第五章單基因遺傳病

第五章單基因遺傳病第一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一遺傳病 遺傳因素作為唯一或主要病因的疾病。垂直傳播數(shù)量分布有規(guī)律（家族性）先天性終身性第二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一顯（隱）性基因：控制顯（隱）性性狀的基因（A）（a）,顯、隱性基因同時存在時顯性基因起作用。等位基因表型和基因型：可觀察到的性狀稱為表型，控制這個性狀的基因（如Aa）稱為基因型。等位基因：位于一對同源染色體的相同位置上控制某一性狀的不同形態(tài)的基因。純（雜）合體：等位基因中兩個基因相（不）同，如AA、aa(Aa)。顯（隱）性性狀：相對性狀中能（不）在雜合體中表達出來的性狀。第三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一單基因遺傳:由一對等位基因控制的遺傳性狀。第四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一單基因遺傳?。╯ingle-genedisorder,

monogenicdisorder）

由一對等位基因控制而引起的遺傳病稱為單基因遺傳病，其傳遞遵循孟德爾遺傳律。

第五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一人類單基因遺傳病的主要遺傳方式常染色體遺傳

X連鎖遺傳

Y連鎖遺傳常染色體顯性遺傳（AD）

常染色體隱性遺傳（AR）X連鎖顯性遺傳（XD）

X連鎖隱性遺傳（XR）第六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一研究方法系譜：從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。系譜應(yīng)包括家族的正常成員需綜合多個家族的系譜作綜合分析系譜分析步驟

A、繪制系譜

B、找出患者分布情況

C、分析患者的性別比例

D、判斷遺傳方式

E、分析各成員的基因型第七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一OMIM在線人類孟德爾遺傳/sites/entrez?db=omim第九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一1開頭的號(100000-)指常染色體(顯性)基因座位或表型；2開頭的號(200000-)指常染色體(隱性)基因座位或表型；3開頭的號(300000-)指X連鎖基因座位或表型；4開頭的號(400000-)指Y連鎖基因座位或表型；5開頭的號(500000-)指線粒體基因座位或表型；6開頭的號(600000-)指常染色體基因座位或表型。第十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一

常于30~45歲開始緩慢起病，大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進行性加重的不自主舞蹈樣動作和智能障礙，最終出現(xiàn)癡呆，病程持續(xù)10~20年，患者最終死于各種并發(fā)癥。致病基因定位于4p16.3(CAG)n正常人n=9~34患者n>36常染色體顯性遺傳(AD)

顯性致病基因位于1~22號常染色體上的遺傳病的遺傳。例1：Huntington舞蹈?。∣MIM#143100）

第十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一一個Huntington舞蹈病系譜第十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一例子2：手指（趾）畸形短指并指多指第十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一1、典型婚配類型（1）Aaxaa

患者正常

第十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（2）AdxAd

患者患者第十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一常染色體完全顯性遺傳的特征男女患病機會相等系譜可見連續(xù)遺傳患者雙親中必有一個為患者，多為雜合子，同胞約有1/2可能性為患者，患者子女中約有1/2將患病雙親無病時子女一般不患病（除非突變）男女比例系譜情況雙親、子女、同胞其他第十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一常染色體隱性遺傳（AR）病

隱性致病基因引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。只有個體基因型為純合隱性（aa）才發(fā)病。當(dāng)個體處于雜合狀態(tài)時,由于有顯性基因的存在，致病基因的作用不能表現(xiàn)，所以雜合子不發(fā)病。這種表型正常但帶有致病基因的雜合子稱為攜帶者。只有當(dāng)隱性基因處于純合狀態(tài)時，隱性基因所控制的性狀才能表現(xiàn)出來。因此臨床上所見到的常染色體隱性遺傳病患者，往往是兩個攜帶者婚配所生的子女。第十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一鐮型

紅細(xì)胞

例1：鐮狀細(xì)胞貧血間歇性疼痛、貧血（紅細(xì)胞缺乏）、嚴(yán)重感染以及重要器官損傷。第二十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第二十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一

例2：白化?。ɑ蚨ㄎ?1q14-q21)(ALBINISM,OCULOCUTANEOUS,OCAOMIM#203100)酪氨酸酶酪氨酸黑色素皮膚呈白色，毛發(fā)銀白或淡黃色；虹膜呈淡紅色或淡灰色，半透明，瞳孔淡紅，視網(wǎng)膜無色素、畏光，眼球震顫，視力下降；病人對陽光很敏感，日曬后，皮膚可增厚并發(fā)生鱗狀上皮癌。白化病的發(fā)病是由于黑色素代謝障礙所致。第二十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第二十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一1、典型婚配類型（1）DdxDd

正常(攜)正常(攜)

第二十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一子代基因型：DDDddd

表現(xiàn)型：正常正常(攜)

患者概率：1/42/41/4

概率比：3:1

在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少?2/3第二十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（2）DDxDd

正常正常(攜)第二十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一子代基因型：DDDd

表現(xiàn)型：正常正常(攜)

概率：1/21/2

概率比：1:1第二十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（3）ddxDd

患者正常(攜)第二十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一子代基因型：ddDd

表現(xiàn)型：患者正常(攜)

概率：1/21/2

概率比：1:1這種情況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominantinheritance)第二十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一常染色體隱性遺傳病特點：男女發(fā)病機會均等系譜中往往看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象，常為散發(fā)性

患者的雙親往往表型正常，但他們都是致病基因的攜帶者，生育患兒可能性為1/4，患兒正常同胞有2/3可能性為攜帶者；近親婚配導(dǎo)致子女發(fā)病率比非近親婚配高得多。第三十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意問題完全確認(rèn)不完全確認(rèn)（截短確認(rèn)）

選擇偏倚

Weinberg先證者法C=∑a(r—1)/∑a(s—1)a:先證者數(shù)r:同胞中受累人數(shù)s:同胞組人數(shù)

第三十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一親緣關(guān)系和近親婚配

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)上通常將3代內(nèi)有共同祖先的一些個體稱為近親。

近親婚配的危害主要是子女中患病風(fēng)險比非近親婚配高，這是由于近親婚配后代基因純合的幾率比隨機婚配高。因此近親婚配會增加群體中隱性遺傳病的發(fā)病率。

親緣系數(shù)：有共同祖先的兩個人，在某一位點上具有同一基因的概率。第三十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一親緣系數(shù)可用系譜中兩者間連線的級數(shù)來判別。①①②①②③一級親屬：彼此間連線只有一級，如紅虛線所示Ⅰ2和Ⅱ5間；二級親屬：彼此間連線有二級，如藍(lán)虛線所示Ⅲ6和Ⅱ3間；三級親屬：彼此間連線有三級，如紫虛線所示Ⅲ2和Ⅲ4間。一級親屬：彼此間基因相同的概率為1/2的親屬。二級親屬：彼此間基因相同的概率為1/4的親屬。三級親屬：彼此間基因相同的概率為1/8的親屬。第三十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一近親婚配時子女患病風(fēng)險比非近親婚配者高，而且疾病越少見，這種傾向越明顯。這是由于近親之間從共同祖先繼承了某些相同的致病基因所致。婚配方式群體中

攜帶者頻率親代同為

攜帶者頻率子代患病風(fēng)險非近親婚配1/1501/150×1/1501/150×1/150×1/4近親婚配1/1501/150×1/81/150×1/8×1/4注：1/4為雙親都為肯定攜帶者的子代患病風(fēng)險，1/8為親代間的親緣系數(shù)（表親）。第三十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一X連鎖遺傳定義控制某些性狀的基因在X染色體上，這些基因?qū)㈦SX染色體的行動而傳遞。分類

X連鎖隱性遺傳（XR）

X連鎖顯性遺傳（XD）交叉遺傳——

X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來，將來傳給女兒，不存在由男性向男性的傳遞。第三十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一X連鎖顯性遺傳（XD）基本概念：正常：XbXbXbY

患者:XBXbXBXBXBY,后二者病情嚴(yán)重定義：一種顯性性狀的基因位于X染色體上的遺傳方式。第三十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一抗VitD性佝僂病患者（左）體矮，生長緩慢例：抗VitD性佝僂病

P、Ca吸收不良，骨骼發(fā)育畸形，導(dǎo)致O形腿、多發(fā)性骨折、生長緩慢等、加大VitD劑量亦不能改善。第三十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一1、典型婚配類型（1）XHXxXY

女性患者正常男性

第三十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一子代基因：XHXXHYXXXY

表現(xiàn)型：患者(女)

患者(男)正常(女)

正常(男)

概率：1/41/41/41/4

概率比：1：1:1:1每胎出生患者的機會是1/2,男、女機會均等。第三十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（2）XHYxXX

男性患者正常女性

第四十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一子代基因:XHXXY

表現(xiàn)型:女性患者正常男性概率:1/21/2

概率比:1:1女兒均得病，兒子均正常。第四十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一XD系譜特點

1、系譜中女性患者多于男性患者（2:1）,女性患者病情可較輕；

2、系譜中可見連續(xù)遺傳；

3、患者雙親中有一方是患者；

4、男性患者的后代中，女兒都患病，兒子都正常，女性患者的后代中，子女各有1/2發(fā)病風(fēng)險。一個抗VitD性佝僂病的系譜8ⅠⅡⅢ122134567123456789第四十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一X連鎖隱性遺傳（XR）基本概念：正常女性：XBXB正常男性：XBY

攜帶者：XBXb患者：XbXbXbY

定義：一種隱性性狀的基因位于X染色體上的遺傳方式。例：紅綠色盲、甲型血友病第四十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第四十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一血友病A患者皮下出血第四十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第四十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第四十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一攜帶血友病A致病基因的Victoria女王（1819—1901）

第四十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一1、典型婚配類型（1）XhYxXX

男性患者正常女性

第四十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一子代基因:XhXXY

表現(xiàn)型:正常女性(攜)

正常男性概率:1/21/2

概率比:1:1第五十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（2）XhXxXY

女性(攜)正常男性第五十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一子代基因:XhXXhYXXXY

表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者正常女性正常男性概率:1/41/41/41/4

概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機會是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。第五十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（3）XhXxXhY

女性(攜)男性患者第五十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一子代基因:XhXXhYXhXhXY

表現(xiàn)型:女性(攜)男性患者女性患者正常男性概率:1/41/41/41/4

概率比:1:1:1:1每胎出生患者的機會是1/2,男、女機會均等。第五十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一XR遺傳特征人群中男性患者遠(yuǎn)多于女性患者，系譜中往往只有男性患者；家族性病例中，一般無連續(xù)傳遞現(xiàn)象，但可能每一代都有人發(fā)??；男性患者的兄弟、姨表兄弟、外祖父、外孫、舅父、外甥也有可能是患者，母親一定是攜帶者，姐妹可能為攜帶者；女性患者的父親一定是患者，母親一定是攜帶者;雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒不會發(fā)病。第五十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（四）Y連鎖遺傳概念一種遺傳性狀的基因在Y染色體上，此性狀必將隨Y染色體的行動而傳遞。特點父傳于子，女性無此性狀。例：毛耳基因。毛耳：外耳道毛特長第五十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一影響單基因遺傳病的因素表現(xiàn)度外顯率擬表形基因的多效性遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)從性遺傳限性遺傳遺傳印記親緣系數(shù)和近親結(jié)婚延遲顯性X染色體失活不完全顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺傳基因突變第五十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一一、表現(xiàn)度

基因在個體中的表現(xiàn)程度，或具有同一基因型的不同個體或同一個體的不同部位，由于遺傳背景的不同所表現(xiàn)出的程度可有顯著的差異。第五十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一二、外顯率

一定基因型的個體形成一定表型的百分率完全外顯率：外顯率為100%不完全外顯率：外顯率<100%第五十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一三、擬表形 由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似。如嚴(yán)重蛋白質(zhì)缺乏引起的惡性營養(yǎng)不良癥(kwashiokor)，癥狀類似于遺傳性疾病——白化病。第六十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第六十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一返回第六十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一四、基因多效性(pleiotropy)一個或一對突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。如：半乳糖血癥(galactosemia

)(AR)原發(fā)缺陷：缺乏１－磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶繼發(fā)癥狀：1、黃疸

2、腹水

3、肝硬化

4、白內(nèi)障

5、智力障礙五、遺傳異質(zhì)性(geneticheterogeneity)一種性狀可以由多個不同的基因控制。這樣看是不順眼點，這樣看是不順眼點，第六十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一十七、同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變同一基因的不同突變可引起不同方式的遺傳病。六、表型異質(zhì)性同一基因的不同突變可產(chǎn)生不同的表型。第六十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一七、遺傳早現(xiàn)(geneticanticipation)一些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病年齡提前且病情癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。

遺傳性小腦性運動共濟失調(diào)（Marie型）第六十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一十一、遺傳印跡是指同一基因會隨著它來自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。如：Huntington舞蹈病母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會提前，癥狀不會加重。父源遺傳：子女的發(fā)病年齡會提前，癥狀會加重。第六十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一十一、延遲顯性雜合子在生命的早期，因致病基因不表達或表達尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達到一定年齡后才表現(xiàn)出疾病。出生時已有癥狀：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，某些耳聾出生后不久發(fā)?。罕奖虬Y，半乳糖血癥兒童期發(fā)?。篋uchenne肌