新藥臨床試驗各期關注要點演示文稿

新藥臨床試驗各期關注要點演示文稿當前第1頁\共有62頁\編于星期四\6點2內容

新藥臨床試驗概況

新藥臨床試驗分期

實例當前第2頁\共有62頁\編于星期四\6點新藥研發(fā)是以臨床需要為導向當前第3頁\共有62頁\編于星期四\6點研發(fā)1個新藥，需14年20億美元當前第4頁\共有62頁\編于星期四\6點新藥臨床試驗成功率當前第5頁\共有62頁\編于星期四\6點DrugsToday52,131–163;2016)II期和III期臨床試驗失敗原因當前第6頁\共有62頁\編于星期四\6點“ValleyofDeath”當前第7頁\共有62頁\編于星期四\6點當前第8頁\共有62頁\編于星期四\6點當前第9頁\共有62頁\編于星期四\6點提高審評審批質量。解決注冊申請積壓。提高仿制藥質量。鼓勵研究和創(chuàng)制新藥。鼓勵以臨床價值為導向的藥物創(chuàng)新，優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評審批程序，對臨床急需的創(chuàng)新藥加快審評。開展藥品上市許可持有人制度試點。提高審評審批透明度。主要目標當前第10頁\共有62頁\編于星期四\6點11內容

新藥臨床試驗概況

新藥臨床試驗分期

實例當前第11頁\共有62頁\編于星期四\6點臨床試驗分類當前第12頁\共有62頁\編于星期四\6點制定整體臨床研發(fā)計劃主要考慮兩個方面的內容：考慮非臨床研究中是否具備充足的數據，來指導臨床試驗設計中對臨床受試者安全性和有效性的考量，以及用于臨床試驗的研究藥物是否具有穩(wěn)定的質量基礎。以目標為導向的整體臨床設計思路下，如何設計不同階段及不同研究目的臨床試驗。當前第13頁\共有62頁\編于星期四\6點目的：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。Ⅰ期臨床試驗臨床藥理學定義（Clinicalpharmacology）臨床藥理學是研究藥物與人體相互作用規(guī)律的一門學科，它以藥理學和臨床醫(yī)學為基礎，闡述藥物代謝動力學（簡稱藥動學）、藥物效應動力學（簡稱藥效學）、不良反應的性質和機制及藥物相互作用規(guī)律等。從藥物的生命周期看，臨床藥理學貫穿于藥物臨床試驗、藥物上市后研究與評價、藥物臨床治療等階段。從藥物臨床試驗看，臨床藥理學研究是其重要組成部分，主要在I期進行，其他三期（II-IV期）中也進行很多此類研究。當前第14頁\共有62頁\編于星期四\6點藥物臨床試驗中臨床藥理學研究基本內容耐受性臨床試驗：確定人體安全的起始劑量；最大耐受劑量；耐受性試驗終止的考慮；單次和多次；采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設計。藥代動力學研究：吸收、分布、代謝和排泄特征；至少低、中、高三種劑量的單次和多次給藥的藥代動力學研究，劑量在MRSD與最大可耐受劑量之間。

食物對生物利用度的影響；特殊人群的臨床藥理學研究；藥物相互作用藥效學評價：

PK/PD研究藥物基因組學劑量-暴露量-效應關系當前第15頁\共有62頁\編于星期四\6點關于受試者的考慮健康志愿者（HV)和

患者通常來說，HV更有效，較少的混雜因素用于腫瘤患者：如細胞毒性腫瘤藥物有時兩者同時應用:如中樞神經系統(tǒng)藥物：在HV的較低的劑量之后，在患者體內高劑量時的耐受性更強如老人、兒童患者，以及有肝、腎損傷患者的藥物動力學試驗通常在開發(fā)過程的后期進行16當前第16頁\共有62頁\編于星期四\6點首次臨床試驗的最大推薦起始劑量FDAGuidanceforIndustry:EstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers.FDACDER(July2005)

以動物毒理學試驗的未見明顯毒性反應劑量（NoObservedAdverseEffectLevel，

NOAEL）為基礎，使用人體等效劑量（HumanEquivalentDose，

HED）的推導方式。2）CHMPGuidanceforIndustry:Guidelineonstrategiestoidentifyandmitigaterisksforfirstinhumanclinicaltrialswithinvestigationalmedicinalproducts.EMEA(July2007)以最低預期生物效應劑量（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，MABEL)法的推

導方式。當前第17頁\共有62頁\編于星期四\6點TGN1412I期試驗

抗人類T淋巴細胞上的CD28的單克隆IgG4抗體

TeGenero公司單劑量PK/PD6個年輕的男性志愿者0.1mg/kg,2mg/min,as3-6分鐘

靜脈注射,10分鐘的間隔細胞活素風暴大量的細胞活素釋放<1小時所有的T細胞用盡<1小時頭痛，寒戰(zhàn)，腰部肌肉疼痛低血壓，心動過速發(fā)熱，淋巴細胞減少癥，單核細胞減少癥多器官衰竭Suntharalingam,NEnglJMed2006;355:1018BBCNewsTuesday,27June2006(http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/5121824.stm)RyanWilson,20歲當前第18頁\共有62頁\編于星期四\6點TGN1412首次臨床最大推薦起始劑量ToxicologyPharmacologyCynomolgusmonkeyNOAEL=50mg/kg,HED=16mg/kgMABELIn-vitrohumanTcellProliferation(0.1ug/mL)=0.003mg/kginman(23%RO)10%receptoroccupancy=0.001mg/kginmanApply≥160-foldSafetyFactorRecommended

StartingDose=0.1mg/kgAdjustforanticipatedexposureinman(NOTDONE)Adjustforinter-speciesdifferenceinaffinitypotency(NOTDONE)MSRD100-folddifferentRecommendedStartingDose=0.001mg/kgOctober2008當前第19頁\共有62頁\編于星期四\6點血藥濃度-時間曲線(Max.toleratedconc.)(Min.effectiveconc.)血液中的藥物峰值濃度稱為Cmax，達到峰值濃度的時間稱為Tmax。服藥后藥物在血液中的總暴露水平稱為曲線下面積（AUC）。血漿中血藥濃度從最高值降到一半水平時所花費的時間稱為半衰期(T1/2)。20當前第20頁\共有62頁\編于星期四\6點

最低有效劑量應該盡可能確定。曲線高點是高中劑量——這是大多數藥物的最佳用藥劑量，再加大劑量也不會明顯增加藥物的有效性，但是會增加不良事件的數量。不同患者差異較大，通常最佳用藥劑量不是單指一個劑量，而是一個劑量范圍。劑量選擇Gray’sGlobalMedicinesDevelopment(1)2012

當前第21頁\共有62頁\編于星期四\6點穩(wěn)態(tài)血藥濃度為了維持適度平穩(wěn)的血藥濃度，大部分藥物是大約每個半衰期給藥一次。多次服藥后，血藥濃度會逐漸增高，最后達到一個穩(wěn)定的水平——一般在服藥后4-5個半衰期內。Gray’sGlobalMedicinesDevelopment(1)2012

當前第22頁\共有62頁\編于星期四\6點Ⅱ期臨床試驗探索性臨床試驗目的：1.初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，2.為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據設計：根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床

試驗。

當前第23頁\共有62頁\編于星期四\6點ⅡA期臨床試驗IIA試驗現在常被稱為“概念驗證”（Proof-of-Concept）。

例如觀察藥物是否能達到預期療效。通過小樣本初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性理想狀況：通過因果橋接研究在臨床試驗中驗證其作用機制當前第24頁\共有62頁\編于星期四\6點終點選擇替代終點臨床終點生物標志物：血壓、LDL-C、HbAIc當前第25頁\共有62頁\編于星期四\6點PhaseIIB劑量選擇

Dose-finding–acriticallyimportantstep劑量選擇試驗是個比較復雜的過程，需要跟對照組（比較理想的是安慰劑對照）比較不同劑量下藥物的有效性和安全性。然后選出合適的劑量為III期臨床試驗研究給藥劑量方案的確定提供依據。當前第26頁\共有62頁\編于星期四\6點Ⅲ期臨床試驗

治療作用確證階段

目的：1.進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性,評價利益與風險關系。

2.為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。

當前第27頁\共有62頁\編于星期四\6點在對照臨床試驗設計中主要關注點研究目的和研究假設研究終點：主要和次要終點；替代終點是與臨床終點試驗設計要素病人人群的選擇隨機、盲法、分層成功標準樣本量計算統(tǒng)計分析當前第28頁\共有62頁\編于星期四\6點對照組的選擇安慰劑對照、陽性對照、試驗藥物劑量間對照、無治療對照合適的陽性對照

（1）公認的、廣泛使用的；

（2）有良好循證醫(yī)學證據的；

（3）療效預期可重現的。當前第29頁\共有62頁\編于星期四\6點新藥注冊申報時需要的可進行安全評估的病人數在治療慢性病藥物的開發(fā)過程中，要有較大的樣本量來試驗藥品的安全性.ICHE1指導原則中要求:至少有1500名患者在新藥申報時已接受過治療，其中，300-600人服用推薦劑量治療至少6個月，100人接受一年。當前第30頁\共有62頁\編于星期四\6點Ⅳ期臨床試驗

新藥上市后應用研究階段目的：

1.考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，

2.評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。設計：大樣本量的開放性試驗，一般需要大于2000例。種類：干預試驗非干預試驗當前第31頁\共有62頁\編于星期四\6點當前第32頁\共有62頁\編于星期四\6點內容

新藥臨床試驗概況

新藥臨床試驗分期

實例當前第33頁\共有62頁\編于星期四\6點StoreyRFCurrPharmDes2006;12:1255–1259抗血小板治療的靶點血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板激活P2Y15HT2APAR-1PAR-4致密小體血栓形成形狀改變αIIbβ3αIIbβ3纖維蛋白原αIIbβ3聚集放大Alpha小體凝血因子炎癥介質TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定

氯吡格雷

普拉格雷活性代謝產物x替格瑞洛坎格雷洛依利格雷GPIIb/IIIa抑制劑xVORAPAXARE5555xx肝素磺達肝癸鈉比伐盧定利伐沙班阿哌沙班達比加群凝血酶xGP，糖蛋白;PAR，蛋白酶激活受體;TP,血栓素A2/前列腺素H2當前第34頁\共有62頁\編于星期四\6點FDA批準的口服抗血小板藥西洛他唑普拉格雷196119881991199720112009雙嘧達莫阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.替格瑞洛vorapaxar20092014當前第35頁\共有62頁\編于星期四\6點PLATO(n=18,624)4項2期研究(n=1380)

DISPERSEDISPERSE2ONSET/OFFSETRESPOND41項臨床藥理學研究205項非臨床研究PEGASUS~21,000例患者(正在進行中)替格瑞洛的臨床研發(fā)當前第36頁\共有62頁\編于星期四\6點PK/PD研究single-doseDoses:0.1–100mg,30–400mg,or900–1260mg.Tmax:1.5–3h;T1/2:7.1–12hMultiple-doseDoses:30–600mgQD,50–300mgBID,16-20DaysTmax:1.5–3h;T1/2:6.2–13.1hSteadystateafter2–3daysAsingleoraldoseof14C-ticagrelor200mg26.5%inurineand57.8%infeces當前第37頁\共有62頁\編于星期四\6點IPA--InhibitionofPlateletAggregation當前第38頁\共有62頁\編于星期四\6點ChineseCaucasianHealthyvolunteers(n=10)Healthyvolunteers(n=13)DISPERSECHD(n=34)DISPERSE2ACS(n=16)Steadystate90bd100bd100bd90bdTicagrelorGeometricmean(%CV)Mean+SDCmax,ng/ml915(32)626(46)810(41)770+411AUC,ng.h/ml7168(35)4108(43)5530(48)4762+2443AR-C124910XXCmax,ng/ml311(25)219(49)261(41)257+139AUC,ng.h/ml3511(31)1701(47)2108(40)1961+946LiHetal.ClinDrugInvestig2012;32:87-97當前第39頁\共有62頁\編于星期四\6點替格瑞洛-藥代動力學參數吸收吸收迅速，中位Tmax

約為1.5小時；平均絕對生物利用度約為36%（范圍為25.4%至64.0%）分布替格瑞洛及其代謝產物與人血漿蛋白廣泛結合（>99%）代謝主要經CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝主要代謝產物為AR-C124910XX，經體外試驗評估顯示其亦具有活性。活性代謝產物的全身暴露約為替格瑞洛的30～40%排泄主要通過肝臟代謝消除替格瑞洛及其活性代謝產物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1%平均t1/2約為7小時，活性代謝產物為9小時藥代動力學替格瑞洛的藥代動力學呈線性，替格瑞洛及其活性代謝產物（AR-C124910XX）的暴露量與用藥劑量大致成比例替格瑞洛中文說明書2012當前第40頁\共有62頁\編于星期四\6點替格瑞洛和氯吡格雷GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.

BRILINTASummaryofProductCharacteristics2010.PLAVIX?[packageinsert].Bridgewater,NJ:Bristol-MyersSquibb/SanofiPharmaceuticalsPartnership;2010.替格瑞洛氯吡格雷化學類別CPTP噻吩并吡啶

可逆地抑制P2Y12受體是否藥效學的變異性與CYP2C19基因型相關否是給藥方法每日兩次(bid)每日一次(qd)30分鐘的平均血小板聚集抑制(IPA)41%8%2小時的平均IPA89%38%當前第41頁\共有62頁\編于星期四\6點II期替格瑞洛的臨床研發(fā)DISPERSEI–在穩(wěn)定性動脈粥樣硬化*患者中進行的II期研究(n=200)第一項在動脈粥樣硬化患者中進行的研究血小板聚集抑制呈線性、劑量相關耐受性良好；觀察到呼吸困難、出血DISPERSEII–在NSTE-ACS患者中進行的II期研究(n=990)安全性(更多的次要出血；

觀察到呼吸困難)心肌梗死發(fā)生率有減少的趨勢ONSET/OFFSET研究：

替格瑞洛180mg較氯吡格雷600mg更快速、強效、一致地發(fā)揮抗血小板作用NSTE-ACS：非ST段抬高急性冠脈綜合征*替格瑞洛在中國沒有動脈粥樣硬化的適應癥，僅被批準用于ACS患者當前第42頁\共有62頁\編于星期四\6點ScreeningV1RandomisationV2V3V4/4aV5V6/6aFollow-up

V73-14days

before

Visit2Day1Day7Day14Day21Day28Day35Aspirin75-100mgqdinallarmsDISPERSE1試驗設計bd=twicedaily;od=oncedaily.HustedSE,etal.EurHeartJ.2006;27:1038-1047.N=201AZD614050mgbd(n=41)AZD6140100mgbd(n=40)AZD6140200mgbd(n=37)AZD6140400mgod(n=46)Clopidogrel75mgod(n=37)Objective:ToassessthePD,PK,safety,andtolerabilityofAZD6140relativetothoseofclopidogrelinpatientswithstableatheroscleroticdiseaseCV-1212-Br-0218

有效期至2013年11月當前第43頁\共有62頁\編于星期四\6點量效關系當前第44頁\共有62頁\編于星期四\6點Allpatientsreceivedaspirin(≤325mgfirstdose,then75-100mgod)andheparin/LMWHand/oraGPIIb/IIIaantagonist50%ofAZD6140patientsineacharmreceiveda270-mgloadingdoseIntheclopidogrelgroup,thienopyridine-na?vepatientsreceiveda300-mgloadingdoseRandomisationV1Day1V2V3V4Follow-upWeek4Week8Week12FinalVisit+7daysAZD614090mgbd(n=334)AZD6140180mgbd(n=323)Clopidogrel75mgod(n=327)Onsetofchestpainand48hours

maximumtorandomisationN=984*DISPERSE2試驗設計*Randomisedpatientswhoreceived≥1doseofstudydrug.GP=glycoprotein;LMWH=low-molecular-weightheparin.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.

Objective:Toassessthesafety,tolerability,andpreliminaryefficacyofdifferentdosingstrategiesofAZD6140vsclopidogrelinNSTE-ACSpatients當前第45頁\共有62頁\編于星期四\6點不良反應當前第46頁\共有62頁\編于星期四\6點DISPERSE2:出血發(fā)生率*Minorbleedingwithoutmajorbleeding.CannonC,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1851.MajorMinor*AdjudicatedtotalbleedingratesweresimilarforallgroupsNoevidenceofdose-responsepatternformajorbleedsAnincreaseinoverallminorbleedingatthehigherticagrelordoseWeek4024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodTotalBleedingRate,%Overall024681012AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodTotalBleedingRate,%當前第47頁\共有62頁\編于星期四\6點CannonCP,etal.JAmCollCardiol.2007;50:1844-1800.050.000.15CumulativeRiskofanEventStudyDay1112131415161718191AZD614090mgbdAZD6140180mgbdClopidogrel75mgodCumulativeRiskofanEventStudyDay0.100.050.000.150.201112131415161718191CVDeath/MI/StrokeMIDISPERSE2:臨床終點Non-significantfavorabletrendsinMIwithticagrelor(AZD6140)當前第48頁\共有62頁\編于星期四\6點ONSET/OFFSET:負荷劑量確認

PharmacodynamicsinStableCADPatients*

P<0.0001,?

P<0.005,?

P<0.05Time(Hours)當前第49頁\共有62頁\編于星期四\6點當前第50頁\共有62頁\編于星期四\6點當前第51頁\共有62頁\編于星期四\6點當前第52頁\共有62頁\編于星期四\6點當前第53頁\共有62頁\編于星期四\6點當前第54頁\共有62頁\編于星期四\6點當前第55頁\共有62頁\編于星期四\6點替格瑞洛簡明處方資料[適應癥]本品用于急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受藥物治療和經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復合終點的發(fā)生率，兩治療組之間的差異來源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面無差異。在ACS患者中，對本品與阿司匹林聯合用藥進行了研究。結果發(fā)現，阿司匹林維持劑量大于100mg會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效，因此，阿司匹林的維持劑量不能超過每日100mg。[用法用量]口服。本品可在飯前或飯后服用。本品起始劑量為單次負荷量180mg（90mg×2片），此后每次1片（90mg），每日兩次。除非有明確禁忌，本品應與阿司匹林聯合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100mg。已經接受過負荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。治療中應盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應在預定的下次服藥時間服用一片90mg（患者的下一個劑量）。本品的治療時間可長達12個月，除非有臨床指征需要中止本品治療。超過12個月的用藥經驗目前尚有限。急性冠脈綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會使基礎病引起的心血管死亡或心肌梗死的風險增加，因此，應避免過早中止治療。[不良反應]在10000例患者中對替格瑞洛片的安全性進行了評價，其中包括治療期超過1年的3000多例患者。在替格瑞洛治療的患者中，最常報告的不良反應為呼吸困難、挫傷和鼻出血，這些事件的發(fā)生率高于氯吡格雷組患者。其他常見不良反應為：胃腸道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶見不良反應為：顱內出血、頭暈頭痛、眼出血、咯血、嘔血、胃腸道潰瘍出血、痔瘡出血、胃炎、口腔出血、嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心、消化不良、瘙癢、皮疹及尿道和陰道出血、操作后出血；罕見不良反應為：高尿酸血癥、意識混亂、感覺異常、耳出血、眩暈、腹膜后出血、便秘、關節(jié)積血、血肌酐升高、傷口出血、創(chuàng)傷性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛組急性期出現室性間歇的患者為6.0%；1個月后室性間歇的發(fā)生率為2.2%。[禁忌]對替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者；活動性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內出血）的患者；有顱內出血病史者；中-重度肝臟損害患者；因聯合用藥可導致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強效CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）聯合用藥。[注意事項]有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。在服用替格瑞洛片后24小時內聯合使用其它可能增加出血風險藥品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血藥和/或纖溶劑）的患者，慎用本品。對于實施擇期手術的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應在術前7天停止使用替格瑞洛。心動過緩事件風險很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結綜合征、2度或3度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器的患者）需要謹慎使用替格瑞洛。有哮喘和/