人類(lèi)復(fù)雜疾病與計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)李霞第十四章人類(lèi)復(fù)雜疾病與計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)HumanComplexDiseaseandComputationalSystemsBiology當(dāng)前第1頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第一節(jié)引言人類(lèi)常見(jiàn)病，包括腫瘤、心腦血管病、代謝系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神和行為異常等絕大多數(shù)都是復(fù)雜性疾病。復(fù)雜疾病與單基因缺陷性遺傳病不同，不符合孟德?tīng)柖?，疾病的發(fā)生發(fā)展涉及復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，是21世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)重大的挑戰(zhàn)之一。Introduction當(dāng)前第2頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第三節(jié)核酸結(jié)構(gòu)與功能

(StructureandFunctionofNucleicAcid)

核酸是以核苷酸為基本組成單位的生物大分子，攜帶和傳遞遺傳信息。一、什么是核酸(nucleicacid)天然存在的核酸可分為核糖核酸(RNA)和脫氧核糖核酸(DNA)兩大類(lèi)。當(dāng)前第3頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)雖然我們積累了大量的資料和數(shù)據(jù)，亦取得眾多研究成果，但對(duì)復(fù)雜疾；病本質(zhì)的認(rèn)識(shí)還相距甚遠(yuǎn)。但是生物科學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展為我們研究復(fù)雜疾病提供了嶄新的契機(jī)。當(dāng)前第4頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)組學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的不斷發(fā)展為我們從分子水平的多層面去研究復(fù)雜疾病提供了有力的條件，也使得醫(yī)學(xué)進(jìn)入了嶄新的時(shí)代。BarabasiAL.NEnglJMed2007當(dāng)前第5頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)本章的主要內(nèi)容復(fù)雜疾病相關(guān)的基本概念和知識(shí)幾個(gè)常用的復(fù)雜疾病知識(shí)庫(kù)復(fù)雜疾病研究的系統(tǒng)生物學(xué)方法當(dāng)前第6頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第二節(jié)復(fù)雜疾病概述疾病是機(jī)體在一定病因的損害作用下，因機(jī)體自穩(wěn)調(diào)節(jié)(homeostasis)紊亂而發(fā)生的異常生命活動(dòng)過(guò)程。多數(shù)疾病，機(jī)體對(duì)病因所引起的損害發(fā)生一系列抗損害反應(yīng)；自穩(wěn)調(diào)節(jié)的紊亂，損害和抗損害反應(yīng)，表現(xiàn)為疾病過(guò)程中各種復(fù)雜的機(jī)能、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常變化，而這些變化又可使機(jī)體各器官系統(tǒng)之間以及機(jī)體與外界環(huán)境之間的協(xié)調(diào)關(guān)系發(fā)生障礙，從而引起各種癥狀、體征和行為異常，特別是對(duì)環(huán)境適應(yīng)能力和體力減弱甚至喪失。當(dāng)前第7頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)疾病遺傳物質(zhì)的變異（內(nèi)因）染色體異?；蛲蛔儐魏塑账岫鄳B(tài)和插入缺失多態(tài)拷貝數(shù)變異DNA修飾和核小體修飾等外界環(huán)境變化（外因）感染損傷環(huán)境情緒和情感教育和社會(huì)當(dāng)前第8頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)一、孟德?tīng)栠z傳疾病與復(fù)雜疾病由單一基因缺陷或由主基因缺陷而引起的遺傳疾病，叫做孟德?tīng)栠z傳疾病。孟德?tīng)栠z傳疾病的遺傳模式基本滿(mǎn)足孟德?tīng)栠z傳定律。?當(dāng)前第9頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)二、復(fù)雜疾病涉及多基因和蛋白復(fù)雜疾病（complexdisease），又稱(chēng)多基因?。╬loygenicdisorder），是指由多個(gè)基因位點(diǎn)共同參與，且和環(huán)境因素相互作用決定表型的遺傳疾病。眾所周知，像高血壓，哮喘和某些癌癥的發(fā)病通常不僅是由單個(gè)基因突變導(dǎo)致，而是眾多基因通過(guò)蛋白質(zhì)復(fù)合物，調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及互作通路來(lái)控制的。當(dāng)前第10頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)protein-geneinteractionsprotein-proteininteractionsPROTEOMEGENOMECitrateCycleMETABOLISMBio-chemicalreactions當(dāng)前第11頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)Ding等人在2008年研究了和188中人類(lèi)肺部癌變的623個(gè)已知或潛在相關(guān)的基因，并利用系統(tǒng)生物學(xué)的方式從中篩選出和肺癌顯著高頻的26個(gè)基因。其中，NF1、APC、RB1、ATM等基因的突變，LRP1B序列的缺失以及PTPRD序列的該表都是誘導(dǎo)肺癌發(fā)生的原因。同時(shí)，Ding等人也發(fā)現(xiàn)了和肺癌相關(guān)的一些重要的信號(hào)通路如MAPK、p53、WNT和mTOR。當(dāng)前第12頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)三、復(fù)雜疾病受環(huán)境因素影響復(fù)雜疾病不僅與基因和蛋白有關(guān)，與周?chē)h(huán)境同樣有著非常密切的關(guān)系。同一個(gè)體在不同條件下對(duì)環(huán)境的響應(yīng)不同。例如細(xì)胞受到紫外光纖照射或受到環(huán)境毒素的作用后的癌變現(xiàn)象。基因組的個(gè)體差異使不同人對(duì)環(huán)境的響應(yīng)不同。每個(gè)人因?yàn)樵诨蛐蜕喜⒉煌耆嗤?，?duì)于環(huán)境改變的敏感性也不同。當(dāng)前第13頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明基因與環(huán)境之間的相互作用在復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用，它們之間的相互作用是極其復(fù)雜和非線(xiàn)性的，一個(gè)相同的基因在不同的環(huán)境中會(huì)產(chǎn)生不同甚至是完全相反的表型，因此單純從基因或蛋白等某一個(gè)角度去研究是不足以全面了解復(fù)雜性狀疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的。當(dāng)前第14頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)四、疾病的分類(lèi)VictorA.McKusick博士于1966年開(kāi)始進(jìn)行MIM（

MendelianInheritanceinMan）的創(chuàng)作。世界衛(wèi)生組織（WHO）于1948年開(kāi)始負(fù)責(zé)ICD（InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems）的編寫(xiě)任務(wù)現(xiàn)有版本（ICD-10）包含15.5萬(wàn)種編碼。中國(guó)根據(jù)ICD-10頒布了《第二次國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查疾病分類(lèi)——編碼表》對(duì)疾病進(jìn)行了分類(lèi)，共19類(lèi)：⑴傳染病，⑵寄生蟲(chóng)病，⑶惡性腫瘤，⑷良性腫瘤，⑸內(nèi)分泌疾?。I(yíng)養(yǎng)和代謝疾病及免疫疾?。恃汉驮煅鞴偌膊?，⑺精神病，⑻神經(jīng)系統(tǒng)疾病，⑼眼及附器疾病，⑽耳和乳突疾病，⑾循環(huán)系統(tǒng)疾病，⑿呼吸系統(tǒng)疾病，⒀消化系統(tǒng)疾病，⒁泌尿生殖系統(tǒng)疾病，⒂妊娠、⒃分娩病及產(chǎn)褥期并發(fā)癥，⒄皮膚和皮下組織疾病，⒅肌肉、骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾病，⒆損傷和中毒。當(dāng)前第15頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第三節(jié) 復(fù)雜疾病數(shù)據(jù)庫(kù)本節(jié)將對(duì)OMIM、GAD、CGAP等復(fù)雜疾病數(shù)據(jù)庫(kù)的內(nèi)容及使用方法進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹這些數(shù)據(jù)庫(kù)主要基于文獻(xiàn)、關(guān)聯(lián)分析及生物學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，記錄了疾病表型、相關(guān)的染色體區(qū)域、候選基因等多方面的信息。當(dāng)前第16頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)一、人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳在線(xiàn)（OMIM）MIM(MendelianInheritanceinMan)與OMIMOMIM的發(fā)展史目前，OMIM的發(fā)布以及相關(guān)軟件的開(kāi)發(fā)由NationalCenterforBiotechnologyInformation(NCBI)負(fù)責(zé)。OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)的訪(fǎng)問(wèn)/omim當(dāng)前第17頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)OMIM主頁(yè)(/omim)當(dāng)前第18頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)MIM編號(hào)范圍遺傳方式100000-199999常染色體顯性遺傳或表型（于1994年5月15號(hào)創(chuàng)建）200000-299999常染色體隱性遺傳或表型（于1994年5月15號(hào)創(chuàng)建）300000-399999X連鎖位點(diǎn)或表型400000-499999Y連鎖位點(diǎn)或表型500000-599999線(xiàn)粒體位點(diǎn)或表型600000-染色體位點(diǎn)或表型（于1994年5月15號(hào)創(chuàng)建）OMIM編號(hào)代表的遺傳方式當(dāng)前第19頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)OMIM號(hào)前特殊符號(hào)代表的含義：*表示已知致病基因的序列信息，沒(méi)有加*表示其遺傳模式雖然已有推測(cè)，但沒(méi)有被證實(shí)或者這個(gè)基因與其他記錄所包含的基因位點(diǎn)的分離情況還不清楚；#表示這種表型可以由兩個(gè)或者多個(gè)基因中的一個(gè)發(fā)生突變而引起；+表示這個(gè)記錄包含基因的序列信息和表型；%表示記錄中描述了一個(gè)已知的孟德?tīng)柋硇停菍?duì)其潛在的分子機(jī)制還不清楚；^表示該記錄已不存在或者被其他記錄所代替。當(dāng)前第20頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)OMIM數(shù)據(jù)的下載/repository/OMIM/

其中包含全部的OMIM的文件（omim.txt.Z），OMIM中的基因文件（genemap）及其解釋文件（genemap.key），以及疾病信息（morbidmap）OMIM還提供genemap和morbidmap的網(wǎng)絡(luò)查詢(xún)形式當(dāng)前第21頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)genemap查詢(xún)頁(yè)面當(dāng)前第22頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)morbidmap查詢(xún)頁(yè)面當(dāng)前第23頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)的使用（以Alzheimer’sDisease為例）當(dāng)前第24頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)當(dāng)前第25頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)當(dāng)前第26頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)二、遺傳關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫(kù)（GAD）GAD(GeneticAssociationDatabase)GAD的發(fā)展史

由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）開(kāi)發(fā)和維護(hù)可以通過(guò)/訪(fǎng)問(wèn)該數(shù)據(jù)庫(kù)當(dāng)前第27頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息來(lái)源于對(duì)目前已有的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果的搜集和整理數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息是以基因?yàn)楹诵牡脑试S所有用戶(hù)查看和提交記錄截止到目前，數(shù)據(jù)庫(kù)中的記錄數(shù)已經(jīng)達(dá)到了39930條，涉及到了2673個(gè)基因，5636種疾病表型，555種影響疾病的環(huán)境因素當(dāng)前第28頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)GAD數(shù)據(jù)庫(kù)主要提供三部分功能：

數(shù)據(jù)視圖部分；數(shù)據(jù)查詢(xún)部分；數(shù)據(jù)資源部分。用戶(hù)可以在線(xiàn)查詢(xún)某種特定遺傳病相關(guān)的基因或某個(gè)興趣基因相關(guān)的疾病的信息，也可以在免費(fèi)注冊(cè)賬戶(hù)后對(duì)整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行下載。當(dāng)前第29頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)GAD的使用方法用戶(hù)可以選擇不同的角度，包括疾病角度、基因角度、染色體角度以及通過(guò)參考文獻(xiàn)、環(huán)境因素等方面對(duì)數(shù)據(jù)表進(jìn)行查詢(xún)；也可以選擇“All”同時(shí)從多個(gè)角度對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)信息進(jìn)行查詢(xún)。用戶(hù)可以選擇“SimpleSearch”，利用關(guān)鍵字實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中相關(guān)記錄的簡(jiǎn)單查詢(xún)；還可以選擇“AdvancedSearch”增加查詢(xún)限定條件進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄的高級(jí)搜索。當(dāng)前第30頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)GAD的使用方法GAD支持對(duì)大量基因的批量查詢(xún)用戶(hù)可以選擇“PositiveOnly”以篩選得到疾病與基因間存在顯著關(guān)聯(lián)的記錄同時(shí)，用戶(hù)還可以通過(guò)“AddRecord”頁(yè)面實(shí)現(xiàn)向數(shù)據(jù)庫(kù)中提交記錄；通過(guò)“Download”頁(yè)面實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)的下載。當(dāng)前第31頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)選擇“BrowserAll”鏈接可以得到如下結(jié)果當(dāng)前第32頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)應(yīng)用GAD研究復(fù)雜疾病的實(shí)例Liu等人2009年發(fā)表在BMCBioinformatics雜志上的文章The"etiome":identificationandclusteringofhumandiseaseetiologicalfactors中，作者為了研究影響疾病的因素，從GAD數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取了與1034種復(fù)雜疾病相關(guān)的1100個(gè)基因的相關(guān)數(shù)據(jù)；Yang等人2008年發(fā)表于BMCBioinformatics雜志上的文章Anintegrateddatabase-pipelinesystemforstudyingsinglenucleotidepolymorphismsanddiseases為了得到一個(gè)可用于研究遺傳變異與疾病間關(guān)系的數(shù)據(jù)庫(kù)，也從GAD中提取了疾病相關(guān)信息進(jìn)行數(shù)據(jù)整合。當(dāng)前第33頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)三、癌癥基因數(shù)據(jù)庫(kù)（CGAP）CancerGenomeAnatomyProject，癌基因組解剖計(jì)劃是一項(xiàng)由美國(guó)癌癥研究所（NationalCancerInstitute，NCI）于1996年發(fā)起并建立和主持的交叉學(xué)科計(jì)劃用戶(hù)可以通過(guò)/進(jìn)行訪(fǎng)問(wèn)CGAP的創(chuàng)建目的及總體目標(biāo)當(dāng)前第34頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)CGAP被分為五個(gè)互補(bǔ)的自主部分人類(lèi)腫瘤基因索引（TheHumanTumorGeneIndex，hTGI）分子表達(dá)譜（MolecularProfiling，MP）癌癥染色體變異計(jì)劃（TheCancerChromosomeAberrationProject，CCAP）遺傳注解索引（TheGeneticAnnotationIndex，GAI）小鼠腫瘤基因索引（TheMouseTumorGeneIndex，mTGI）當(dāng)前第35頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)提供了七個(gè)相關(guān)模塊，包括基因（Genes）、染色體（Chromosomes）、組織（Tissues）、SAGE精靈（SAGEGenie）、通路（Pathways）、工具（Tools）和RNA干擾（RNAi），用以提供對(duì)所有CGAP中包含的數(shù)據(jù)、生物信息學(xué)分析工具以及生物學(xué)相關(guān)資源的查詢(xún)和獲取，借助于這些模塊，用戶(hù)可以實(shí)現(xiàn)生物學(xué)問(wèn)題的計(jì)算機(jī)模擬，從而快速地獲得問(wèn)題的解決方案。當(dāng)前第36頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)下載頁(yè)面圖所示，其中包含了人和小鼠兩個(gè)物種的基因注釋、基因表達(dá)以及相關(guān)的一些文庫(kù)中的數(shù)據(jù)。當(dāng)前第37頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)四、WHO規(guī)范的疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)（ICD）國(guó)際疾病分類(lèi)，簡(jiǎn)稱(chēng)ICD（InternationalClassificationofDiseases），是目前國(guó)際上共同使用的統(tǒng)一的疾病分類(lèi)方法

ICD的目的是對(duì)不同國(guó)家或地區(qū)在不同時(shí)間收集到的死亡和疾病數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)地記錄、分析、解釋和比較，其中包括對(duì)各人群組一般健康狀況的分析，疾病發(fā)病和患病的監(jiān)測(cè)以及其有關(guān)的其他健康問(wèn)題當(dāng)前第38頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)ICD的主要內(nèi)容及應(yīng)用范圍囊括了群體健康狀況分析、疾病發(fā)病率及流行性監(jiān)測(cè)等多方面內(nèi)容常被用于分類(lèi)疾病及其他許多類(lèi)型的生命活動(dòng)相關(guān)的健康問(wèn)題，除了可以用于存儲(chǔ)和獲取有關(guān)臨床、流行病等的診斷信息外，還為疾病的發(fā)病率和死亡率統(tǒng)計(jì)提供了基礎(chǔ)。當(dāng)前第39頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)ICD的發(fā)展史國(guó)際死因列表(InternationalListofCausesofDeath)ICD在第六版中首次加入了發(fā)病原因的信息，并于1948年被當(dāng)時(shí)剛剛建立的世界衛(wèi)生組織（WHO）接管和發(fā)布ICD-10的書(shū)名由過(guò)去的《國(guó)際疾病分類(lèi)》改變?yōu)椤秶?guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》，首次引用了字母編目當(dāng)前第40頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)ICD-10共分三卷第一卷是疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi)，主要包括ICD-10全部3位數(shù)/4位數(shù)編碼內(nèi)容及其必要的注釋和說(shuō)明；第二卷是ICD-10指導(dǎo)手冊(cè)，用于指導(dǎo)用戶(hù)如何正確使用ICD-10的第一卷和第三卷，并對(duì)使用中需要遵循的各項(xiàng)規(guī)則和有關(guān)問(wèn)題給予詳細(xì)的介紹；第三卷是ICD-10字母索引，主要包括在查找疾病、損傷、中毒的臨床表現(xiàn)和外部原因是詳細(xì)的內(nèi)容和編碼。當(dāng)前第41頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)ICD的分類(lèi)及編碼原則強(qiáng)調(diào)“以病因?yàn)橹鳌⒔馄什课缓推渌麨檩o”的原則采用3/4位數(shù)的“字母數(shù)字編碼”形式，即第1位為英文字母，第2至4位為阿拉伯?dāng)?shù)字，從“A00-Z99”對(duì)所有的疾病歸成21大類(lèi)疾病，再逐漸細(xì)分成小類(lèi)等詳細(xì)內(nèi)容。ICD-10在編碼使用上只對(duì)前4位數(shù)有統(tǒng)一要求，對(duì)以后的擴(kuò)展位數(shù)及編碼排列沒(méi)有限制當(dāng)前第42頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)ICD-10編碼查詢(xún)(國(guó)際疾病分類(lèi)編碼）當(dāng)前第43頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)五、DiseaseOntology2003年在Northwestern大學(xué)啟動(dòng)的Nugene計(jì)劃的一部分提供一個(gè)與人類(lèi)疾病相關(guān)的整合的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集的開(kāi)源Ontology體系促進(jìn)各種疾病及相關(guān)健康狀況向特定醫(yī)學(xué)代碼的映射期望構(gòu)建成一個(gè)具有正確的Ontology體系結(jié)構(gòu)并且在語(yǔ)義上可計(jì)算的結(jié)構(gòu)形式當(dāng)前第44頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)DO的構(gòu)成DO是將不同數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)疾病概念整合到一起的開(kāi)源的疾病體系：

MedicalSubjectHeadings（Mesh）

UniversalMedicalLanguageSystem（UMLS）InternationalClassificationofDisease（ICD）SystematizedNomenclatureofHumanVeterinaryMedicine—ClinicalTerm當(dāng)前第45頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)DO的歷史DO發(fā)展至今已有3個(gè)版本：

DO_V1是基于ICD編碼的疾病體系

DO_V2的體系主要基于SNOMED，MeSH和UMLSDO_V3在前一版本的基礎(chǔ)上進(jìn)行了修改，加入了更多的臨床信息，如變異位點(diǎn)、環(huán)境、傳染源和發(fā)病過(guò)程等等

DO是開(kāi)源的，網(wǎng)址是：/當(dāng)前第46頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)當(dāng)前第47頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)其他疾病數(shù)據(jù)庫(kù)HGMDGeneCardsTGDBBCGDHuGENavigatorATLASGENETICSONCOLIGY當(dāng)前第48頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)HGMD由卡迪夫大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳研究所開(kāi)發(fā)和維護(hù)的，存儲(chǔ)了大量的人類(lèi)遺傳病相關(guān)的基因突變數(shù)據(jù),只存儲(chǔ)了與人類(lèi)遺傳病相關(guān)的核基因突變數(shù)據(jù)，并不包含體細(xì)胞突變和線(xiàn)粒體基因突變當(dāng)前第49頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)GeneCards由以色列Weizmann科學(xué)研究所的Crown人類(lèi)基因組中心開(kāi)發(fā)和維護(hù)，整合了人類(lèi)已知及預(yù)測(cè)基因的基因組、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組、遺傳以及功能等多方面信息的綜合性數(shù)據(jù)庫(kù),提供了更為全面的功能基因組數(shù)據(jù)及相關(guān)的其它數(shù)據(jù)庫(kù)的外部鏈接可以獲取疾病相關(guān)基因的染色體定位、表達(dá)數(shù)據(jù)、同源基因、對(duì)應(yīng)的蛋白產(chǎn)物等眾多信息當(dāng)前第50頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)TGDB(TheTumorGeneDatabase)

癌癥導(dǎo)致突變的基因、原癌基因、抑癌基因等相關(guān)信息的腫瘤基因數(shù)據(jù)庫(kù)BCGD(TheBreastCancerGeneDatabase)

存儲(chǔ)乳腺癌相關(guān)基因信息的乳腺癌基因數(shù)據(jù)庫(kù)HuGENavigator(TheHumanGenomeEpidemiologyNavigator)群體發(fā)病率、基因與疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系、基因與基因及基因與環(huán)境間互作等信息的人類(lèi)基因組流行病學(xué)導(dǎo)航ATLASGENETICSONCOLIGY(ATLASofGeneticsandCytogeneticsinOncologyandHaematology)腫瘤及血液病相關(guān)的遺傳學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)當(dāng)前第51頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)第四節(jié)

疾病網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)的計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)方法當(dāng)前第52頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)

計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)(Computationalsystemsbiology)是系統(tǒng)生物學(xué)在運(yùn)算法則和應(yīng)用程序方面的發(fā)展，和生物信息學(xué)及計(jì)算生物學(xué)緊密相連

計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)旨在開(kāi)發(fā)和運(yùn)用更有效的算法、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和通訊工具，以進(jìn)一步整合海量生物數(shù)據(jù)，使生物學(xué)模式化當(dāng)前第53頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)工作流程對(duì)選定的某一生物系統(tǒng)的所有組分進(jìn)行了解和確定，描繪出該系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，以此構(gòu)造出一個(gè)初步的系統(tǒng)模型系統(tǒng)地改變被研究對(duì)象的內(nèi)部組成成分或外部生長(zhǎng)條件，然后觀(guān)測(cè)在這些情況下系統(tǒng)組分或結(jié)構(gòu)發(fā)生的相應(yīng)變化并把得到的有關(guān)信息進(jìn)行整合把通過(guò)實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)與根據(jù)模型預(yù)測(cè)的情況進(jìn)行比較，并對(duì)初始模型進(jìn)行修訂根據(jù)修正后的模型的預(yù)測(cè)或假設(shè)，設(shè)定和實(shí)施新的改變系統(tǒng)狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)，重復(fù)第二步和第三步，不斷地通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行修訂和精練，得到一個(gè)理想的模型，使其理論預(yù)測(cè)能夠反映出生物系統(tǒng)的真實(shí)性當(dāng)前第54頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)Disease-Gene網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)分析基因和疾病之間存在復(fù)雜的多向?qū)?yīng)關(guān)系

來(lái)源：通過(guò)文獻(xiàn)獲得的

根據(jù)關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果推測(cè)的

通過(guò)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)的OMIM、GAD和CGAP等數(shù)據(jù)庫(kù)提供了重要的資源和線(xiàn)索，可以獲得與某一種疾病有關(guān)的多個(gè)基因，同時(shí)也可以得到某一個(gè)基因參與的多個(gè)疾病當(dāng)前第55頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)TheHumanDiseaseNetwork當(dāng)前第56頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)

DNA微陣列技術(shù)應(yīng)用于疾病研究中，通過(guò)檢測(cè)大量的疾病表達(dá)譜，獲得了大量的疾病相關(guān)基因的信息開(kāi)發(fā)了許多基于基因表達(dá)譜的疾病基因識(shí)別方法XuebingWu的CIPHER算法當(dāng)前第57頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)Disease-Pathway網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)分析代謝系統(tǒng)疾病是一類(lèi)特殊的疾病，主要是由參與各種代謝通路的酶或編碼酶的基因異常導(dǎo)致的Lee,D.S.等人根據(jù)基因在同一代謝通路中的鄰近關(guān)系重新構(gòu)造了人類(lèi)代謝代謝相關(guān)疾病網(wǎng)絡(luò)，研究了網(wǎng)絡(luò)中聚集成團(tuán)的疾病在流行性、致死性以及發(fā)生率等方面的特點(diǎn)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等也可以采取這一策略，有助于對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)的不斷深入和系統(tǒng)化當(dāng)前第58頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)Theimplicationsofhumanmetabolicnetworktopologyfordiseaseco-morbidity當(dāng)前第59頁(yè)\共有67頁(yè)\編于星期四\15點(diǎn)Disease-microRNA網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)分析miRNA和疾病關(guān)系的研究開(kāi)始于腫瘤，參與細(xì)胞的增殖

分化，在腫瘤形成早期也有重要的作用。利用miRNA表達(dá)譜可以