治療心力衰竭的藥物

治療心力衰竭的藥物第一頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日6/1/2023內(nèi)容提要心力衰竭的病理生理學(xué)及治療心力衰竭藥物的分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥利尿藥β受體阻斷藥強(qiáng)心苷類擴(kuò)血管藥非苷類正性肌力藥第二頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日

心力衰竭是由各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種臨床綜合征。一、心力衰竭時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化

1.心肌功能變化：大多數(shù)患者以收縮性心力衰竭為主，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，射血分?jǐn)?shù)下降明顯，組織器官灌流不足，收縮性心力衰竭者對正性肌力藥物反應(yīng)良好。少數(shù)患者以舒張功能障礙為主，主要是心室的充盈異常，心室舒張受限和不協(xié)調(diào)，心室順應(yīng)性降低，心輸出量減少，心室舒張末期壓增高，體循環(huán)和肺循環(huán)淤血，其射血分?jǐn)?shù)下降不明顯甚至可維持正常，對正性肌力藥物療效差。

第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類第三頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日2.心臟結(jié)構(gòu)變化：心力衰竭發(fā)病過程中，心肌處于長期的超負(fù)荷狀態(tài)，心肌缺血、缺氧、心肌細(xì)胞能量生成障礙，心肌過度牽張，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載等病理生理改變引發(fā)心肌細(xì)胞肥大，心肌細(xì)胞凋亡，心肌細(xì)胞外基質(zhì)堆積，膠原量增加，膠原網(wǎng)受到破壞，心肌細(xì)胞纖維化等，心肌組織發(fā)生重構(gòu)，表現(xiàn)為心肌肥厚，心腔擴(kuò)大，心臟收縮功能和舒張功能障礙。第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類第四頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日6/1/2023CHF時(shí)心肌功能及結(jié)構(gòu)變化

心功障礙

(收縮功能↓①，舒張功能↓⑧)輸出量↓神經(jīng)激素↑(RAA↑④，CA↑)鈉水貯留⑤血容量↑靜脈淤血血管收縮阻抗↑順應(yīng)性↓后負(fù)荷↑②血管肥厚、重構(gòu)⑥心肌β1受體↓⑦心收縮力↓順應(yīng)性↓心肌肥大、重構(gòu)⑥回心血量↑前負(fù)荷↑③圖26-1心功不全的病理生理學(xué)及藥物作用的環(huán)節(jié)RAA：腎素-血管緊張素-醛固酮：CA：兒茶酚胺；①正性肌力藥；②減后負(fù)荷藥；③減前負(fù)荷藥；④抗RAA系統(tǒng)的藥；⑤利尿藥；⑥改善心血管病理重構(gòu)的藥物；⑦β受體阻斷藥；⑧改善舒張功能的藥物第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類第五頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日6/1/2023二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1．交感神經(jīng)系統(tǒng)激活2．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活3．精氨酸加壓素（AVP）增多4．血液及心肌組織中內(nèi)皮素（endothelin，ET）增多第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類第六頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日三、CHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化1．β1受體下調(diào)

2．β1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏3．G蛋白耦聯(lián)受體激酶（GRKs）活性增加

第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類第七頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日四、治療心力衰竭藥物的分類1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥（1）血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。（2）血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。2．利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。3．β受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等。4．正性肌力藥強(qiáng)心苷類藥：地高辛等。非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。5．?dāng)U血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。6.鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥第一節(jié)CHF的病理生理學(xué)及治療CHF藥物的分類第八頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（普利類）【治療CHF的作用機(jī)制】1．降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷。2．減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。3．抑制心肌及血管重構(gòu)。4．對血流動力學(xué)的影響。5．降低交感神經(jīng)活性。第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥第九頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日

ACE抑制藥對各階段心力衰竭者均有有益作用，故現(xiàn)已作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥【臨床應(yīng)用】第十頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（沙坦類）本類藥物可直接阻斷AngⅡ與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對ACE途徑產(chǎn)生的AngⅡ及對非ACE途徑，如糜酶（chymases）途徑產(chǎn)生的AngⅡ都有拮抗作用；因拮抗AngⅡ的促生長作用，也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。本類藥物對CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，常作為對ACE抑制藥不耐受者的替代品。第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥第十一頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日三、抗醛固酮藥臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolacton）可明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動力學(xué)和臨床癥狀。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低AngⅡ及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥第十二頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日

利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。利尿藥促進(jìn)Na+、H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，改善心功能；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。第三節(jié)利尿藥第十三頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日輕度CHF:單用噻嗪類；中、重度CHF:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用；單用噻嗪類療效不佳者:袢利尿藥或噻嗪類與保鉀利尿藥合用；嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者:靜脈注射呋塞米。保鉀利尿藥作用較弱，多與其它利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強(qiáng)利尿效果及防止失鉀，還可抑制膠原增生和防止纖維化。第三節(jié)利尿藥第十四頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日心衰時(shí)應(yīng)用β受體阻斷藥雖有抑制心肌收縮力，加重心功障礙的可能，但對卡維地洛（carvedilol）、比索洛爾（bisoprolol）和美托洛爾（metoprolol）的臨床試驗(yàn)證明，長期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。第四節(jié)β受體阻斷藥第十五頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日【治療CHF的作用機(jī)制】1．拮抗交感活性

2．抗心律失常與抗心肌缺血作用【臨床應(yīng)用】β受體阻斷藥主要用于擴(kuò)張型心肌病。對擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，長期應(yīng)用可阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。故應(yīng)注意選擇適應(yīng)證，應(yīng)用時(shí)宜從小劑量開始，并與強(qiáng)心苷合并應(yīng)用，以消除其負(fù)性肌力作用。第四節(jié)β受體阻斷藥第十六頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日第五節(jié)正性肌力藥一、強(qiáng)心苷類OOHHHHOHCH3HCH3OOH136121417內(nèi)酯環(huán)甾核苷元圖26-2強(qiáng)心苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)OCH3OHOH3第十七頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日【體內(nèi)過程】【藥理作用】（一）對心臟的作用1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）作用特點(diǎn)：①加快心肌纖維縮短速度，使心肌收縮敏捷（圖26-3），因此舒張期相對延長；②加強(qiáng)衰竭心肌收縮力,增加心搏出量的同時(shí)，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低。一、強(qiáng)心苷類第十八頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日cba縮短速度圖26-3離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系a.足量哇巴因b.半足量哇巴因c.對照負(fù)荷一、強(qiáng)心苷類第十九頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日強(qiáng)心苷正性肌力作用的機(jī)制APNKA[K+]iNCE[Ca2+]i[Na+]iNKA=Na+-K+-ATP酶AP=動作電位NCE=鈉鈣雙向交換圖26-4強(qiáng)心苷作用機(jī)制示意圖(一)強(qiáng)心苷3Na+2K+一、強(qiáng)心苷類第二十頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日2．減慢心率作用（負(fù)性頻率）3．對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響表26-1強(qiáng)心苷對心肌電生理特性的影響電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↑↓↓有效不應(yīng)期↓↓一、強(qiáng)心苷類第二十一頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用中毒劑量的強(qiáng)心苷可興奮延髓極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐，還可興奮交感神經(jīng)中樞，明顯增加交感神經(jīng)沖動發(fā)放，而引起快速型心律失常。還能降低患者血漿腎素活性。（三）利尿作用 主要是心功能改善后增加了腎血流量和腎小球的濾過功能。此外，強(qiáng)心苷可直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少腎小管對Na+的重吸收，促進(jìn)鈉和水排出，發(fā)揮利尿作用。一、強(qiáng)心苷類第二十二頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日（四）對血管的作用直接收縮血管平滑肌，使外周阻力上升。但患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低的作用超過收縮血管的效應(yīng)，因此血管阻力下降，心排出量及組織灌流增加，動脈壓不變或略升。一、強(qiáng)心苷類第二十三頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日6/1/2023【臨床應(yīng)用】1．治療心力衰竭2．治療某些心律失常（1）心房纖顫（2）心房撲動（3）陣發(fā)性室上性心動過速一、強(qiáng)心苷類第二十四頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日【不良反應(yīng)及防治】1．心臟反應(yīng)（1）快速型心律失常：強(qiáng)心苷中毒最多見和最早見的是室性期前收縮約占心臟毒性發(fā)生率的1/3.（2）房室傳導(dǎo)阻滯（3）竇性心動過緩：有時(shí)可使心率降低至60次/分以下。一般應(yīng)作為停藥指征之一。

一、強(qiáng)心苷類第二十五頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日

氯化鉀是治療由強(qiáng)心苷中毒所致的快速型心律失常的有效藥物。鉀離子能與強(qiáng)心苷競爭心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，減少強(qiáng)心苷與酶的結(jié)合，從而減輕或阻止毒性的發(fā)生和發(fā)展。對心律失常嚴(yán)重者還應(yīng)使用苯妥英鈉。利多卡因可用于治療強(qiáng)心苷中毒所引起的室性心動過速和心室纖顫。對強(qiáng)心苷中毒引起的心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型心律失常，不宜補(bǔ)鉀，可用M受體阻斷藥阿托品治療。國外應(yīng)用地高辛抗體治療嚴(yán)重危及生命的地高辛中毒。

2．胃腸道反應(yīng)：最常見的早期癥狀。

3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：主要表現(xiàn)有眩暈、頭痛、失眠及視覺障礙。視覺異常時(shí)強(qiáng)心苷中毒的先兆，可作為停藥的指征。一、強(qiáng)心苷類第二十六頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日6/1/2023

非苷類正性肌力藥包括β受體激動藥及磷酸二酯酶抑制藥等。由于這類藥物可能增加心衰患者的病死率，故不宜作常規(guī)治療用藥。（一）、兒茶酚胺類多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺（dobutamine）異布帕明（ibopamine二、非苷類正性肌力藥第二十七頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期日6/1/2023（二）、磷酸二酯酶抑制藥米力農(nóng)（milrinone，甲氰吡酮）和氨力農(nóng)（armrinone，氨吡酮）維