù)融合發(fā)展的特點(diǎn)愈加明顯。當(dāng)下，我們認(rèn)為合成生物學(xué)正面臨歷史性發(fā)展機(jī)遇，有望創(chuàng)造出巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。機(jī)遇一：基礎(chǔ)科學(xué)研究逐步發(fā)展成熟，為合成生物的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用提供了前提條件。近年來，合成生物學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)研究高速發(fā)展，重大突破不斷涌現(xiàn)。例如，2013年CRISPR基因編輯技術(shù)、2014年拓展遺傳密碼子、2015年工程酵母菌合成阿片類藥物、2016年新“蛋白設(shè)計(jì)”、2018年人工合成酵母基因組、2021年CRISPR首次成功治愈兩種遺傳性血液病等一系列顛覆性成果紛紛入選Science期刊年度十大科學(xué)突破。當(dāng)前，合成生物學(xué)的研究已從單細(xì)胞向多細(xì)胞復(fù)雜生命體系的活動(dòng)機(jī)理，人工基因線路、底盤生物定量、可控設(shè)計(jì)構(gòu)建，以及人工細(xì)胞設(shè)計(jì)調(diào)控層次化、功能多樣化的方向發(fā)展。從論文發(fā)表總量來看，合成生物學(xué)在科學(xué)界的重視程度達(dá)到前所未有的高度，科研成果持續(xù)積累。根據(jù)WebofScience檢索結(jié)果發(fā)現(xiàn)，近年來合成生物學(xué)的相關(guān)文章逐年增加，2020年發(fā)表量超過1.1萬篇，表明其自興起逐漸引起科學(xué)界的廣泛關(guān)注。截至2020年年底），在合成生物學(xué)研究領(lǐng)域，美國研究者發(fā)表的文章數(shù)量占比34%；中國研究者占比13%，位居全球第二，在合成生物學(xué)發(fā)展中扮演著重要角色?？偟膩碚f，基礎(chǔ)科學(xué)研究的發(fā)展不僅將人類對(duì)生命的認(rèn)識(shí)和改造能力提升到一個(gè)全新的層次，還極大地催生了生物合成學(xué)的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。機(jī)遇二：基因組“讀-改-寫”技術(shù)迭代進(jìn)步，推動(dòng)合成生物學(xué)快速發(fā)展?；蚪M的“讀-改-寫”技術(shù)是合成生物學(xué)研究的基石，基因組序列的讀取是后續(xù)修改和再造的基礎(chǔ)；基因組序列的編輯是注釋序列功能的有效手段，可為基因組的從頭設(shè)計(jì)提供理論支撐；基因組的合成再