正確處理派羅欣治療期間的不良反應(yīng)

正確處理派羅欣治療期間的不良反應(yīng)第一頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理流感樣癥狀消化系統(tǒng)反應(yīng)皮膚反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)異常血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理第二頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理流感樣癥狀消化系統(tǒng)反應(yīng)皮膚反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)異常血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理第三頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日流感樣癥狀的表現(xiàn)及特征lFN最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。首次用IFN治療時(shí)，患者可產(chǎn)生發(fā)熱寒顫心率加快不適肌痛頭痛疲乏等癥狀其中以發(fā)熱最為常見(jiàn)，體溫多在38~40oC，多發(fā)生于用藥后4～8小時(shí)內(nèi)，持續(xù)4～12小時(shí)第四頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日流感樣癥狀的處理大多數(shù)病人可以耐受流感樣癥狀隨著IFN的繼續(xù)使用，發(fā)熱及伴隨癥狀逐漸減輕，多在7～10天內(nèi)消失多數(shù)無(wú)需特殊處理，對(duì)有些病人可在睡前注射注射前半小時(shí)-1小時(shí)服用對(duì)乙酰氨基酚第五頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素治療導(dǎo)致的消化系統(tǒng)反應(yīng)食欲不振味覺(jué)異常惡心和嘔吐腹瀉肝臟損傷如ALT升高第六頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日消化系統(tǒng)反應(yīng)的處理不良反應(yīng)處理厭食少吃多餐；在清晨即食欲最好的時(shí)候多吃惡心/嘔吐如果清晨感到惡心，食用餅干或面包；考慮使用止吐藥避免刺激，如烹飪的氣味或油膩食物，以免誘發(fā)惡心腹瀉補(bǔ)充水分，對(duì)癥處理常劑量越大胃腸道癥狀出現(xiàn)越強(qiáng)，但一般無(wú)需治療第七頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日ALT升高的處理首先仔細(xì)排除以下原因：其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精性肝病等合并其它病毒性肝炎(甲肝、戊肝等)感染其它非肝炎病毒(CMV等)同時(shí)服用有肝臟損害的藥物ALT升高的提示：免疫清除病毒，可能出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，最終療效更好，是調(diào)動(dòng)免疫的結(jié)果ALT升高超過(guò)10×ULN，應(yīng)密切觀察，如果有超強(qiáng)反應(yīng)出現(xiàn)黃疸和全身疲乏，可以減量或停藥，同時(shí)加用保肝藥物治療第八頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)－皮膚病變的處理軀干和四肢可出現(xiàn)暫時(shí)性斑丘疹、彌漫性紅斑、蕁麻疹，甚至Sjogrens綜臺(tái)征，還可以誘發(fā)或加重銀屑病。皮膚病變與自身免疫有關(guān)、但應(yīng)與病毒性肝炎引起的皮膚病變加以區(qū)別對(duì)此，應(yīng)經(jīng)常改變干擾素注射位置；避免長(zhǎng)時(shí)間洗澡，以保持皮膚濕度；使用潤(rùn)膚液必要時(shí)請(qǐng)皮膚科專家會(huì)診第九頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)－脫發(fā)的處理脫發(fā)為用藥晚期的主要副作用。發(fā)生時(shí)間與劑量有關(guān)，如劑量小發(fā)生在藥后3個(gè)月左右。劑量大發(fā)生在1.5個(gè)月左右，通常經(jīng)過(guò)1～3個(gè)月可恢復(fù)，即使在繼續(xù)應(yīng)用過(guò)程中也伴有毛發(fā)再生α-IFN劑型引起的脫發(fā)多于-IFN劑型。脫發(fā)屬一過(guò)性，不需積極處理第十頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素治療導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常抑郁躁狂焦慮非特異癥狀第十一頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素僅在一些易感人群中表現(xiàn)出促抑郁的特性LotrichFE,etal.JournalofPsychosomaticResearch.2007;63:131–135.治療期間發(fā)生抑郁的患者治療期間未發(fā)生抑郁的患者第十二頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日派羅欣治療慢性乙肝患者發(fā)生抑郁的危險(xiǎn)

遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于慢性丙肝患者M(jìn)arcellinP,etal.LiverInternational.2008;28(4):477-85.第十三頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日預(yù)防和處理抑郁發(fā)生的建議應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史，對(duì)有精神病及家族史患者不宜用干擾素應(yīng)對(duì)患者尤其是女性患者作全程心理疏導(dǎo)．預(yù)測(cè)其心理承受能力，調(diào)整心理狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)隱患嚴(yán)密觀察精神神經(jīng)癥狀，對(duì)失眠、煩躁逐漸加重或持續(xù)2周以上無(wú)緩解者，可減少給藥頻度，總用藥量不變。一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的焦慮、抑郁或自殺傾向，立即停止治療，轉(zhuǎn)入精神專科對(duì)癥治療陸重琳,等.南京鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).2000;19(3):201-202第十四頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理第十五頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素治療導(dǎo)致白細(xì)胞降低的過(guò)程

IFN暴露幾小時(shí)之后就開(kāi)始出現(xiàn)白細(xì)胞下降治療后1-2周下降至基線值的40%-60%4-6周之后逐漸穩(wěn)定停藥后≥3天白細(xì)胞開(kāi)始升高停藥后4周左右恢復(fù)至正常水平當(dāng)發(fā)生感染時(shí)，白細(xì)胞降低者仍會(huì)通過(guò)自身免疫調(diào)節(jié)使白細(xì)胞上升，產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反應(yīng)JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.第十六頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素導(dǎo)致外周白細(xì)胞減少的可能機(jī)制IFN對(duì)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是一過(guò)性的骨髓抑制，是可逆性的IFN治療過(guò)程中產(chǎn)生的上述影響，可能是由于：IFN改變了外周血細(xì)胞的分布；IFN改變了血液系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞因子的水平；病毒對(duì)骨髓的影響(肝外病變)；患者治療前已存在造血功能障礙在IFN治療期間，成人與兒童HCV患者發(fā)生白細(xì)胞下降的比例沒(méi)有顯著差別第十七頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素治療時(shí)中性粒細(xì)胞變化趨勢(shì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)

(×109/L)時(shí)間(周)

BL 4 8 12 16 20 24 28323640 4448 5256 606468721.5122.533.50.50派羅欣180μg

+安慰劑IFNα-2b3MIU+利巴韋林派羅欣180μg

+利巴韋林

FriedMW.Hepatology,2002,S237-S244.第十八頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日27%2%9%63%01020304050607080至少1次<1500/mm3患者比例(%)干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少的患者比例至少1次<1000/mm3至少1次<750/mm3至少1次<500/mm3中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.第十九頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日血液學(xué)不良反應(yīng)的預(yù)后雖然中性粒細(xì)胞顯著減少(中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)[ANC]<500細(xì)胞/mm3)有可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染增加，但是研究發(fā)現(xiàn)接受干擾素治療的患者很少會(huì)因?yàn)橹行粤＜?xì)胞計(jì)數(shù)減少而出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)菌感染，或者增加細(xì)菌感染率。雖然血小板減少癥有可能會(huì)增加自發(fā)性出血的頻率，但是派羅欣治療很少出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少癥。DoμglasT.Dieterich,JerryL.Spivak.CID2003:37-533第二十頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素治療期間中性粒細(xì)胞減少與并發(fā)感染無(wú)關(guān)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)基線：3800±1700/mm3

；低點(diǎn)：1900±1100/mm3Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒細(xì)胞（×103/μl）4.003.002.001.00治療中并發(fā)感染治療中無(wú)并發(fā)感染治療周數(shù)第二十一頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.中性粒細(xì)胞減少患者中發(fā)生感染比例與中性粒細(xì)胞未減少患者相似012243648治療周數(shù)1.00.20.0未感染的人數(shù)比例N=192OR=1.2;95%CI,0.6-2.4P=0.7中性粒細(xì)胞≥1000/mm3,中性粒細(xì)胞＜1000/mm3,第二十二頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日派羅欣III期臨床試驗(yàn)中

血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則血液參數(shù)派羅欣粒細(xì)胞

<750/L<500/L降低劑量25%停藥直至粒細(xì)胞>1000/L,

繼續(xù)以50%劑量，并監(jiān)測(cè)粒細(xì)胞血小板

<75,000/L<50,000/L<25,000/L─降低劑量達(dá)50%停藥第二十三頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日對(duì)干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的《專家建議》治療后患者外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L，應(yīng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續(xù)治療，或延長(zhǎng)注射間隔時(shí)間，并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。如外周血白細(xì)胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L、或血小板計(jì)數(shù)≤2.5×109/L，應(yīng)當(dāng)暫停使用，待以上指標(biāo)回升后再?gòu)男┝块_(kāi)始治療。第二十四頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。對(duì)干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的《專家建議》第二十五頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日血液學(xué)不良反應(yīng)處理小結(jié)國(guó)內(nèi)外的研究證實(shí)：治療中中性粒細(xì)胞的減少僅是一過(guò)性的，療程結(jié)束后仍可恢復(fù)到正常水平，IFN并未真正導(dǎo)致骨髓抑制。循證醫(yī)學(xué)資料顯示：IFN治療過(guò)程中中性粒細(xì)胞的減少，并未導(dǎo)致治療期間發(fā)感染發(fā)生率增加1,2在中性粒細(xì)胞減少的患者中，通常為輕度減少，無(wú)需減少IFN劑量，絕大多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥處理后，都能堅(jiān)持全量治療1,2即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下減量繼續(xù)治療，避免輕易停藥1.JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.2.Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.3.SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.第二十六頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理第二十七頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日干擾素治療前、中、后的甲狀腺功能篩查JamieC.Mandac,etal.TheClinicalandPhysiologicalSpectrumofInterferon-AlphaInducedThyroiditis:TowardaNewClassification.HEPATOLOGY2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前檢測(cè)TSH和甲狀腺自身抗體(TAb)TSH正常且TAb陰性TSH正常而TAb陽(yáng)性TSH異常而TAb+/-每三個(gè)月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見(jiàn)后每?jī)蓚€(gè)月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時(shí)檢測(cè)TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見(jiàn)后進(jìn)一步明確甲狀腺功能異常的種類處理見(jiàn)后第二十八頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日甲狀腺功能減退癥的處理SatoK,etal.Reversible,extremelyseverehypothyroidisminapatientwithchronichepatitisCtreatedwithinterferon-alpha.Thyroid.1996Jun;6(3):249-52.CARLOCARELLA,etal.Long-TermOutcomeofInterferon-a-InducedThyroidAutoimmunityandPrognosticInfluenceofThyroidAutoantibodyPatternattheEndofTreatment.JClinEndocrinolMetab86:1925–1929,2001.甲狀腺功能減退癥患者檢測(cè)甲狀腺自身抗體陰性陽(yáng)性甲狀腺素短期治療繼續(xù)干擾素治療甲狀腺素長(zhǎng)期治療繼續(xù)干擾素治療第二十九頁(yè)，共三十頁(yè)，編輯于2023年，星期日破壞性甲狀腺毒癥的處理破壞性甲狀腺毒癥患者無(wú)癥狀有