明確突變晚期NSCLC患者如何最大化獲益(黃建安)

肺癌治療的進(jìn)展歷程當(dāng)前第1頁\共有37頁\編于星期四\18點NSCLC“個體化治療”：基于組織學(xué)類型進(jìn)行治療組織學(xué)類型對晚期NSCLC治療決策的影響療效：力比泰對非鱗癌的療效更優(yōu)安全性：在接受貝伐單抗治療的鱗狀細(xì)胞癌患者中可發(fā)生潛在致命性大出血索拉非尼禁用于鱗癌ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51OhnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2010;28(11):1835-1842當(dāng)前第2頁\共有37頁\編于星期四\18點EGFR研究的進(jìn)步當(dāng)前第3頁\共有37頁\編于星期四\18點能否基于臨床特征選擇靶向藥物？36%的患者具有3個或以上臨床特征預(yù)測因素(性別、種族、吸煙史和組織學(xué)分型)，但實際沒有EGFR突變JackmanDM,etal.ClinCancerRes.2009;15(16):5267-73.1/3的決定是錯誤的！依據(jù)臨床特征來篩選并不準(zhǔn)確！當(dāng)前第4頁\共有37頁\編于星期四\18點從組織學(xué)分型到分子學(xué)分型的演變腺癌基于組織學(xué)的亞型鱗癌NSCLCLirissaA.Pikor,etal.LungCancer.

2013;82:179-189.

當(dāng)前第5頁\共有37頁\編于星期四\18點多部指南均強(qiáng)調(diào)：不檢測不TKIASCO2011指南：考慮用EGFRTKI進(jìn)行一線治療的非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)該進(jìn)行腫瘤EGFR突變檢測來確定適合一線使用EGFRTKI還是一線使用化療藥物治療

ESMO2014指南：進(jìn)行個體化治療決定前應(yīng)有足夠的組織材料進(jìn)行組織學(xué)診斷和分子檢測在疾病進(jìn)展時應(yīng)考慮重新檢測應(yīng)當(dāng)系統(tǒng)檢測EGFR/ALK——在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者組織中進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)檢測[I,A].NCCN2015指南：對晚期非鱗NSCLC及不吸煙/小標(biāo)本鱗癌的治療強(qiáng)調(diào)了治療前必須檢測EGFR/ALK，并指出“多重/下一代測序項目應(yīng)該包含這2個靶點的檢測”衛(wèi)生部《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》2015版：對于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌推薦進(jìn)行EGFR/ALK檢測EGFR敏感突變陰性或突變狀況未知的患者，首選化療ReckM,etal.AnnalsofOncology25(Supplement3):iii27–iii39.AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.NCCNGuideline2015V7.中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范2015年版當(dāng)前第6頁\共有37頁\編于星期四\18點2014年中國NSCLC的EGFR突變檢測率僅40%XueC,etal.LungCancer77(2012)371-375.Source:IMSOncologyAnalyzer,MAT1Q2015近60%患者為突變狀態(tài)未知人群當(dāng)前第7頁\共有37頁\編于星期四\18點中國EGFR突變檢測流程及可能存在的問題患者醫(yī)生腫瘤科醫(yī)生呼吸科醫(yī)生胸外科醫(yī)生放療科醫(yī)生結(jié)果反饋給醫(yī)生內(nèi)鏡或穿刺醫(yī)生胸外科醫(yī)生肺癌標(biāo)本收集病理科醫(yī)生標(biāo)本準(zhǔn)備結(jié)果分析和報告標(biāo)本檢測和結(jié)果分析實驗室醫(yī)生的檢測意愿低組織標(biāo)本數(shù)量少；質(zhì)量有待提高醫(yī)院規(guī)定：樣品不能外送檢測病理醫(yī)生對EGFR檢測的興趣和參與度低檢測能力低：院內(nèi)檢測實驗室數(shù)量少檢測質(zhì)量低檢測周期長院外檢測質(zhì)量參差不齊當(dāng)前第8頁\共有37頁\編于星期四\18點成功開展EGFR突變檢測的關(guān)鍵因素選擇合適的標(biāo)本組織標(biāo)本細(xì)胞學(xué)標(biāo)本/血液標(biāo)本？病理評估和質(zhì)量控制病理質(zhì)控DNA提取及質(zhì)控參與室間質(zhì)評項目優(yōu)化檢測流程選擇合適的方法縮短檢測周期!當(dāng)前第9頁\共有37頁\編于星期四\18點標(biāo)本獲取位置原發(fā)灶vs轉(zhuǎn)移灶不同位置取樣分子水平存在一定程度異質(zhì)性GerlingeM,etal.NEnglJMed.

2012Mar8;366(10):883-92.

普遍存在的突變原發(fā)灶多區(qū)域突變轉(zhuǎn)移灶多區(qū)域突變單區(qū)域突變腫瘤標(biāo)本不同部位活檢當(dāng)前第10頁\共有37頁\編于星期四\18點組織標(biāo)本是病理診斷的前提NSCLC的標(biāo)本及取得方法原發(fā)腫瘤組織淋巴結(jié)組織其他轉(zhuǎn)移病灶組織胸液或腹水或心包積液痰及氣道分泌物血液外科手術(shù)經(jīng)內(nèi)鏡穿刺或活檢或灌洗經(jīng)胸壁穿刺或活檢淋巴結(jié)穿刺或活檢胸穿或心包穿刺抽液抽血當(dāng)前第11頁\共有37頁\編于星期四\18點免疫組化分型常見非小細(xì)胞肺癌免疫組化指標(biāo)腺癌鱗癌大細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌a甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(TTF-1)+(表達(dá))—(無表達(dá))+—+bP63—+——CK5/6或34BE12—+——神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物c———+包括肺肉瘤，小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌TTF-1陽性對于肺原發(fā)腫瘤有特異性，但不適用于小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物包括突觸囊泡蛋白，嗜鉻粒蛋白和CD56FanZ,etal.SurgOncolClinNAm2011;20:637–653.神經(jīng)內(nèi)分泌癌NE(+)鱗癌IHCp63/p40(+)腺癌IHCTTF1(+)NSCLC-NOSIHC(-)當(dāng)前第12頁\共有37頁\編于星期四\18點個體化治療時代下的基因及基因組檢測1.組織形態(tài)學(xué)診斷基于臨床與組織學(xué)的治療(基于化合物的治療):使用臨床病理學(xué)因素為個體患者選擇可用的藥物2.分子學(xué)診斷存檔的FFPE標(biāo)本存檔的組織標(biāo)本切割或顯微切割核酸抽提DNA與RNA現(xiàn)有的個體化治療（靶向治療V1.0）：單分子學(xué)檢測為患者選擇特定的藥物進(jìn)化的個體化藥物（靶向治療V2.0）更高靈敏度和通路的方法進(jìn)行多靶點檢測為患者選擇有效的藥物治療未來的個體化治療（個體化治療）高通量測序法應(yīng)用基因組資料為患者制訂個體化的治療方案具有代表性的技術(shù)：單個生物標(biāo)志物檢驗：?SangerDNA測序或焦磷酸測序?RT-PCR?FISH?IHC多靶點檢驗：?基于PCR的SNapShot?基于PCR大規(guī)模陣列SNP檢測初始高通量技術(shù)：?SNP/CNVDNA微陣列?RNA微陣列?表觀遺傳修飾下一代測序：?全基因組或外顯子組捕獲測序(DNA)?全或有針對性的轉(zhuǎn)錄測序(RNA)?表觀遺傳學(xué)分析單基因檢測多基因檢測NGS檢測LiT,etal.JClinOncol.

2013Mar10;31(8):1039-49.

新鮮組織當(dāng)前第13頁\共有37頁\編于星期四\18點2015ASCOctDNA檢測技術(shù)新進(jìn)展編號標(biāo)本類型檢測靶點研究結(jié)論8001血漿T790T790M血漿檢測是可行的初始篩查方法，可替代組織檢測8078血漿EGFR液滴數(shù)字PCR是進(jìn)行EGFR血漿檢測的一種可行方法，或許可以用于預(yù)測TKI耐藥8079血漿EGFR使用COBAS試劑盒定量分析血漿EGFR是可行的，EGFR半定量分析可預(yù)測療效8080血漿T790驗證EGFR/T790M血漿檢測的可行性8081尿液T790首次在尿液ctDNA中檢測到T790M8082血小板EML4-ALK首次在血小板中檢測到EML4-ALK重排GridelliC,etal.CancerTreatmentReview,Mar2014;40(2):300-306當(dāng)前第14頁\共有37頁\編于星期四\18點組織學(xué)標(biāo)本是病理診斷的前提，并且不同的組織學(xué)類型直接影響晚期NSCLC治療決策；組織標(biāo)本可通過手術(shù)、穿刺、灌洗等多種方式從原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶獲取組織學(xué)標(biāo)本是腫瘤分子學(xué)診斷的基礎(chǔ)；靶向藥物使用的前提是利用組織學(xué)標(biāo)本進(jìn)行對應(yīng)靶點的檢測測序技術(shù)和人類基因組學(xué)的發(fā)展進(jìn)一步拓寬了組織學(xué)標(biāo)本的價值；組織學(xué)標(biāo)本是基因組學(xué)研究成果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的前提當(dāng)前第15頁\共有37頁\編于星期四\18點如何最大限度的延長EGFR突變患者的總生存藥物選擇全程管理當(dāng)前第16頁\共有37頁\編于星期四\18點目前突變晚期NSCLC治療藥物的選擇化療順鉑卡鉑健擇紫杉醇多西他賽長春瑞濱力比泰TKI貝伐單抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼唉克替尼當(dāng)前第17頁\共有37頁\編于星期四\18點目前突變晚期NSCLC治療藥物的選擇-EGFR化療順鉑卡鉑健擇紫杉醇多西他賽長春瑞濱力比泰TKI貝伐單抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼唉克替尼當(dāng)前第18頁\共有37頁\編于星期四\18點研究患者人群TKI病例數(shù)PFS(月)OS(月)TKI化療HR(95%CI)TKI化療HR(95%CI)III期臨床中腺癌患者亞組分析IPASS亞裔、不吸煙G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韓裔、不吸煙G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行的III期臨床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中國E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065ENSURE亞裔E21711.05.50.34(0.22-0.51)26.325.50.91（0.63-1.31）EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung3高加索裔、亞裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（0.66-1.17）Lux-lung6亞裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（0.72-1.22）Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.WuYL,etal.AnnOncol.2015.7.Roselletal.LancetOncol2012.8.CHYang,etal.LancetOncol.2015EGFR突變陽性一線治療：TKI延長PFS當(dāng)前第19頁\共有37頁\編于星期四\18點當(dāng)前第20頁\共有37頁\編于星期四\18點EGFR靶基因改變~60%旁路激活~20%機(jī)制不明~15-20%Naturereview,ClinicalOncologyAugest,20141st-2ndEGFR-TKI治療失敗后的治療選擇？當(dāng)前第21頁\共有37頁\編于星期四\18點目前正在研究的三代EGFR抑制劑ALK-TKI研發(fā)公司作用靶點可逆/不可逆AP26113AriadEGFR/ALK雙靶點可逆CO-1686ClovisEGFR不可逆ZAD9291AstraZenecaEGFR不可逆EGF816NovartisEGFR不可逆ASP8273AstellasEGFR不可逆Yu,Riely,andLovlyClinicalCancerResearch2014當(dāng)前第22頁\共有37頁\編于星期四\18點Rociletinib治療1st-TKI治療失敗的患者療效良好SequistVI,etal.2015ASCOAbstract8001.10080604020020406080100500mgbidHBr625mgbidHBr750mgbidHBr1000mgbidHbr正在進(jìn)行之中長徑總和自基線的變化(%)500mg625mg750mg1000mg總計N40114774243ORR(%)6054467553DCR(%090848210085當(dāng)前第23頁\共有37頁\編于星期四\18點AZD9291一線治療EGFR突變患者療效良好RamalingamS,etal.2015ASCOAbstract8000.50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-100DDDDDDDDDD*D80mg160mg自基線靶病灶最佳改變百分比(%)80mgN=30160mg,N=30全部N=60ORR63%(95%CI44，80)83%(95%CI65，94)73%(95%CI60，84)DCR93%(95%CI78，99)100%(95%CI88，100)97%(95%CI89，100)最佳OR完全緩解011

部分緩解192443

疾病穩(wěn)定9514

疾病進(jìn)展202D=終止治療當(dāng)前第24頁\共有37頁\編于星期四\18點目前突變晚期NSCLC治療藥物的選擇-ALK化療順鉑卡鉑健擇紫杉醇多西他賽長春瑞濱力比泰TKI貝伐單抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼唉克替尼當(dāng)前第25頁\共有37頁\編于星期四\18點PROFILE

1014：MokT,etal.2014ASCOAbstract8002.數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a通過IRR進(jìn)行評估b單側(cè)分層log-rank檢測10080604020005101520253035PFS(%)克唑替尼(n=172)中位PFS=10.9個月化療(n=172)中位PFS=7.0個月HR=0.45(95%CI:0.35-0.60)Pb<0.0001時間(月)克唑替尼一線治療ALK突變患者延長PFS當(dāng)前第26頁\共有37頁\編于星期四\18點Slide181stALK-TKI治療失敗后的治療選擇？當(dāng)前第27頁\共有37頁\編于星期四\18點目前正在研究的二代ALK抑制劑ALK-TKI研發(fā)公司作用靶點CH5424802(Alectinib)ChugaiParmaceutical選擇性ALK抑制劑AP26113AriadPharmaceuticalsALKL1196MX-396XcoveryInc.選擇性ALK抑制劑ASP3026AstellasPharmaUS,Inc.ALK/EGFR雙靶點抑制劑GSK1838705GlaxoSmithKleinIGF-IR,IR&ALKCEP-28122Cephalon,Inc.選擇性ALK抑制劑LDK378(Ceritinib)Novartis,Inc.選擇性ALK抑制劑NVP-AUY922NovartisHsp90抑制劑GridelliC,etal.CancerTreatmentReview,Mar2014;40(2):300-306當(dāng)前第28頁\共有37頁\編于星期四\18點Slide21ShawetalNEJM2014Ceritinib治療既往克唑替尼治療失敗的ALK+NSCLC患者的療效與安全性當(dāng)前第29頁\共有37頁\編于星期四\18點EGFR突變患者的全程管理：化療的地位TKI吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼AZD9291CeritinibAlectinibCO-1686化療……順鉑卡鉑健擇紫杉醇多西他賽長春瑞濱力比泰貝伐單抗TKI層出不窮突變患者真的不再需要化療了嗎?……當(dāng)前第30頁\共有37頁\編于星期四\18點研究患者人群TKI病例數(shù)PFS(月)OS(月)TKI化療HR(95%CI)TKI化療HR(95%CI)III期臨床中腺癌患者亞組分析IPASS亞裔、不吸煙G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)FirstSignal韓裔、不吸煙G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突變?nèi)巳褐羞M(jìn)行的III期臨床NEJ002日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本G1729.66.60.52(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中國E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065ENSURE亞裔E21711.05.50.34(0.22-0.51)26.325.50.91（0.63-1.31）EURTAC高加索裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)Lux-lung3高加索裔、亞裔A34511.16.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（0.66-1.17）Lux-lung6亞裔A36411.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（0.72-1.22）Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.3.Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.WuYL,etal.AnnOncol.2015.7.Roselletal.LancetOncol2012.8.CHYang,etal.LancetOncol.2015EGFR突變患者：一線TKI較化療OS無顯著性差異當(dāng)前第31頁\共有37頁\編于星期四\18點Rosell,etal.NEnglJMed2009;361(3):958-67.回顧性研究：TKI一線或二線應(yīng)用PFS與OS無明顯差異TKI的優(yōu)化：用于一線或二線治療的療效無差異PFSOSEGFR-TKI一線(n=113):14mEGFR-TKI二線(n=113):13mEGFR-TKI一線(n=113):28mEGFR-TKI二線(n=113):27m當(dāng)前第32頁\共有37頁\編于星期四\18點標(biāo)準(zhǔn)治療組(GP-E)N=380試驗組(E-GP)N=380健擇+順鉑厄洛替尼厄洛替尼健擇+順鉑一線ORR97(25.6%)33(8.7%)二線ORR18(4.7%)40(10.5%)GridelliC.etal.JClinOncol.2012;30(24):3002-11.化療的優(yōu)化：用于二線可能錯失化療的最佳時機(jī)當(dāng)前第33頁\共有37頁\編于星期四\18點OPTIMAL研究EGFR突變患者只有都接受了化療和EGFR-TKI，OS最長ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030時間(月)OSEGFR-TKI和化療(n=94)：中位30.39個月僅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67個月僅化療(n=21)：中位11.70個月EGFR-TKI+化療vs.僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKIvs.僅化療：P=0.057Log-rankP值<0.0001EGFR突變患者：化療也是重要的治療手段當(dāng)前第34頁\共有37頁\編于星期四\18點IMPRE