系統(tǒng)性紅斑狼瘡(教學)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(教學)第一頁，共95頁。1、掌握SLE的臨床表現(xiàn)、診斷標準和鑒別診斷及其防治措施2、熟悉SLE的免疫學檢查3、了解SLE病因、發(fā)病機制和病理特點目的和要求5/31/20232第二頁，共95頁。一、概念系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種臨床表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫病，其血清具有以抗核抗體為主的大量不同的自身抗體。5/31/20233第三頁，共95頁。為自身免疫性結(jié)締組織病，常侵犯全身多個臟器，特別是皮膚和腎臟，血液中多種自體抗體，特別是抗核抗體，是本病的特征性標志。病程以病情緩解和急性發(fā)作交替為特點5/31/20234第四頁，共95頁。流行病學：國外約1/2000人我國1/1000人黑人及亞裔人群發(fā)病率高于歐美人多見于青年女性，男女之比約為1:9發(fā)病年齡高峰20~40歲，>60歲約5%5/31/20235第五頁，共95頁。

免疫學異常二、病因和發(fā)病機制?環(huán)境

多種自身抗體

雌激素

遺傳5/31/20236第六頁，共95頁。病因

（－）

遺傳因素（多基因?。?.遺傳易感性

●同卵雙胎，一位患SLE，另一位幾率50％，5～10倍于異卵雙胎?！馭LE患者的第一代親屬，發(fā)病率5％，8倍于正常人家庭。2.基因與自身抗體、臨床亞型及疾病嚴重程度有關(guān)：

●

HLA-DQB1與抗ds-DNA有關(guān)●HLA-DQW6與抗Sm抗體相關(guān)5/31/20237第七頁，共95頁。（二）

環(huán)境因素1.紫外線光敏感現(xiàn)象：皮疹加重，疾病復發(fā)或惡化

上皮細胞凋亡，新抗原暴露→自身Ab2.藥物性狼瘡芳香族胺基團或聯(lián)胺基團如肼苯達嗪、青霉胺、磺胺等SLE應慎用之。3.感染尤其是病毒感染分子模擬或超抗原，破壞自身耐受5/31/20238第八頁，共95頁。

（三）性激素

女性占90％好發(fā)于育齡期女性，雌激素水平增高，泌乳素水平增高，導致妊娠后期和產(chǎn)后哺乳期病情加重高峰年齡為20－40歲5/31/20239第九頁，共95頁。發(fā)病機制易感者紫外線病原體免疫耐受性減弱Th免疫異常T細胞和NK細胞功能失調(diào)，B細胞持續(xù)活化多種致病性自身抗體致病性免疫復合物血細胞和組織損傷5/31/202310第十頁，共95頁。1.致病性自身抗體：多種多樣抗核抗體：抗ANA、ds-DNA抗體、抗Sm抗體、抗核糖核蛋白（RNP）抗體、抗SS-A、SS-B抗體等抗細胞漿抗體：抗細胞骨架抗體抗細胞膜抗體：抗血小板抗體、抗磷脂抗體等抗球蛋白抗體：類風濕因子、IgM冷球蛋白等其它：抗甲狀腺球蛋白抗體、抗平滑肌抗體等5/31/202311第十一頁，共95頁。2.免疫復合物形成與沉著-----機制目前尚存爭議循環(huán)沉積：中等分子量的可溶性DNA免疫復合物通過血循環(huán)至腎臟而沉積于腎小球原位沉積：近年研究，此機制更為重要DNA對腎小球基底膜（GBM）有親和力，能和GBM結(jié)合，再吸引抗DNA抗體形成復合物5/31/202312第十二頁，共95頁。3.免疫調(diào)節(jié)障礙T細胞和NK細胞功能失調(diào)淋巴細胞及其因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡紊亂輔助性T細胞缺陷抑制性T細胞缺陷細胞因子產(chǎn)生減少B細胞高反應性、自發(fā)性多克隆激活5/31/202313第十三頁，共95頁。基本病理改變：免疫復合物介導的血管炎特征性病理改變：

●

蘇木紫小體

●“洋蔥皮樣”病變

●

疣狀心內(nèi)膜炎

三、病理(Pathology)5/31/202314第十四頁，共95頁。一）炎癥反應和血管異常：1、結(jié)締組織的纖維蛋白樣變性。2、結(jié)締組織的基質(zhì)發(fā)生粘液性水腫（早期）。3、壞死性血管炎：中、小血管壁的結(jié)締組織發(fā)生纖維蛋白樣變性，甚至血栓形成，引起出血和缺血病變。

5/31/202315第十五頁，共95頁。二）受損器官的特征性改變是：

1、蘇木素小體：細胞核受抗體作用變性為嗜酸性團塊。2、洋蔥皮樣病變：小A周圍有顯著的向心性纖維組織增生，尤以脾中央A為著。3、疣狀心內(nèi)膜炎：心瓣膜的結(jié)締組織反復發(fā)生纖維蛋白樣變性，形成贅生物。5/31/202316第十六頁，共95頁?；静±砀淖?/p>

免疫復合物沉積5/31/202317第十七頁，共95頁。蘇木紫小體是病變部位出現(xiàn)的由蘇木紫染成藍色的均質(zhì)球狀物質(zhì)。ANA與細胞核結(jié)合，使之變性形成嗜酸性團塊。病理5/31/202318第十八頁，共95頁。病理脾臟外周小動脈周圍向心性的纖維組織增生“洋蔥皮樣”病變：5/31/202319第十九頁，共95頁。病理疣狀心內(nèi)膜炎心瓣膜和腱索上的贅生物。5/31/202320第二十頁，共95頁。三）腎臟（幾乎100%均有改變）：

1、正?；蜉p微病變型：L：正?；蜉p微病變I、E：系膜有異常2、系膜病變型L：輕、中度彌漫性系膜細胞增生I：系膜有Ig及C沉積E：有電子致密物3、局灶增生型：L：彌漫系膜C增多+小球節(jié)段性C增生伴纖維素樣壞死I：系膜和毛細血管壁有Ig及CE：系膜、內(nèi)皮下有電子致密物5/31/202321第二十一頁，共95頁。4、彌漫增生型：L：小球系膜及內(nèi)皮C彌漫增生，可同時有膜增生性病變，新月體形成，“鐵線圈：病損（內(nèi)皮下沉積物），和蘇木素小體。I：毛細血管壁及系膜有廣泛Ig及C沉積5、膜性病變型：L：基底膜增厚I：基底膜周圍有Ig及C沉積6、腎小球硬化型：晚期病變，腎小管間質(zhì)常有炎癥，壞死的纖維化病變。5/31/202322第二十二頁，共95頁。四、臨床表現(xiàn)(Clinicalsituation)

5/31/202323第二十三頁，共95頁。

臨床表現(xiàn)復雜多樣

可損害任何系統(tǒng)、臟器、組織起病情況:

隱匿起病輕型突變重型多系統(tǒng)受累(多種自身抗體免疫復合物介導的血管炎)

5/31/202324第二十四頁，共95頁。全身癥狀表現(xiàn)皮膚粘膜表現(xiàn)骨、關(guān)節(jié)、肌肉表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)腎臟表現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)心血管系統(tǒng)表現(xiàn)消化系統(tǒng)表現(xiàn)血液系統(tǒng)表現(xiàn)5/31/202325第二十五頁，共95頁。(一)全身表現(xiàn)發(fā)熱：低中度熱

(病情活動與感染鑒別)疲乏、體重下降：常見，但臨床常被忽視往往早于其它癥狀常是狼瘡活動先兆5/31/202326第二十六頁，共95頁。（二）皮膚粘膜（８０％出現(xiàn)）皮膚紅斑面部蝶形紅斑，大多在紫外線照射后出現(xiàn)盤狀紅斑：圓或卵圓形，位于頭皮、面、耳、上胸、上肢等部位手指末端和指甲周圍皮膚紅斑，手掌尤其小魚際部位斑點狀紅斑5/31/202327第二十七頁，共95頁。（二）皮膚粘膜光敏感雷諾氏現(xiàn)象紫癜，網(wǎng)狀紅斑，下肢為主，血管炎表現(xiàn)口腔潰瘍伴輕微疼痛彌漫或斑禿狀脫發(fā)5/31/202328第二十八頁，共95頁。頰部紅斑

(Malarrash)

SLE最具特征性改變30%-60%

紅色或暗紅色，過鼻梁，不侵犯鼻唇溝。有光過敏。5/31/202329第二十九頁，共95頁。5/31/202330第三十頁，共95頁。頰部蝶形紅斑

5/31/202331第三十一頁，共95頁。盤狀紅斑(Discoidrash)SLE中15%-30%

圓形或橢圓型，邊緣凸起，有鱗屑。

5/31/202332第三十二頁，共95頁。5/31/202333第三十三頁，共95頁。光敏感(Photosensitivity)日曬后發(fā)病復發(fā)系統(tǒng)損害加重5/31/202334第三十四頁，共95頁。口腔潰瘍(Oralulcers)口腔潰瘍或粘膜糜爛伴明顯水腫，提示SLE進行加重免疫抑制劑和/或抗生素治療后，注意真菌感染5/31/202335第三十五頁，共95頁。5/31/202336第三十六頁，共95頁。脫發(fā)5/31/202337第三十七頁，共95頁。指趾端紅斑掌紅斑手足血管炎(vasculitis)5/31/202338第三十八頁，共95頁。手足血管炎手指末端小動脈梗塞5/31/202339第三十九頁，共95頁。手指壞疽(gangrene)

手足血管炎5/31/202340第四十頁，共95頁。5/31/202341第四十一頁，共95頁。手指血管炎

甲周紅斑5/31/202342第四十二頁，共95頁。掌紅斑5/31/202343第四十三頁，共95頁。治療后治療前手足血管炎5/31/202344第四十四頁，共95頁。治療后治療前手足血管炎5/31/202345第四十五頁，共95頁。網(wǎng)狀青斑雷諾現(xiàn)象5/31/202346第四十六頁，共95頁。

（三）漿膜炎(Serositis)可有多發(fā)性漿膜腔積液胸膜炎、心包炎和腹膜炎積液多為滲出液，可有漏出液，ANA(+)常被誤診誤治除外結(jié)核，年輕女性注意SLE多漿膜腔積液5/31/202347第四十七頁，共95頁。（四）肌肉骨骼多關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)紅腫或畸形少見X線：關(guān)節(jié)間隙狹窄和鄰近骨質(zhì)破壞，空腔形成肌肉痛，有時伴近端肌萎縮骨無菌性壞死，常發(fā)生于股骨頭、肱骨頸、脛骨等部位血管痙攣、血管炎長期應用糖皮質(zhì)激素5/31/202348第四十八頁，共95頁。5/31/202349第四十九頁，共95頁。（五）腎臟損害(LN)

－SLE最具有特征受累的臟器

臨床發(fā)生率50－70％腎活檢顯示幾乎100％不少患者以腎炎為首發(fā)表現(xiàn)腎功能衰竭為主要死因之一5/31/202350第五十頁，共95頁。狼瘡性腎炎（lupusnephritis，LN）持續(xù)蛋白尿為最常見臨床表現(xiàn)，血尿、管型尿、腎功能衰竭●腎炎型：水腫、蛋白尿、血尿、高血壓●腎病綜合征：大量蛋白尿、高度水腫、高脂血癥、低蛋白血癥●晚期尿毒癥5/31/202351第五十一頁，共95頁。（六）心血管可單獨或同時累及心包、心肌、心內(nèi)膜、冠狀動脈和傳導組織心包炎：臨床：胸痛體檢：心包摩擦音X線：心影增大心超：心包積液心包液：漿液纖維素性或血性，可找到LE細胞5/31/202352第五十二頁，共95頁。心肌炎心率增快，舒張期奔馬律，心力衰竭，心影增大，嚴重心率失常心內(nèi)膜炎心尖區(qū)收縮及舒張期雜音冠狀動脈病變高血壓、長期服用激素、病程長者臨床：不典型心絞痛運動試驗陽性，EKG：ST-T段壓低肺心?。┬难?/31/202353第五十三頁，共95頁。（七）胸膜、肺胸膜炎胸痛、胸膜摩擦音狼瘡性肺炎間質(zhì)性肺炎、支氣管肺炎樣表現(xiàn)、粟粒-肺炎樣病變、肺充血、間質(zhì)性肺水腫、線狀肺不張胸腔積液肺出血咳嗽、呼吸困難、咯血、胸痛5/31/202354第五十四頁，共95頁。（八）神經(jīng)系統(tǒng)（２５％）約10%的患者為首發(fā)癥狀神經(jīng)精神狼瘡：頭痛、嘔吐、偏癱、癲癇、意識障礙；或幻覺、妄想、猜疑等精神障礙癥狀；脊髓損傷：截癱、大小便失禁；腦電圖、腦脊液測定；周圍神經(jīng)病變：眼瞼下垂、復視、眼球震顫；少數(shù)：無菌性腦膜炎凡有中CNS癥狀者均示病情活動，且嚴重予后不佳。5/31/202355第五十五頁，共95頁。神經(jīng)精神性狼瘡（NP-SLE）可為狼瘡危象的一部分嚴重影響預后，主要死因之一需除外感染、藥物因素結(jié)合大腦影像學、腦脊液、腦電圖可引起顱內(nèi)高壓，如假性腦瘤但頭痛伴有顱內(nèi)高壓，應警惕繼發(fā)感染尤其是隱球菌或結(jié)核感染5/31/202356第五十六頁，共95頁。（九）消化系統(tǒng)食欲不振、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水等；肝臟損害并發(fā)急腹癥：胰腺炎、腸壞死、腸梗阻；5/31/202357第五十七頁，共95頁。（十）血液系統(tǒng)常見：正常色素細胞性貧血10%屬自身免疫性溶血性貧血其它：血小板減少、白細胞降低三系單獨或同時降低淋巴結(jié)腫大，頸部和腋下為主，陣發(fā)性發(fā)作5/31/202358第五十八頁，共95頁。（十一）抗磷脂綜合征APS動和/或靜脈血栓習慣性自發(fā)性流產(chǎn)血小板減少一種或多種抗磷脂抗體SLE是最常見的繼發(fā)性APS的病因5/31/202359第五十九頁，共95頁。（十二）干燥綜合征唾液腺和淚腺功能不全（十三）眼復視、畏光、結(jié)膜炎、鞏膜炎，晶體混濁合并干燥綜合征：干燥性角膜炎、結(jié)膜炎眼底點狀出血、視乳頭水腫、滲出5/31/202360第六十頁，共95頁。

五、實驗室檢查(laboratoryexamination)5/31/202361第六十一頁，共95頁。

LE因子就是一種ANA，它是抗DNA-組蛋白（DNP）復合物的抗體狼瘡細胞LEcell

（一）抗核抗體譜

（Anti-nuclearantibodiesANAs）

5/31/202362第六十二頁，共95頁。ANA傳統(tǒng)定義（狹義）:是抗細胞核抗原成分的自身抗體的總稱，一組指針對細胞核內(nèi)DNA、RNA、蛋白質(zhì)、脂類、酶類或這些物質(zhì)的分子復合物的抗體。ANA新概念（廣義）:抗核酸和核蛋白抗體的總稱，是指抗細胞內(nèi)所有抗原成分的自身抗體的總稱。構(gòu)成抗核抗體譜（Anti-nuclearantibodies,ANAS)有助于CTD的診斷、鑒別診斷、分型、判斷療效及預后。

5/31/202363第六十三頁，共95頁。按抗不同靶抗原成分抗體分類抗單鏈DNA抗體抗雙鏈DNA抗體抗非組蛋白抗體抗Sm抗體抗RNP抗體抗SSA抗體抗SSB抗體抗SCL－70抗體抗JO－1抗體抗其它細胞成分抗體抗核仁抗體抗著絲點抗體分類抗DNA抗體ANAS抗組蛋白抗體抗ENA抗體ANCAAnuA（抗核小體抗體）總論第六十四頁，共95頁。1.ANA及臨床意義：狼瘡細胞已被ANA代替ANA是CTD的篩選檢查ANA對SLE的診斷：敏感性高（95％〕特異性相對低（65％〕滴度越高，意義越大●核型的意義：均質(zhì)型和膜型提示抗ds-DNA陽性，斑點型提示抗ENA陽性?！馎NA陽性不一定代表疾病活動5/31/202365第六十五頁，共95頁。2.抗ds-DNA是唯一和疾病活動有關(guān)的自身抗體SLE標記抗體之一與疾病活動性及預后相關(guān)，特異性達95％，敏感性僅70％提示腎臟損害5/31/202366第六十六頁，共95頁?？筪s-DNA

特異性達95％，敏感性僅70％，與疾病活動性及預后相關(guān)，提示腎臟損害5/31/202367第六十七頁，共95頁。3.抗Sm抗體

是SLE標記抗體之一與活動無關(guān)特異性達99％，敏感性僅25％

可作為回顧診斷5/31/202368第六十八頁，共95頁。4.抗RNP抗體、抗SSA(Ro)、抗SSB(La)

特異性不高5.抗核小體抗體（AnuA〕

特異性高6.抗組蛋白抗體

多見藥物性狼瘡5/31/202369第六十九頁，共95頁。（二）SLE中其它自身抗體

抗磷脂抗體(ACL、狼瘡樣抗凝物〕抗RBC抗體溶貧抗血小板抗體血小板減少抗神經(jīng)元抗體精神神經(jīng)狼瘡ANCARF

因此，SLE是自身抗體最多的一個疾病。5/31/202370第七十頁，共95頁。（三）免疫病理檢查

●

腎穿刺檢查LN的腎臟免疫呈現(xiàn)多種Ig和補體成分沉積，“滿堂亮”5/31/202371第七十一頁，共95頁。腎活檢：

對狼瘡性腎炎的診斷、治療及估計予后均有價值?；顒有圆∽兌唷Ш寐圆∽?yōu)橹鳌Р?、活動性病變：

腎小球壞死、細胞新月體、透明血栓、腎間質(zhì)炎癥浸潤、壞死性血管炎。2、慢性病變：

小球硬化、纖維新月體、間質(zhì)纖維化、小管萎縮。5/31/202372第七十二頁，共95頁?！衿つw狼瘡帶試驗：SLE活動性5/31/202373第七十三頁，共95頁。（四）與SLE活動性相關(guān)檢查血尿異常：血液系統(tǒng)與腎受損ESR增快：疾病活動低補體血癥：C3、C4在疾病活動時下降抗ds-DNA是唯一和疾病活動有關(guān)的自身抗體5/31/202374第七十四頁，共95頁。（五）X線及影像學檢查：

有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害。頭顱MRI、CT；超聲心動圖5/31/202375第七十五頁，共95頁。六、診斷與鑒別診斷(DiagnosisandDifferentialdiagnosis)5/31/202376第七十六頁，共95頁。1、明確診斷2、評估SLE疾病嚴重程度和活動性

診斷5/31/202377第七十七頁，共95頁。一）診斷標準：1982年美國風濕病學會修訂的SLE診斷標準11條，符合4條可診斷，其特異性為98％，敏感性為97％。

5/31/202378第七十八頁，共95頁。表1982年美國風濕病學會修訂的SLE分類標準標準定義顴部紅斑遍及全部的扁平或高出皮膚固定性紅斑盤狀紅斑隆起紅斑上覆有角質(zhì)性鱗屑和毛囊栓塞光敏感日光照射后引起的皮膚過敏口腔潰瘍口腔或鼻部無痛性潰瘍關(guān)節(jié)炎非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，累及2個關(guān)節(jié)漿膜炎胸膜炎、心包炎腎臟病變蛋白尿、細胞管型神經(jīng)系異常抽搐、精神病血液學異常溶血性貧血，三系降低免疫學異常LE細胞陽性或抗dsDNA或抗Sm抗體陽性或梅毒血清試驗假陽性抗核抗體陽性5/31/202379第七十九頁，共95頁。類風關(guān)：關(guān)節(jié)腫痛，晨僵時間長，對稱性，關(guān)節(jié)畸形，ds-DNA(-)、Sm（-）原發(fā)性血小板減少性紫癜原發(fā)性腎小球疾病其他風濕病二）鑒別診斷5/31/202380第八十頁，共95頁。三）判斷活動的嚴重度：指導治療及估計療效。積分10分以上說明明顯活動。8′4′2′1′抽搐精神異常腦血管意外腦定位損害顱N損害視力下降血管炎肌炎關(guān)節(jié)炎狼瘡性頭痛血尿蛋白尿管型尿膿尿皮疹脫發(fā)發(fā)熱白細胞↓血小板↑5/31/202381第八十一頁，共95頁。

提示SLE活動的主要指征疲乏、體重下降發(fā)熱（除外感染）皮膚粘膜表現(xiàn)（新發(fā)紅斑、脫發(fā)、粘膜潰瘍）關(guān)節(jié)腫、痛胸痛（漿膜炎）泡沫尿，尿少，水腫血管炎頭痛、癲癇發(fā)作（除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）血三系減少（除外藥物因素）尿異常血沉增快腎功能異常低補體血癥DNA抗體滴度升高5/31/202382第八十二頁，共95頁。七、治療與預后

(TreatmentandPrognosis)

5/31/202383第八十三頁，共95頁。治療原則：要求早期診治、治療要個體化、活動期強化治療、緩解期維持治療。1、一治療2、藥物治療3、特殊治療

(一)治療

5/31/202384第八十四頁，共95頁。1.

藥物治療

(掌握風險與效益)

糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid)免疫抑制劑(Immuno-suppressivedrugs)其他對癥藥物

5/31/202385第八十五頁，共95頁。?輕型SLE治療

(皮疹、光過敏、關(guān)節(jié)炎或輕度胸膜炎、無明顯內(nèi)臟損害)非甾體抗炎藥（NSAIDs）羥氯喹200mg每日１－２次小劑量糖皮質(zhì)激素必要時免疫抑制劑(權(quán)衡利弊)5/31/202386第八十六頁，共95頁。

原則對癥治療，不能阻止腎損害的進展減量不宜過快每1-2周減10%（0.5mg/kg更慢）不宜長期大量使用方法口服：強的松每日1~2mg/kg，6～8周減量沖擊治療：甲基強的松龍1.0g連續(xù)3天。適應癥狼瘡腦病

白細胞和血小板減少、溶貧

近期出現(xiàn)大量蛋白尿