激素替代療法的安全性及臨床進展

激素替代療法的安全性及臨床進展【摘要】本文總結分析了激素替代療法（Hormonereplacementtherapy,HRT）的臨床應用情況，及其在臨床治療中的安全性?！娟P鍵詞】激素替代療法；安全性；進展由生育年齡、性活動正常時期轉(zhuǎn)入更年期，再過渡到老年期，是女性必經(jīng)的正常生理過程［1］。在這一基本生理變化過程中，卵巢分泌雌性激素的功能會漸漸減退直至消失。而下丘疇垂體-卵巢軸這一神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)的活動也由波動漸漸穩(wěn)定下來。婦女在這一過程中主要有生育能力、性生活能力降低、月經(jīng)稀少至停經(jīng)、性功能進行性萎縮、衰老等表現(xiàn)，同時因此而導致的出汗、焦慮、超熱、抑郁、骨質(zhì)疏松、失眠、記憶力減退、心血管疾病等問題嚴重影響著女性身心健康和生活質(zhì)量［2］。激素替代療法（HRT）包括雌激素替代療法（ERT）、雌孕激素替代療法（EPRT），在臨床治療中取得了一定得療效。筆者特針對HRT的臨床應用及其安全性進行了分析，現(xiàn)綜述如下。1HRT的臨床應用情況分析HRT臨床用藥有雌激素、雄激素、孕激素、雌孕激素復方制劑等。根據(jù)不同治療要求、適應癥可選擇不同給藥途徑，如口服、經(jīng)皮、經(jīng)陰道給藥等。1.1口服制劑①雌激素。如戊酸雌二醇、妊馬雌酮、雌二醇以及雌三醇等。前兩者均屬于HRT生理補充量，吸收較為迅速，尤為適用于子宮切除婦女人群中［3］。②孕激素。如炔諾酮、甲羥孕酮、醋炔諾酮等，可用于絕經(jīng)過渡期、圍絕經(jīng)期黃體酮不足時周期性補充。③雌孕激素復方制劑。目前，對于雌激素和孕激素的應用比例尚未確切定論，國內(nèi)外多采取1：4的比例方式［4］，但HRT治療時國際上都普遍存在著孕激素比例偏高的問題［5］。在實際治療時，雌孕激素聯(lián)合療法的比例還應進一步研究分析。④同時具備孕激素、雄激素以及雌激素作用的藥劑。如替勃龍等，通過組織特異性代謝產(chǎn)生的具有孕激素、雄激素、雌激素樣作用代謝產(chǎn)物，在實現(xiàn)治療更年期綜合癥狀的同時，有助于緩解HRT藥物不良反應，是HRT在絕經(jīng)女性中的理想藥物［6］。⑤選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。研究發(fā)現(xiàn)［7］，雷洛昔芬在骨骼、心血管部位顯示雌激素激動作用，但子宮內(nèi)膜、乳腺處則為拮抗雌激素，不會增強致癌危險，已成為當前臨床絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的新型預防藥物。⑥植物雌激素。植物雌激素是多種植物復合物，其結構與甾體類激素相當［8］。有報道認為［9］，植物雌激素飲食療法在預防、緩解更年期綜合癥方面具有一定療效，但仍缺乏有力證據(jù)證實植物雌激素的適用類型、安全劑量。此外，植物雌激素在控制血膽固醇水平、預防骨質(zhì)疏松、控制癌細胞增長、控制絕經(jīng)期癥狀等方面展現(xiàn)出了良好前景［10］。1.2非腸道給藥制劑該類藥物由于無需經(jīng)胃腸道吸收，幾乎無肝臟首過效應［11］，使用劑量較低，長時間應用無胃腸道毒副作用［12］。主要有雌二醇經(jīng)皮給藥系統(tǒng)、經(jīng)陰道給藥、氣霧劑、子宮給藥制劑、鼻噴用制劑、舌下含服制劑等。1.3新型藥物1.3.1孕激素屈螺酮孕激素屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素作用，將其與雌激素聯(lián)合使用已成為臨床HRT中一種新型方案。有學者發(fā)現(xiàn)［13］，輕度高血壓婦女在接受1mg雌二醇、2mg屈螺酮治療時，仍能有效降低血壓水平。另有研究發(fā)現(xiàn)［14］，將二者聯(lián)合應用不僅能緩解更年期雌激素缺乏現(xiàn)象，還能有效強化骨密度，預防更年期婦女骨質(zhì)疏松癥、防止子宮內(nèi)膜增生。1.3.2不同選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）SERMs是HRT基礎上研究得到的具有更高安全性的新型藥物。SERMs對于血清、骨組織中脂蛋白具有雌激素樣作用，亦是當前HRT方案中致癌風險最低的一種［15］。根據(jù)激素內(nèi)環(huán)境、靶組織等的不同，依照其化學結構可以歸納為：①三苯乙烯類化合物。例如他莫昔芬，作用于乳腺組織可能表現(xiàn)為雌激素受體拮抗劑，作用于心血管系統(tǒng)、骨組織、子宮等部位則表現(xiàn)雌激素受體激動劑［16］。②苯并吩噻類化合物。例如雷洛昔芬作用于血脂、骨骼部位表現(xiàn)雌激素受體激動劑，而對于子宮、乳腺等部位則表現(xiàn)雌激素受體拮抗劑。③萘類化合物。臨床正研究拉索昔芬在雌激素受體相關乳腺癌、婦女動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松中的應用［17］。④苯并毗喃類化合物。如例如EM-800等可用于雌激素受體相關乳腺癌治療中［18］。2HRT臨床治療中安全性2.1子宮肌瘤因此，多數(shù)學者認為子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展與性激素之間存在一定關系［19］。但HRT所提供的激素量相對較少，對肌瘤發(fā)生發(fā)展沒有明顯影響。粘膜下肌瘤患者在HRT治療時，異常出血率較高，但與月經(jīng)異?；颊咧g無統(tǒng)計學意義［20］。因此，筆者認為HRT對子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展無明顯影響，但可能增加出血風險，主張肌瘤異常、出血時停用HRT，或者更換副作用較小的藥物（如雌三醇等）。2.2乳腺癌乳腺癌與HRT之間的關系仍存在較大爭論，在一項護士健康調(diào)查對HRT時間依賴危險性進行評估發(fā)現(xiàn)，短期HRT不會增加乳腺癌的風險。HRT治療5年后患乳腺癌的危險度為1.3倍［21］，但患者預后與未行HRT治療的患者相比更佳，因此HRT是乳腺癌治療的必要手段。2.3子宮內(nèi)膜癌一般認為單純用E會增加子宮內(nèi)膜癌風險，聯(lián)合孕激素治療則能將風險降低到正常人群水平。相關文獻報道［22］，HRT患者子宮內(nèi)膜癌分化相對較好，且早期子宮肌層的浸潤較少，預后較未接受HRT治療的患者更好，HRT病例的5年存活率在92%左右，而未接受HRT病例為68%。因此，定期進行必要的防癌檢查尤為必要，無須擔心HRT和子宮內(nèi)膜癌之間的影響。2.4心血管病E可以改善絕經(jīng)后女性的血脂代謝，在預防血管粥樣硬化中具有良好作用，防治冠心病效果顯著。目前普遍認為口服避孕藥有血栓風險，但目前臨床中HRT均采用最小有效劑量，且雌激素、孕激素劑量較避孕藥更低，目前尚未證實HRT的血栓風險，慎重起見，血栓病史患者盡可能腸道外給藥，避免肝臟代謝增加凝血因子。2.5卵巢癌相關報道顯示［23］，HRT與卵巢癌發(fā)生沒有顯著關系，且隨著治療的延長一定程度上能降低卵巢癌發(fā)生危險性。且美國一項卵巢癌發(fā)生率調(diào)查顯示［24］，HRT的廣泛使用未增加其發(fā)生率，一定程度上還提高了患者生存質(zhì)量。2.6糖尿病較大劑量的炔諾酮類孕激素具有抗胰島素效果，能有效降低糖耐量；但較低劑量的HRT對其水平影響不大，可用于糖尿病患者中，但應定期進行血糖監(jiān)測。2.7其他疾病目前，鮮少有關于HRT與宮頸、陰道或其他部位腫瘤有關。由于E降膽酸的作用，降低了潛在致癌物水平，明顯能降低結腸癌危險性［25］。3小結HRT藥物在臨床中具有針對性強、副作用較小、安全性較高、使用方便等優(yōu)勢，且新型藥物不斷涌現(xiàn)，關于其新藥的研究已成熱點。臨床中實際應用時要注意調(diào)整藥物劑量，警惕白帶增多、乳脹、頭昏、水腫等E水平過高的表現(xiàn)，及時降低劑量、停藥觀察，做好藥物風險監(jiān)控。從臨床看來，HRT能延長多數(shù)女性預期壽命，良好改善生存質(zhì)量。對于特殊病例，應做好風險評估，權衡利弊后再計劃HRT是否應用、應用劑量，根據(jù)我國國情規(guī)范HRT的臨床應用、管理以及監(jiān)測，確保HRT在今后的臨床應用中更具有科學性、安全性、有效性。參考文獻：［1］李存存，王晶晶，陳潮等.坤泰膠囊與激素替代療法治療更年期綜合征有效性和安全性比較的Meta分析［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2013，33（9）：1183-1190.徐碧紅，李茂清，駱宇戟等.補腎調(diào)經(jīng)方配合激素替代療法治療卵巢早衰患者的臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結合雜志，2013，33（10）：1332-1335.李小英，馬玉萍.激素替代療法對老年女性骨代謝的影響[J].中國老年學雜志，2013,33（14）：3480-3481.⑷陳麗霞.小劑量雌激素、孕激素替代治療圍絕經(jīng)期綜合征的療效觀察[J].中國婦幼保健，2013，28（27）：4595-4596.張冬紅.加味當歸六黃湯和常規(guī)激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征的療效比較[J].中國老年學雜志，2015，（9）：2484-2486.羅俊芳.激素替代治療法治療婦女更年期綜合征的臨床意義[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2011，08（21）：191-192.汪亞云，陳萬梅.激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征臨床分析[J].中國基層醫(yī)藥，2014，（24）：3772-3773.李莉.更年期女性激素替代療法的合理應用[J].中國藥業(yè)，2014,23（6）：56-57.彭保安，張武文，張潤駒等.抗抑郁藥及性激素治療圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女抑郁癥的療效比較[J].中華精神科雜志，2012，45（3）：141-144.Moreau，O.K.，Cortet-Rudelli，C.，Yollin，E.etal.Growthhormonereplacementtherapyinpatientswithtraumaticbraininjury[J].Journalofneurotrauma，2013，30（11）：998-1006.林琳，金海紅，王智文等.不同激素治療方案對卵巢早衰患者骨代謝的影響研究[J].中國全科醫(yī)學，2011，14（22）：2531-2534.陳永寧.雌激素、激素替代療法與心血管疾病[J].國際婦產(chǎn)科學雜志，2012,39（1）：26-28，35.楊連杰.激素替代療法聯(lián)合中藥補腎調(diào)經(jīng)治療卵巢早衰療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2015，（23）：2547-2549.符關浩.甲狀腺激素替代療法對老年甲狀腺功能減退患者血脂及心功能的影響[J].中國實驗診斷學，2014，18（1）：51-52.吳小立，鐘智勇，韓自力等.三種方法治療圍絕經(jīng)期女性情緒障礙的比較[J].中山大學學報（醫(yī)學科學版），2011，32（1）：76-80.趙守香，趙偉.性激素替代療法對圍絕經(jīng)婦女生活質(zhì)量的影響[J].中國老年學雜志，2012,32（13）：2852-2853.鄭小花，黃惠娟.從激素替代療法探討左歸丸防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全性[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2013，22（17）：1932-1934.蔡艷悅，黃筱航.激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征患者效果及對血清雌二醇、卵泡刺激素、黃體生成素的影響[J].中國婦幼保健，2015，30（31）：5396-5398.王華靜，宋麗紅，高春妮等.利維愛激素替代療法治療絕經(jīng)期失眠的效果[J].齊魯醫(yī)學雜志，2011，26（6）：536-538.楊帆，彭靜，趙艷寧等.性激素替代療法對類風濕關節(jié)炎療效的系統(tǒng)評價[J].中華風濕病學雜志，2013，17（9）：606-610.Antoine,C.,Ameye,L.,Paesmans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