細胞生長模型

不同碳源對微藻的比生長率影響的預測摘要本文針對在生物研究中，碳源是生物生長必須的條件出發(fā)，主要通過對微藻在不同種類的碳源下的比生長率的為研究對象，對微藻的生長速率曲線進行預測?？紤]到微藻生長受到各個因素，包括環(huán)境，溫度，光照等的影響，在單一碳源進行預測時，我們將各個環(huán)境因素保證相同，在此基礎上對所得的數據進行分析建模，在微生物細胞生長的預測方面，Monod方程式公、=maxK^+s被認是較為精確地方法，而且Monod方程式跟Michaelis-Menten模型有著異‘曲同工之妙，因此，我們可以直接借用Michaelis-Menten模型對Monod方程式進行分解建模，但在計算上，由于該公式形式特殊，給計算帶來很多不便。于是，我們先將Monod方程進行線性化，通過利用最大似然估計法計算出線性方程中的參數，并且利用常用軟件MATLAB中的最小二乘法計算出相同參數進行驗證。但是，在擬合的過程中，由于微藻的生長變化較大，通過線性化擬合出來的函數從整體上偏離了原始數據，從而使微藻的生長趨勢不能夠很好的展現出來。為了能夠得到更加精確地擬合曲線來展示微藻的生長趨勢，我直接放棄線性模型，通過MATLAB中自帶的nlinfit命令來對實驗所得的各個數據進行擬合分析，在得到的結果圖形中，我們能夠很好的看到擬合曲線與實驗數據的重合，并且清楚的顯示出了微藻的最大比生長率，為單一碳源時微藻的生長提供了科學的依據。、但在實際情況中，微藻必然是生長在多變量的環(huán)境中的，因此，我在第二個模型中提出了混合模型的設想，將不同種類的碳源同時考慮，增加變量使模型更具實用價值。由于模型一中MATLAB中nlinfit命令具有高效擬合的能力，所以我們再模型二中仍然采用nlinfit命令來對多變量的函數進行擬合，并且在最終得到了較為滿意的結果。r最后，在建立完整個模型后，我提出了該模型的優(yōu)缺點，并對該模型的改進提出了自己的觀點。關鍵字：Monod方程；生長曲線；線性化；最大似然估計法；混合模型；nlinfit命令一、問題重述在微藻的生長過程中，不同種類的碳源都會對微藻的生長狀況產生抑制或促進的作用，而這會直接影響微藻的生物量的積累，特別是在工業(yè)化生產后，生物量積累的變化會嚴重影響工廠的生產效率。如果能夠將微藻的高產量條件通過建模而獲得，那么可以在很大程度上對微藻的生活條件進行控制，從而調節(jié)微藻生物量的積累以適應工廠的客觀條件，使工廠獲得最高的效益。通過在實驗室的模擬實驗，我們可以得到微藻在不同種類碳源的不同濃度下的比生長率，在混合實驗后還可以得到不同碳源共同作用下微藻的比生長率，在實驗中我們獲得的數據可以直接用于建立微藻生長曲線的模型，并由此對微藻在特定生長環(huán)境下的生長比率進行預測，特別要注意的是指出模型中的優(yōu)點與不足之處。根據微藻的生長實際情況，主要對在不同種類不同濃度的碳源下微藻的生長情況進行預測，在建立單因素模型進行分析和評價后，還可以將不同碳源一起考慮建立多因素模型，更與實際貼近的來對結果進行分析和評價，得出微藻的生長曲線預測。二、 模型假設微藻的生長是自然生長并且是連續(xù)的、在微藻生長過程中，忽略光照和溫度等環(huán)境因素的對微藻造成影響實驗中所有微藻具有等同的生長力，代謝能力，繁殖力不同種類碳源的混合物會對微藻最大比生長率產生影響三、 符號說明x,x1碳源的濃度y微藻的比生長率m1最大微藻比生長率m2飽和常數。，。，Y，U是線性方程的參數，即三=。1，竺=。2,Y=；u1 2 mi m2 y=1/x_U口的平均值8隨機誤差Lxx，Lxy，Lyy為回歸模型中的轉換參數X2為示性變量x2=1表示碳源為二氧化碳，X2=0表示碳源為單一的碳酸氫鈉B1碳源為單一的二氧化碳時最大微藻比生長率B2碳源為二氧化碳時微藻的最大比生長率的一半值Y1碳源為碳酸氫鈉時微藻的最大比生長率的增長值Y2碳源為碳酸氫鈉時最大比生長率一半的增長值四、 問題分析需要解決的問題已經有了部分實驗數據的支持，數據中明確給出了在不同種類不同濃度的碳源下，微藻的不同比生長率，即已經知道部分狀況下的生物積累量的數據，為了能夠得到在不同生長狀況下微藻的生長曲線，從而分析總結出最利于微藻的積累生物量的條件，為了實現該目標就必須通過建立數學模型，以此來得到科學的依據。在解決問題時，我們會發(fā)現單因素條件下微藻生長狀況和多因素條件下的生長狀況是有差異的，因此，我們不僅需要從單因素來分析微藻的生長狀況，還應該從多因素來分析微藻的生長狀況，希望通過多因素的作用得到理想的生長曲線。在建立模型時，從實驗獲得的數據我們可以清楚地知道需要考慮下面幾個因素：二氧化碳碳源濃度的影響碳酸氫鈉碳源濃度的影響不同碳源混合時的共同影響比生長率與碳源濃度間的關系除此之外，微藻生長狀況還受到受到很多不可測因素的干擾。在建立模型的過程，我們需要借助計算機來完成對數據的擬合和預測，在建立了多個不同模型后，通過比較得到最終理想的曲線和方程，同時對各個結果進行殘差處理，驗證我們計算所得結果曲線的合理性，并分析各個模型與真實情況之間差別，比較各個模型在微藻生長狀況下的各自優(yōu)勢和不足之處，還可以對不足之處進行進一步討論優(yōu)化。五、 模型準備首先我們從實驗中得到我們所需的數據如下圖所示碳源濃度g/L0.0500.1000.2000.4000.8001.2001.600比生長率二氧化碳0.060.0720.0760.0800.0810.0820.081碳酸氫鈉0.0610.0730.0800.0840.0870.0880.086表1實驗中比生長率與碳源濃度數據然后對實驗所得數據進行篩選，將那些明顯偏離平均水平的至刪除。表格中數據都以碳源濃度為標準，分別得出了比生長率，說明實驗中是以碳源濃度為主變量來求生長比率。因為是通過是通過Monod方程來對數據進行建模的，而且Monod方程與Michaelis-Menten方程具有相似性，所以我們完全可以通過建立與酶促反應類似的模型來對該模型進行建模。在Michaelis-Menten模型中，我們可以看到他的基礎方程式與Monod方程式完全是相同的形式：y=f（x,m）=m[m2+x其中x是主變量因素碳源濃度，m則是參數由于Michaelis-Menten方程在形式上的特殊性，給計算帶來了非常大的不便，在實際應用中我們都會采用它的一級、零級和線性簡化公式來求解。再解線性方程時，通過對散點圖的分析可以知道并判斷出8符合正態(tài)分布，因此可以用極大似然估計法來求得參數。1和。2,極大似然估計法的基本方程為Y=01+02*口+8在求出。1和。2就能夠通過轉化得到我們要求的參數m和m，從而得到方程y的具體形式，通過方程我們就能畫出方程的具體圖像，1進一步分析模型曲線的趨勢與優(yōu)劣。但是，在使用線性模型來接時在一定程度上會給模型的誤差帶來更大的影響，因此，我們可以逐步深入將方程轉化為非線性的模型來直接估計模型，最后還要建立混合反應模型得出模型的最佳解。最后在得出基本模型后，進一步將混合的碳源濃度數據帶入到模型中，得出微藻的生長曲線。/六、模型（一）（一） 問題分析在當個因素是因為只含有碳源或氮源的單一濃度變量，按照模型的基本定義，我們可以認為碳源濃度與微藻的比生長率成線性關系，因此我們直接用Michaelis-Menten方程的線性方程來進行分析。（二） 線性化模型的建立與求解線性化模型的建立對Michaelis-Menten方程進行線性化分解：由于原方程為反比例函數，可以通過方程的基本轉化得到以下的式子1_1m11ymm^x

設Y=1，3=。1，m1=。2,1=U通過簡單的換元法，將ym1 m2 ^x ，所設的參數帶入到方程，則可將方程可以化為1__-=Y=01+02*U由方程我們可以看到1/y對方程中的。=(01,02)是呈線性的為了能夠得到方程中。的解，可以采用回歸直線的方法，用極大似然估計值來解決線性方程。令丫=01+02*U+8帶入極大似然估計方程，可得01=Y-02*口TOC\o"1-5"\h\zy1 1 1 1)\o"CurrentDocument"L?=1xy-n(L^x)(Ln=1y)02=ii iJi〔▼皂沽-nW」.)2xi i若記xx=zi=1x2，xx=zi=1x2，n1、-—(z-)2n「x/i=1 xy x.y. nlx，Iyi=1i=1i=1Lyy=zi=1殍-摳y)2i=1i則估計值可以寫成— 八一{01=Y-02*02=LxyLxxxx模型的求解2.1因為根據比生長率的倒數1/y與碳源濃度的倒數u=1/x的散點圖，如果單從線性回歸模型的角度來計算，我們可以從散點圖可以看出若用一元線性回歸方程，則￡服從正態(tài)分布，采用極大似然估計法來求。1和。2是正確的，由極大似然估計法，我們可知求。1和。2主要通過Lxx，Lxy，Lyy的求解來得到。首先我們先將x和y先化成u和Y，得到數據如下u201052.51.250.8330.625Y二氧化碳16.6713.8913.1212.512.3412.2012.34碳酸氫鈉16.3913.7012.511.9011.4911.3611.63實驗所得數據我們可以先畫出實驗數據的散點圖，如下1 1 1 1117i i i i<j161514013a0 _120- 0 -0Z0°i j j j i j j11i i i i i i i表1二氧化碳（左）和碳酸氫鈉（右）1/y與1/x的散點圖利用Matlab軟件計算出碳源為單一二氧化碳的時候。1，。2分別是12.006和0.2242，當為碳源為單一的碳酸氫鈉的時候。1，。2分別是11.2481和0.2545為了驗證改數據的優(yōu)劣性，并且的到更加精確合理的解，我嘗試用最小二乘法來的到要求的參數。1，。2。2.2通過應用軟件MATLAB對方程求解得到線性化模型的參數。1，。2的估計值，考慮到如果只考慮單一因素，單一的二氧化碳和碳酸氫鈉所用的方法是相同的，所以下面只考慮其中碳源為單一二氧化碳時候的線性回歸模型利用已知的參數可以擬合出直線方程并求出兩個未知的估計值，可以得到碳源為單一二氧化碳時。1=12.0066 02=0.2242，當碳源為單一碳酸氫鈉時。1=11.248102=0.2545所用程序見附錄，因為參數擬合得到（單一二氧化碳）丫=12.0066+0.2242*口（單一碳酸氫鈉）Y=11.2481+0.2545*口利用MATLAB會出如下圖形表2對數據的最小二乘法線性擬合（左為單一二氧化碳，右為單一的碳酸氫鈉）由計算結果可以證明用極大似然估計值法與最小二乘法都正確的，因此，我們就可以根據所參數結果來計算原y方程的參數m1和m2.。TOC\o"1-5"\h\z1_m?—一_. 、，因為前面已經設有——01，——02，所以我們可以求得碳源為單一一—二m】 m2氧化碳時m=0.0833，m=0.3715，當碳源為單一的碳酸氫鈉時m=0.0889，m「0.34931 2 1將所得川］和山2帶入到原方程可得y=f（x,m）=0.0833x（單一二氧化碳）0.3715+xy=f(x,m)=0.0889x(單一碳酸氫鈉)0.3493+x將所得的方程用MATLAB畫出并與原數據比較（程序見附錄），通過目測法觀察擬合程度的優(yōu)劣，比較試圖如下圖所示（左邊為單一二氧化碳，右邊為單一表三線性擬合得到的與原始數據擬合圖（左邊為單一二氧化碳，右邊為單一表三線性擬合得到的與原始數據擬合圖碳酸氫鈉）（三）、模型的改進（非線性模型的建立與求解）從線性擬合的圖形可以看出所得擬合欠佳，為了能夠將模型更加的精確化，所以在模型改進時可以采用非線性化的方法來進一步對各個數據進行分析，從而得出與實驗結果相吻合的圖形。而在MATLAB中本來就具有一個nlinfit函數可以用來非線性的擬合，因此，我采用該命令直接對各個數據進行擬合分析。＞（四）、模型的評價和分析在該模型中，線性化模型得到的曲線參數不能夠使方程很好的符合原始數據，總體上都偏離的原始數據，因此，得到的模型不能夠很好的表達微藻生長的曲線模型，最終的結果也偏離了微藻正常的生長趨勢。說明該模型的誤差較大，參考價值較小。模型（二）（一）問題分析在線性化的模型中，最后得到的擬合圖像通過目測能很明顯的看出，擬合程度欠佳，為了解決這個擬合欠佳的問題，我們就必須考慮非線性的擬合，以非線性的方法來優(yōu)化微藻的生長曲線模型。（二）模型求解

因為MATLAB統(tǒng)計工具箱中有函數可以直接用于模型的求解，所以我直接調用該命令進行求解，參數仍然采用非線性回歸的方法直接估計中的來的數據。得到的數值結果見圖表四參數參數估計值置信區(qū)間m0.083[0.0815 0.0845]m □ 0.0179[0.0148 0.0210]表四模型參數估計結果（單一二氧化碳）參數參數估計值置信區(qū)間m0.0888[0.0875 0.0901]m □ 0.0223[0.01960.0251]表五模型參數估計結果（單一碳酸氫鈉）通過MATLAB的擬合，可以得出與原始數據的對比圖，其中十字圖標的為軟件擬合出來的數據，圓形圖標為原始值，如下圖表六模擬的數據擬合（單一二氧化碳）

表七模擬的數據擬合（單一碳酸氫鈉）表七模擬的數據擬合（單一碳酸氫鈉）另一圖表六中，我們可以通過移動十字圖標，我們可以得到不同濃度時微藻的比生長率，通過移動十字圖標，我們得到微藻的最大比生長率為0.083，當達到最大比生長率的一半時二氧化碳的濃度恰為0.0179，具體見下表（程序見附錄）：表八模型的預測及結果輸出（單一的二氧化碳）表八模型的預測及結果輸出（單一的二氧化碳）同理可得表九，而且微藻在單一微藻環(huán)境是最大的比生長率為0.087593，當達到最大比生長率的一半時的濃度恰為0.0223表九模型的預測及結果輸出（單一的碳酸氫鈉）通過上述分析我們可以得到單一二氧化碳碳源時和單一碳酸氫鈉碳源時微藻的比生長率曲線的方程：y=f（x,m）=0.083x（單一二氧化碳）0.179+xy=f（x,m）=0.0888x（單一碳酸氫鈉）0.223+x在曲線的擬合中我們看到該兩個方程非常好的于原始數據匹配在了一起，因此，可以暫時將該兩個方程確定為所求模型的曲線方程。方程所對應的曲線如下：表十：比生長率與底物濃度的曲線（左邊為二氧化碳，右邊為碳酸氫鈉）（三）、模型的分析與評價在對線性化模型改進后，我們采用MATLAB自帶的非線性求解命令來對微藻的生長趨勢進行建模，從整體上接近原始數據，并且可以通過軟件得到了在各個濃度下微藻可能的比生長率，因此nlinfit命令更好的預測了微藻在不同種類碳源濃度下的比生長率。由于，方程的擬合程度較高，因此，該模型的參考價值較高，可以提供較精確的數值。八、模型的檢驗根據所得GUI圖形可以求得各個濃度下，二氧化碳和碳酸氫鈉對微藻比生長率的影響，預測數據圖下：8.1模型一的檢驗底物濃度g/l比生長率二氧化碳碳酸氫鈉原始預測原始預測0.050.0600.00990.0610.01110.10.0720.01770.0730.01980.150.0240.02670.20.0760.02920.0800.03240.30.03720.04110.40.080.04320.0840.04750.60.05140.05620.70.05440.05930.80.0810.05690.0870.06190.90.0590.06410.06070.06591.10.06230.06751.20.0820.06360.0880.06891.40.06580.07111.60.0810.06760.0860.0731.70.06840.07371.80.0690.07451.90.06970.075120.07030.0757表十一：模型一的原始數據與預測數據從模型一得數據比較可以看出，如同上表三擬合圖中顯示的情況相似，所有已知數據偏離了預測值，因此，該模型的使用價值被否定。

8.2模型二的檢驗:底物濃度g/l比生長率二氧化碳碳酸氫鈉原始預測原始預測0.050.0600.01810.0610.16260.10.0720.02970.0730.27490.150.03780.35710.20.0760.04380.0800.41990.30.0520.50940.40.080.05730.0840.57010.60.06390.64740.70.06610.67350.80.0810.06780.0870.69440.90.06920.711710.07040.72611.10.07140.73831.20.0820.07220.0880.74881.40.07360.7661.60.0810.07460.0860.77941.70.07510.7851.80.07550.79011.90.07590.794720.07620.7989表十二：不同濃度下，不同碳源下微藻比生長率的預測數據模型二中，參考已經擬合得到的圖像，實驗所測得的數據于預測值基本吻合，充分說明了所建立的微藻增長曲線的合理性。九、模型的應用利用MATLAB對圖形曲線的預測，我們可以得到微藻對不同濃度，不同種類碳源的耐受性，并且比較得到不同碳源對微藻的影響程度，如下圖為二氧化碳和碳

酸氫鈉對微藻生長曲線影響的比較表十三：底物為碳酸氫鈉（虛線）和二氧化碳（實線