藥理學(xué)第十講鎮(zhèn)靜催眠藥物

醒覺：學(xué)習(xí)和工作必須處于清醒的頭腦高效睡眠：足夠的睡眠,使機(jī)體恢復(fù)疲勞得到休整睡眠的生理意義生理意義：（一）促進(jìn)腦功能的發(fā)育和發(fā)展（二）保持腦功能的能量（三）鞏固記憶及保證大腦發(fā)揮最佳功能（四）促進(jìn)機(jī)體生長，延緩衰老（五）增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能當(dāng)前第1頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)

據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，27%的人有睡眠問題。國際精神衛(wèi)生組織主辦的全球睡眠和健康計劃于2001年發(fā)起了一項全球性的活動――將每年的3月21日，即春季的第一天定為“世界睡眠日”。2013年世界睡眠日的主題是“關(guān)注睡眠，關(guān)愛心臟”。當(dāng)前第2頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)睡眠障礙的定義

美國精神醫(yī)學(xué)會：連續(xù)睡眠障礙時間長達(dá)一個月以上睡眠障礙的程度足以造成主觀的疲累、焦慮或客觀的工作效率下降、角色功能損傷。當(dāng)前第3頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)睡眠機(jī)制(Sleepmechanism)

腦干尾端睡眠中樞發(fā)出沖動向上傳導(dǎo)于大腦皮質(zhì)，與控制覺醒狀態(tài)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)作用，從而調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的相互轉(zhuǎn)化。當(dāng)前第4頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)睡眠分期(SleepStages)據(jù)腦電波圖、眼圖、肌電圖監(jiān)測結(jié)果：

慢波睡眠（slowwavesleep，SWS）

快波睡眠（fastwavesleep,FWS)

又稱快速眼球運(yùn)動睡眠（REM）

當(dāng)前第5頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)慢波睡眠(Slowwavesleep)

I期：入睡過渡期，呼吸均勻，脈搏減慢，睡眠淺。

很易喚醒II期：進(jìn)入睡眠狀態(tài)，肌肉松弛， 呼吸均勻，脈搏減慢，血壓、體溫下降

仍易喚醒當(dāng)前第6頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)慢波睡眠(slowwavesleep)

III期：熟睡期，肌肉完全放松，心跳緩慢，血壓、體溫繼續(xù)下降。

難以喚醒IV期：沉睡期，全身松弛，呼吸均勻慢，血壓、體溫繼續(xù)下降，體內(nèi)激素大量分泌。

極難喚醒

分泌大量生長激素，促進(jìn)合成作用;減少蛋白分解，加速受損組織愈合當(dāng)前第7頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)快波睡眠（快速動眼期睡眠）：FWS(RapidEyeMovementSleep)

腦電圖活躍眼球快速轉(zhuǎn)動肌肉松弛（除眼肌外） 腎上腺素大量分泌

HR、BP、R大幅度波動

利于精力恢復(fù)夢境可減緩壓力，維持情緒平衡當(dāng)前第8頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)當(dāng)前第9頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)睡眠周期NREM與REM每隔90分鐘交替循環(huán)出現(xiàn)，

4～5次/1夜，NREM占70～75%當(dāng)前第10頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)鎮(zhèn)靜催眠藥的概念理想的鎮(zhèn)靜催眠藥是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理睡眠的藥物。理想的催眠藥應(yīng)能依需要糾正各種類型的失眠(難入睡、易醒、早醒等)，引起完全類似于生理性的睡眠當(dāng)前第11頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)鎮(zhèn)靜催眠藥的概述鎮(zhèn)靜藥（Sedative）

催眠藥（Hypnotics）

輕度抑制，緩和激動，消除躁動，恢復(fù)安靜情緒。引起近似生理性睡眠的藥物小劑量鎮(zhèn)靜作用——

鎮(zhèn)靜藥大劑量催眠效果——

催眠藥當(dāng)前第12頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)

藥物分類AThebenzodiazepines

苯二氮卓類BTheBarbiturates

巴比妥類CTheothers

melatonin褪黑素當(dāng)前第13頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)

苯二氮卓類Benzodiazepines(BDZ)

基本結(jié)構(gòu)：1，4苯并二氮卓R3R4R2

N

CN

CR7

R’2R1當(dāng)前第14頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)吸收：弱堿性，口服吸收較完全

肌注慢而不規(guī)則，血濃亦不規(guī)則故欲快速顯效時，應(yīng)靜脈給藥分布：大多數(shù)與血漿蛋白結(jié)合程度很高靜脈給藥能迅進(jìn)入腦再分布脂肪組織體內(nèi)過程--脂溶性高當(dāng)前第15頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)代謝排泄：肝藥酶代謝

部分代謝物有活性有一定的肝藥酶誘導(dǎo)作用根據(jù)T1/2長短，將藥物分為長效、中效、短效類當(dāng)前第16頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)常用苯二氮卓類藥物的分類及藥動學(xué)特點(diǎn)

分類藥物口服吸收高峰半衰期用藥劑量(mg)蓄積性時間(小時)(小時)鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇(iv)長效類地西泮1.5-230-605-10－5-20易氟西泮0.5-250-100－15-30

中效類氯氮卓1.5-45-155-1025去甲地西泮5-1015-30－

硝西泮15-38－5-10不易短效三唑侖2-4－0.25-0.5無

當(dāng)前第17頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)1.抗焦慮作用2.鎮(zhèn)靜催眠作用3.抗驚厥、抗癲癇作用4.中樞性肌肉松弛作用藥理作用和臨床應(yīng)用當(dāng)前第18頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)1、抗焦慮作用抗焦慮特點(diǎn)：①作用發(fā)生快而確實(shí)；②選擇性高（小劑量作用于邊緣系統(tǒng)）臨床應(yīng)用：抗焦慮首選藥麻醉前給藥（緩解恐懼，減少用量；可產(chǎn)生暫時記憶缺失，對術(shù)中不良刺激不復(fù)記憶）內(nèi)鏡檢查前給藥當(dāng)前第19頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)特點(diǎn)：①作用迅速，誘導(dǎo)入睡和延長睡眠時間；②對REMS影響小，停藥反跳延長輕，停藥困難少；③NREMS2期延長，4期縮短，減少夜驚或夢游癥。④產(chǎn)生耐受性、依賴性慢；安全范圍大。2、鎮(zhèn)靜催眠作用非快動眼睡眠快動眼睡眠(多夢、噩夢)應(yīng)用:

較接近生理性睡眠，優(yōu)于巴比妥類

鎮(zhèn)靜催眠首選當(dāng)前第20頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)3、抗驚厥、抗癲癇作用驚厥：中樞過度興奮

表現(xiàn)：全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮癲癇：腦病灶異常放電擴(kuò)散表現(xiàn)：意識喪失，抽搐，無意識動作，神經(jīng)異常等。地西泮、三唑侖作用顯著臨床用于：破傷風(fēng)、子癇、小兒高燒驚厥、藥物中毒驚厥。地西泮靜脈注射是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥硝西泮，氯硝西泮主要用于癲癇小發(fā)作。當(dāng)前第21頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)作用：有較強(qiáng)的肌松作用和降低肌張力作用，但不影響正常活動。應(yīng)用：用于治療中樞或局部病變引起的肌張力增高及肌肉痙攣。機(jī)制：抑制脊髓多突觸反射，抑制中間神經(jīng)元的傳遞,引起肌松作用。4、中樞性骨骼肌松馳當(dāng)前第22頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)[作用機(jī)制]當(dāng)前第23頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)當(dāng)前第24頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)[作用機(jī)制]

主要是通過增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸(GABA)

抑制性遞質(zhì)的作用來實(shí)現(xiàn)的。Cl-Cl-通道GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖GABAA受體

β：GABA結(jié)合位點(diǎn)BZ受體

α：BZ的位點(diǎn)大腦皮質(zhì)＞邊緣系統(tǒng)和中腦＞腦干和脊髓

GABA中樞抑制BZ藥物+BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開放頻率增加（Cl-內(nèi)流）超極化（中樞抑制）當(dāng)前第25頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)延腦、下丘腦等網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)鎮(zhèn)靜、催眠邊緣系統(tǒng)（海馬、杏仁核）抗焦慮、加強(qiáng)催眠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及脊髓中樞性肌松弛大腦皮層、丘腦、邊緣系統(tǒng)抑制癲癇灶異常放電擴(kuò)散抗驚厥、抗癲癇當(dāng)前第26頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)1嗜睡、頭暈、乏力。長期較大劑量服用（300-600mg/日)無明顯中毒癥狀發(fā)生，但有耐受性和成癮。靜脈過快易引起心血管抑制、呼吸抑制。故宜慢速推注。不良反應(yīng)當(dāng)前第27頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)巴比妥類Babiturates為巴比妥酸衍生物。最常用的有10種左右。但目前已被苯二氮卓類取代當(dāng)前第28頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)1鎮(zhèn)靜選苯巴比妥。2催眠選異戊巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥。特點(diǎn)：縮短快波睡眠（REM）久服停藥易致反跳現(xiàn)象，使REM顯著延長，出現(xiàn)多夢，因而易致藥物依賴性。當(dāng)前第29頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)3抗驚厥大于催眠量可產(chǎn)生此作用。但苯巴比妥則在催眠量時具有顯著抗驚厥作用。用于小兒高熱、破傷風(fēng)、腦膜炎、腦炎、腦溢血、子癇時的驚厥，以及中樞興奮藥所致驚厥。苯巴比妥還可用于抗癲癇。常靜脈給藥用于癲癇大發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)。4麻醉前給藥用苯巴比妥。當(dāng)前第30頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)作用機(jī)制巴比妥類和GABA受體上的巴比妥類結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，增加Cl-通道開放持續(xù)時間，促進(jìn)GABA引起的CI-的內(nèi)流，引起細(xì)胞膜超極化。當(dāng)前第31頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)不良反應(yīng)后遺作用耐受性：肝藥酶誘導(dǎo)劑依賴性其他呼吸抑制

當(dāng)前第32頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)苯二氮?類與巴比妥類的比較

巴比妥類苯二氮?類縮短REM+++ +后遺作用 ++ 麻醉作用有 安全度 較小 依賴性較大 誘導(dǎo)肝藥酶++－當(dāng)前第33頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)

其他鎮(zhèn)靜催眠藥

水合氯醛（Chloralhydrate）催眠：頑固性失眠抗驚厥：子癇、破傷風(fēng)

甲丙氨酯（Meprobamate，眠爾通）

格魯米特（Glutethimide）

甲喹酮（Methaqualone）當(dāng)前第34頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)?

丁螺環(huán)酮（Buspirone）新型抗焦慮藥和催眠藥特點(diǎn)：小劑量即緩解焦慮。不同于BDZ類——無抗驚厥、催眠和中樞性肌松作用作用于海馬5-HT1A受體，為受體部分激動劑，產(chǎn)生抗焦慮作用；降低體內(nèi)5-HT2受體敏感性，有抗抑郁作用當(dāng)前第35頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)A型題1.地西泮的臨床應(yīng)用不包括A.焦慮性失眠B.止痛和麻醉C.癲癇持續(xù)狀態(tài)D.高熱驚厥E.麻醉前給藥2.地西泮的抗焦慮的作用部位是A.腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)B.杏仁核和海馬邊緣系統(tǒng)C.下丘腦D.大腦皮層E.延髓和脊髓答案答案當(dāng)前第36頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)3.地西泮的的作用機(jī)制是通過A.通過中樞GABA受體發(fā)揮作用的B.通過中樞M受體發(fā)揮作用的C.通過中樞DA受體發(fā)揮作用的D.通過中樞NA受體發(fā)揮作用的E.通過中樞5-HT受體發(fā)揮作用的4.下列哪項不是地西泮鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.治療指數(shù)高，安全范圍較大B.對呼吸影響較大C.對REMS的影響較小D.對肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用E.依賴性、戒斷癥狀較巴比妥類藥物輕答案答案當(dāng)前第37頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)5.屬于短效苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.三唑侖E.氯氮?6.關(guān)于地西泮，下列哪項是正確的A.脂溶性低不易透過血腦屏障B.對REMS的影響較大，停藥后可出現(xiàn)反跳C.靜脈注射地西泮被首選用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)D.不產(chǎn)生耐受性和依賴性E.對肝藥酶有較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用答案答案當(dāng)前第38頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)7.苯二氮?受體的拮抗劑是A.氟西泮B.地西泮C.艾司唑侖D.氟馬西尼E.三唑侖8.下列哪項是巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠的特點(diǎn)A.不良反應(yīng)較少B.對呼吸影響較地西泮小C.對REMS的影響較大，停藥易反跳D.對肝藥酶幾無誘導(dǎo)作用E.依賴性、戒斷癥狀較地西泮輕答案答案當(dāng)前第39頁\共有44頁\編于星期四\11點(diǎn)9.哪種情況不宜使用巴比妥類藥物A.肺心病失眠患者B.小兒高熱驚厥C.破傷風(fēng)驚厥D.癲病持續(xù)狀態(tài)患者E.與解熱鎮(zhèn)痛藥合用治療頭痛患者10.巴比妥類急性中毒的直接死亡原因是A.體溫下降B.深度呼吸抑制C.中樞抑制所致昏迷D.血壓降低E.腎功能不全答案答