藥物性肝損傷的診治方法

藥物性肝損傷的診治方法藥物性肝損傷(DILI),是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑以及傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷，亦稱藥物性肝病。在藥物使用過程中，因藥物本身和/或其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致，或由于特殊體質(zhì)對藥物的超敏感性或耐受性降低導(dǎo)致DILI發(fā)生，是最常見和最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一，臨床上可表現(xiàn)為急性或慢性肝病。一、DILI的診斷DILI診斷是排除性診斷，全面、細(xì)致地追溯可疑用藥史和除外其他肝損傷的病因?qū)υ\斷至關(guān)重要。RUCAM量表可用于評估藥物誘發(fā)的肝損傷的因果關(guān)系，指導(dǎo)對疑似DILI患者進(jìn)行系統(tǒng)和客觀評估。據(jù)RUCAM量表評分結(jié)果將藥物與肝損傷的因果相關(guān)性分為5級：＞8分為極可能，6~8分為很可能，3~5分為可能，1~2分為不太可能，W0分可排除。DILI診斷的基本條件：有藥物暴露史。排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷?？赡苡形ｋU因素和藥物說明書含有肝毒性信息。肝臟損傷在相應(yīng)的潛伏期，通常1~4周。停藥后，肝功能指標(biāo)有所改善。偶爾再次給藥，迅速激發(fā)肝損傷。其中(1)(2)是診斷DILI的必要條件，(3)~(6)是非必要條件。目前國際上通常將急性DILI的嚴(yán)重程度分為1~5級，中華醫(yī)學(xué)會參與制定的《藥物性肝損傷診治指南》中將DILI分為0~5級。0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。1級（輕度肝損傷）：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和/或堿性磷酸酶（ALP）水平呈可恢復(fù)性升高，總膽紅素（TBil）<2.5倍正常值上限（ULN）（2.5mg/dl或42.75umol/L），且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體重減輕等癥狀。2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBilN2.5倍ULN，或雖無TBil升高但I(xiàn)NRN1.5。上述癥狀可有加重。3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBilN5倍ULN（5.0mg/dl或85.5umol/L），伴或不伴INRN1.5。患者癥狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。4級（急性肝衰竭）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBilN10倍ULN（10.0mg/dl或171.0umol/L）或每日上升N1.0mg/dl（17.1umol/L），INRN2.0或凝血酶原活動度（PTA）<40%，可同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病，或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。完整的DILI診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級。舉例如：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級。二、DILI的治療DILI的基本治療原則：①及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；②應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；③根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟虎芗毙愿嗡ソ撸ˋLF）/亞急性肝衰竭（SALF）等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險相對高的治療中，目前無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應(yīng)在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強(qiáng)生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予合理的治療。（一）停藥多數(shù)患者在停用肝損傷藥物后可完全恢復(fù)，但也有部分患者會發(fā)展為慢性DILI，極少數(shù)患者可能進(jìn)展為ALF/SALF。無癥狀的血清ALT和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高且ALT/AST<3倍ULN，并不能作為停藥指征。但出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：血清ALT或AST>8倍ULN。ALT或AST>5倍ULN，持續(xù)2周。ALT或AST>3倍ULN，且TBil>2倍ULN或INR>1.5。ALT或AST>3倍。匚^伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸粒細(xì)胞增多（>5%）。上述原則適用于藥物臨床試驗(yàn)受試者，在臨床實(shí)踐中供參考。對固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。（二）藥物治療輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI，炎癥較輕者可試用水飛薊素，140mg/次、3次/山炎癥較重者可試用甘草酸制劑，通過抑制磷脂酶A2的活性發(fā)揮抗肝臟炎癥的作用，如甘草酸二銨，150mg/次、3次/d，或甘草酸單銨半胱氨酸復(fù)合制劑，100~250ml/d靜脈應(yīng)用，同時起到中和活性氧化物的作用。其他常用藥物還有精氨酸谷氨酸注射液，20g/d靜脈應(yīng)用；雙環(huán)醇，25mg/次、3次/d。膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸，但其減輕肝損傷嚴(yán)重程度的有效性尚未得到證實(shí)。有報道腺昔蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型DILI有效。早期應(yīng)用低分子肝素抗凝治療對肝竇阻塞綜合征（SOS）有效。妊娠期DILI的治療，除停用肝損傷藥物外，還應(yīng)關(guān)注妊娠結(jié)局的改善，預(yù)防早產(chǎn)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，把握終止妊娠時機(jī)。目前國內(nèi)推薦在綜合治療的基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療早期ALF，但NAC對中、重度DILI的療效有待進(jìn)一步研究°NAC可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好°NAC2004年被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用來治療對乙酰氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。不建議NAC用于兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒。成人一般用法：50~150mg-kg-1-d-1,總療程不少于3d。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度，以防不良反應(yīng)。國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，成人一般劑量0.1~0.2g/d，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。糖皮質(zhì)激素對DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對照研究，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明