自然科學(xué)清潔驗(yàn)證課件

清潔驗(yàn)證為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證？確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證的目的法規(guī)對(duì)清潔驗(yàn)證的要求新版GMP第一百四十三條

清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。歐盟GMP的要求36.為確認(rèn)清潔規(guī)程的能力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理的確認(rèn)產(chǎn)品、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以達(dá)到的，能夠證實(shí)的。37、應(yīng)使用經(jīng)驗(yàn)的、檢出靈敏度高的檢驗(yàn)方法來檢測(cè)殘留或污染物。每種分析方法的或儀器的檢測(cè)靈敏度應(yīng)足以檢測(cè)出設(shè)定合格限度水平的殘留或污染物。38.通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。某些場(chǎng)合下，還應(yīng)考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用與清潔的間隔時(shí)間，以及已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，并通過驗(yàn)證確定清潔的間隔時(shí)間和清潔方法。39.對(duì)于相似產(chǎn)品和相似工藝而言，可從相似產(chǎn)品及工藝中，選擇具有代表性產(chǎn)品和工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證?？刹捎米畈顥l件的方法進(jìn)行單獨(dú)的驗(yàn)證試驗(yàn)，在驗(yàn)證中應(yīng)考慮關(guān)鍵因素。

40.為證明方法是經(jīng)過驗(yàn)證的，通常應(yīng)在3個(gè)連續(xù)批次使用該清潔規(guī)程，并檢驗(yàn)合格。

41、如果實(shí)際產(chǎn)品是有毒物質(zhì)或有害物質(zhì)，在清潔驗(yàn)證中，可以例外的采用物化特性相似的無毒無害物質(zhì)來模擬。

歐盟GMP的要求CIP（CleanInPlace）在線清潔Manual手工清潔目前的清潔方法？引言、背景清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗(yàn)證詳細(xì)的清潔步驟批準(zhǔn)的清潔劑設(shè)備清潔的可接受范圍目檢直接表面取樣設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略/分析方法學(xué)設(shè)備儲(chǔ)存區(qū)域人員培訓(xùn)早期處方研究中的設(shè)備清潔策略臨床試驗(yàn)后期研究中的設(shè)備清潔策略商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備清潔策略結(jié)論清潔驗(yàn)證內(nèi)容1988年有一個(gè)制劑--消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場(chǎng)召回。污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染由來從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時(shí)前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。青霉素過敏反應(yīng)的發(fā)生率約在0.7%至10%。由IgE（親細(xì)胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.01%。頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其25％）重點(diǎn)符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)保證用藥安全延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔驗(yàn)證的必要性定義從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：活性成分及其降解產(chǎn)物輔料清潔劑微生物潤(rùn)滑劑設(shè)備運(yùn)行過程中產(chǎn)生的微粒等清潔的含義由來、重點(diǎn)、范圍清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段開發(fā)方案準(zhǔn)備方案實(shí)施監(jiān)控及再驗(yàn)證階段清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證方案應(yīng)有的內(nèi)容清潔驗(yàn)證方案的制訂和實(shí)施監(jiān)控和再驗(yàn)證主題內(nèi)容選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論監(jiān)控及再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段清潔水平風(fēng)險(xiǎn)(RA)清潔與清潔驗(yàn)證要求(CV)早期工藝步驟無毒物質(zhì)溶解度好專用設(shè)備中間工藝步驟溶解度差后期工藝步驟有毒物質(zhì)多用途設(shè)備清潔驗(yàn)證程序–概述No.任務(wù)階段1確定需要清潔的設(shè)備（罐子、小部件、瓶子，等）制定清單2確定與相應(yīng)設(shè)備部件接觸的產(chǎn)品和其它物質(zhì)（潛在污染物）3確定用于清潔No.1中設(shè)備的清潔程序4設(shè)備分類（“總括法”）類別劃分5產(chǎn)品和物質(zhì)分類（“總括法”）6如有可能，合并/劃分清潔程序清潔驗(yàn)證程序–概述No.任務(wù)階段7關(guān)鍵潛在污染物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行分析評(píng)估，以優(yōu)化驗(yàn)證8對(duì)某些設(shè)備存在的潛在污染物的最差狀況進(jìn)行定義9評(píng)估關(guān)鍵清潔程序，以評(píng)估驗(yàn)證范圍10關(guān)鍵取樣點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估11對(duì)取樣方法和采用的分析方法進(jìn)行定義12驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)的定義和證明清潔驗(yàn)證程序–概述No.任務(wù)階段13CV所需文件的制定、審核和批準(zhǔn)（CV方案、SOP等）CV執(zhí)行與文件14CV準(zhǔn)備和執(zhí)行，包括所有必要的分析性能15分析數(shù)據(jù)的評(píng)估16結(jié)論起草，CV報(bào)告的編寫、審核、批準(zhǔn)開發(fā)階段方案準(zhǔn)備階段方案實(shí)施階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段清潔SOP

制訂培訓(xùn)設(shè)備取樣點(diǎn)選擇表面積計(jì)算確定待檢測(cè)物與合格標(biāo)準(zhǔn)選定參照物清潔劑的殘留驗(yàn)證方案制訂培訓(xùn)實(shí)驗(yàn)方法方法開發(fā)驗(yàn)證方案執(zhí)行清潔取樣化驗(yàn)合格？驗(yàn)證報(bào)告原因分析日常監(jiān)控再驗(yàn)證變更管理

否是

否

是

是

手工清洗由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗自動(dòng)清洗由自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清洗，有的帶干燥功能半自動(dòng)清洗以上兩種方式相結(jié)合的清洗過程選定清潔方法制定SOP--驗(yàn)證的先決條件參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺(tái)設(shè)備的清潔程序，以期每個(gè)操作人員都能以可重復(fù)的方式對(duì)其清洗，并獲得相同的清潔效果。清潔程序一般步驟（清洗、消毒、干燥、儲(chǔ)存）

制定清潔規(guī)程-1清潔規(guī)程的要點(diǎn)1、拆卸方法2、預(yù)洗/檢查要求3、清洗（清潔劑、方法、時(shí)間、溫度范圍）4、淋洗（用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的水、固定的方法和固定的時(shí)間）制定清潔規(guī)程-2清潔規(guī)程的要點(diǎn)5、裝配：按說明書、示意圖要求裝配6、干燥：明確方式和參數(shù)7、檢查：符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，包括目檢8、貯存：保持設(shè)備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài)的方法，如倒置、放在層流罩下、在線滅菌、規(guī)定存放時(shí)間。制定清潔規(guī)程-3取樣方法的確定(取樣方法選擇)取樣方法驗(yàn)證檢驗(yàn)方法的確定（檢驗(yàn)方法的選擇）檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證清潔驗(yàn)證取樣方法、分析方法驗(yàn)證

取樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定）不低于70％，多次取樣回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20％。棉簽取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對(duì)取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出(萃取)過程的全面考察。棉簽取樣方法的驗(yàn)證-1棉簽取樣方法的驗(yàn)證-2：驗(yàn)證方法如下：①準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平整光潔的316L不銹鋼板；②在鋼板上劃出100mm×100mm的區(qū)域；③將5倍限度量的待檢測(cè)物溶液，定量裝入校驗(yàn)的微量注射器；④將其溶液盡量均勻地涂布在100mm×100mm的區(qū)域內(nèi)；⑤自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板；⑥用選定的擦拭溶劑潤(rùn)濕擦拭棉簽，按下圖所示進(jìn)行擦拭取樣；⑦重復(fù)以上規(guī)程3次；棉簽取樣方法的驗(yàn)證：⑧將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲；⑨用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的RSD。下圖為棉簽插試取樣方法：第一步第二步通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對(duì)最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗(yàn)樣品和化學(xué)檢驗(yàn)樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣。淋洗法樣品可對(duì)沖洗液直接檢測(cè)也可對(duì)沖洗液做稀釋后檢測(cè)；無論直接檢測(cè)還是稀釋檢測(cè)都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。淋洗液取樣方法的驗(yàn)證：取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)

通常設(shè)備的取樣清潔驗(yàn)證中如何確定合適取樣方法和取樣點(diǎn)是驗(yàn)證方案的關(guān)鍵內(nèi)容之一，必須由合適的理由來確認(rèn)取樣點(diǎn)，此取樣點(diǎn)應(yīng)能夠代表設(shè)備的“最臟點(diǎn)”。（1）取樣方法的確認(rèn)方法分為棉簽直接表面擦拭、淋洗液沖洗。擦拭取樣的優(yōu)點(diǎn)是能對(duì)最難清潔部位直接取樣，通過考察有代表性的最難清潔部位的殘留物水平評(píng)價(jià)整套生產(chǎn)設(shè)備的清潔狀況。通過選擇適當(dāng)?shù)牟潦萌軇?、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的，已“干結(jié)”在設(shè)備表面或溶解度很小的物質(zhì)擦拭下來。檢驗(yàn)的結(jié)果能直接反映出各取樣點(diǎn)的清潔狀況。取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)擦拭取樣的缺點(diǎn)是很多情況下須拆卸設(shè)備后方能接觸到取樣部位，對(duì)取樣工具、溶劑、取樣人員的操作等都有一定的要求，總的來說比較復(fù)雜。淋洗取樣法為大面積取樣方法，其優(yōu)點(diǎn)是取樣面大，對(duì)不便拆卸或不宜經(jīng)常拆卸的設(shè)備也能取樣。因此其適用于擦拭取樣不易接觸到的表面，尤其適用于設(shè)備表面平坦、管道多且長(zhǎng)的的生產(chǎn)設(shè)備。淋洗水樣品的缺點(diǎn)是溶解與流體力學(xué)原理，當(dāng)溶劑不能在設(shè)備表面形成湍流進(jìn)而有效溶解殘留物時(shí)，或者殘留物不溶于水或“干結(jié)”在設(shè)備表面時(shí)，淋洗水就難以反映真實(shí)的情況。必須由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行取樣，并且必須按照批準(zhǔn)的測(cè)試方案進(jìn)行。執(zhí)行取樣的人員同執(zhí)行清潔操作的人員不能為同一人。取樣方法和取樣點(diǎn)的確認(rèn)（2）取樣點(diǎn)的確認(rèn)通常不可能擦拭設(shè)備的全部表面，因此應(yīng)該選擇設(shè)備的最差區(qū)域作為取樣點(diǎn)。這些區(qū)域應(yīng)在清潔難度和殘留水平方面代表著對(duì)清潔規(guī)程最大程度的挑戰(zhàn)，例如罐底部、攪拌槳槳葉底部和閥門的周圍。如果進(jìn)行微生物取樣，取樣計(jì)劃應(yīng)包括微生物的可能最差區(qū)域，例如：較難靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。微生物和化學(xué)取樣應(yīng)在不同區(qū)域進(jìn)行，測(cè)試方案中應(yīng)包括設(shè)備及其取樣點(diǎn)的描述或圖表。分析方法的驗(yàn)證通常清洗分析方法分為限度檢查和定量檢查，不同的檢查方法驗(yàn)證的參數(shù)也不相同。（1）回收率回收率的分析方法驗(yàn)證已在取樣方法的驗(yàn)證中詳細(xì)描述，不在此贅述。（2）精密度精密度系指在規(guī)定的條件下，從同一個(gè)均勻樣品中，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。通常用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)來表示。定量檢查的RSD%應(yīng)不大于10%。淋洗法和棉簽法用于限度檢查通常不需要做精密度實(shí)驗(yàn)；分析方法的驗(yàn)證（3）線性/范圍線性系指在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)定結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度呈正比關(guān)系的程度。范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。定量檢查應(yīng)至少測(cè)試5個(gè)濃度范圍并且包含清潔的最低限和最高限度，線性的相關(guān)系數(shù)應(yīng)不低于0.98；濃度范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的50％～150％。淋洗法和棉簽法用于限度檢查時(shí)不需做線性/范圍驗(yàn)證。分析方法的驗(yàn)證（4）檢測(cè)限和定量限檢測(cè)限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最小量；定量限系指在確定的試驗(yàn)條件下，試樣中被測(cè)物能被準(zhǔn)確測(cè)定的最小量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度。淋洗法和棉簽法用于限度檢查只需做檢測(cè)限實(shí)驗(yàn)。通常檢測(cè)限是指信噪比為3:1時(shí)被分析物的濃度，定量限是指信噪比為10:1時(shí)被分析物的濃度。分析方法的驗(yàn)證（5）專屬性專屬性系指在其他成分(如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、相似物等)存在下，分析方法能準(zhǔn)確測(cè)出被測(cè)物的特性。評(píng)價(jià)空白溶劑、分析系統(tǒng)、棉簽本身是否有干擾；通常采用的驗(yàn)證方法為：進(jìn)針空白溶劑評(píng)價(jià)溶劑干擾、進(jìn)樣量為0評(píng)價(jià)系統(tǒng)干擾、進(jìn)針棉簽浸泡的溶劑評(píng)價(jià)棉簽干擾。（6）樣品溶液穩(wěn)定性通常樣品室溫或5℃冰箱冷藏放置24-72小時(shí)，測(cè)定結(jié)果應(yīng)不低于初始值的90%。分析方法的驗(yàn)證（7）系統(tǒng)適用性定量檢查測(cè)定時(shí)，應(yīng)制備2份對(duì)照品，對(duì)照品一致性檢查應(yīng)為不超過5%；對(duì)照品的RSD%不應(yīng)超過10%。（8）限度檢查時(shí)溶液的進(jìn)樣順序限度檢查測(cè)定時(shí)測(cè)定順序依次為空白溶劑、樣品、對(duì)照品。驗(yàn)證方案的關(guān)鍵點(diǎn)1、選定清潔的參照物（最難清潔的物質(zhì)）2、最難清潔部位和最難取樣部位3、殘留物允許限度和相應(yīng)的檢測(cè)方法（合格標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法）制定驗(yàn)證方案-1確定最難清潔的物質(zhì)（參照物）藥品一般由活性成份+輔料組成（活性成分的衍生物、潤(rùn)滑劑、消毒劑、環(huán)境污染物質(zhì)、設(shè)備釋放的異物等）單組份產(chǎn)品：組份=參照物多種成份：藥效最強(qiáng)、溶解度最差的成份可作為清潔參照物制定驗(yàn)證方案-2最難清洗物選擇毒性在清洗溶劑中的溶解度已知難于清洗，如對(duì)設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力包含色料、芳香劑的產(chǎn)品設(shè)備的生產(chǎn)量（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清洗頻率也高）清洗過程中如果使用清洗劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物

最難清洗物選擇示例產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清洗問題顏色香味與味道產(chǎn)量A10ug/cm3易溶無無10%B40ug/cm3溶解無無20%C50ug/cm3溶解無無50%D50ug/cm3微溶有有20%最難清洗物選擇示例從活性成分的毒性來講，A的毒性最大，其他依次為B,C,D.從溶解性方面來講，D產(chǎn)品屬于微溶。除產(chǎn)品D外其他均沒有已知的清洗問題。除產(chǎn)品D外，其他產(chǎn)品均沒有顏色及氣味的問題。基于上述理由產(chǎn)品A與D被確定為清洗驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品。確定最難清潔部位和取樣點(diǎn)清洗的方法手工清洗：機(jī)械摩擦，效果較好一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有些部位不容易清潔。制定驗(yàn)證方案-3最難清潔的部位：噴淋球的覆蓋率（壓力小、流速很低的部位、清潔劑不易接觸到的部位設(shè)備結(jié)構(gòu)圖（剖面圖）P&ID圖目測(cè)：最基本的方法/設(shè)備表面最死角/閥門、管道終淋洗水/取樣閥、底閥容易吸附殘留物的部位注意點(diǎn)：取樣點(diǎn)應(yīng)包括最難清潔部位制定驗(yàn)證方案-4

確定合格標(biāo)準(zhǔn)（殘留量限度）根據(jù)生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能夠?qū)崿F(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)通常由企業(yè)自己確定制定驗(yàn)證方案-5

FDA沒有為清潔驗(yàn)證設(shè)定一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的?！鼻鍧嵑细駱?biāo)準(zhǔn)-1換言之企業(yè)應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標(biāo)準(zhǔn)清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-2目前制藥業(yè)普遍接受的限度標(biāo)準(zhǔn)：

1.分析方法客觀能達(dá)到的靈敏度，如濃度限度--10ppm(10/1000000)2.生物活性的限度，治療劑量的1/10003.以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-3

可見，清潔驗(yàn)證合格的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)是從三個(gè)方面來確定的；

檢測(cè)方法的靈敏度（10ppm）（殘留物的濃度限度）藥品的生物活性（1/1000）檢查的方便性及可行性。（目檢，肉眼檢測(cè)）據(jù)報(bào)導(dǎo)，人員對(duì)光滑的表面目檢能達(dá)到1~4μg/cm2的水平。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-4殘留物的濃度限度含義:是指上批產(chǎn)品殘留在設(shè)備里的物質(zhì)全部溶解到下批產(chǎn)品中的濃度限度≤10ppm檢測(cè)：最終淋洗水中殘留物的濃度限度≤10ppm清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-5生物活性：以最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為限度的合格標(biāo)準(zhǔn)MTDD=Minimumtreatmentdailydosage

一般治療性藥品，常以此為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算控制標(biāo)準(zhǔn)特殊品種有特殊要求，但FDA及國(guó)家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。清潔合格標(biāo)準(zhǔn)-6有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。制訂標(biāo)準(zhǔn)的出發(fā)點(diǎn)是用藥安全，1/1000只是計(jì)算的基礎(chǔ)，實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)與二個(gè)藥品的使用劑量、下一批產(chǎn)品的批量及二個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)共享的接觸面積等因素有關(guān)。本文將用示例進(jìn)行討論。對(duì)千分之一的誤解Aspirin/Bamyl巴米爾阿斯匹林泡騰片解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕、抑制血小斑聚集包裝：0.5g×10片/盒成人用量解熱鎮(zhèn)痛一次0.5g，一日0.5-2.0g1-4片Betaloc倍他樂克酒石酸美托洛爾片降壓、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物包裝：50mg×10片/盒成人用量降壓100-200mg2-4片二個(gè)品種示例討論如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算大中B小劑量中等劑量最大劑量大中ABetaloc-降血壓Aspirin-退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD×0.1%殘留控制目標(biāo)：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個(gè)產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計(jì)算殘留生物學(xué)活性限度-MTDD的0.1%-圖解Betaloc-降壓Aspirin-退熱備注有關(guān)參數(shù)每日使用2-4片每片50mg最低日治療劑量為2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用劑量0.5gx4片=2g最低日治療劑量的1/1000，指A產(chǎn)品最大日制劑量時(shí)，允許B的殘存量2片50mg×2片×0.1%=100mg×1/1000=0.1mg

4片

0.5gx4片=2g=2000mg

A應(yīng)控制B的殘留：2g中不得超過0.1mg即5×0.1%50ppm說明：1.Betaloc為先加工產(chǎn)品，每片主藥的含量50mg。

2.Aspirin為后續(xù)加工的產(chǎn)品，日最大劑量為2g。清潔的目的：是保證在服退熱藥時(shí)，不出現(xiàn)Betaloc的降壓作用。計(jì)算控制指標(biāo)計(jì)算得50ppmAspirin批量為100kg時(shí)，Betaloc總量：100kg×

0.1mg÷2000mg=5g條件同上，如設(shè)備接觸表面積為5m2,5g÷5m2=5000mg÷50000cm2=5mg/50cm2=2.5mg/25cm2這樣就得到了清潔驗(yàn)證的實(shí)際控制標(biāo)準(zhǔn)如設(shè)備不是淋洗方式清潔的，通常不采用淋洗水殘留濃度控制標(biāo)準(zhǔn)注：一般的表面樣均是25cm2實(shí)施驗(yàn)證時(shí)，非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)還采用以下微生物污染限度表面樣：≤50CFU/棉簽水樣：≤25CFU/ml（最終淋洗水）清潔標(biāo)準(zhǔn)中的微生物限度back1.概述闡述待驗(yàn)證的設(shè)備、系統(tǒng)和清潔方法2.驗(yàn)證人員3.文件：設(shè)備清潔SOP清潔程序（二個(gè)可能寫在一起）取樣方法分析方法清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容確定殘留參照物確定合格標(biāo)準(zhǔn)（限度）分析方法的建立取樣要求（取樣點(diǎn)位置、編號(hào)、數(shù)量等）驗(yàn)證結(jié)果及綜合評(píng)估監(jiān)控及再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證方案的內(nèi)容back

取樣方法應(yīng)根據(jù)設(shè)備的類型、被取樣點(diǎn)的材料、設(shè)備的構(gòu)型等綜合確定必要時(shí)可采用幾種不同的取樣方法，使樣品有更好的代表性取樣方法應(yīng)是實(shí)用的、易培訓(xùn)的，否則清潔的狀態(tài)難以監(jiān)控制定驗(yàn)證方案--取樣方法取樣方法最終淋洗水取樣（配制罐、反應(yīng)罐）擦拭法取樣制定驗(yàn)證方案--常見取樣法棉簽擦拭取樣示意圖檢驗(yàn)方法對(duì)于分析物應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度選擇實(shí)驗(yàn)室最常使用的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法和取樣方法必須經(jīng)過驗(yàn)證合適的取樣方法經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法制定驗(yàn)證方案--檢驗(yàn)取樣方法驗(yàn)證通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。要求：包括取樣和檢驗(yàn)方法因素在內(nèi)的綜合回收率一般不低于70％。制定驗(yàn)證方案檢驗(yàn)方法驗(yàn)證

專屬性、靈敏度、檢測(cè)限、精密度、線性范圍、回收率試驗(yàn)一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)到殘留物限度的

50％至150％；代表精密度的RSD≤10％制定驗(yàn)證方案設(shè)備清潔驗(yàn)證是指從目檢、化學(xué)和微生物角度試驗(yàn)并證明設(shè)備按規(guī)定的SOP清洗后，使用該設(shè)備生產(chǎn)時(shí)，上批產(chǎn)品及清洗過程所帶來的污染符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗(yàn)證需作3批。驗(yàn)證的實(shí)施--基本要求清洗驗(yàn)證的維護(hù)

變更控制引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品(可能影響矩陣)；設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清洗規(guī)程的變更；潔凈/污染設(shè)備保留時(shí)間的變更；清洗劑的變更；產(chǎn)品處方的變更；清洗驗(yàn)證的維護(hù)在清洗驗(yàn)證完成之后，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進(jìn)行日常的監(jiān)控。

關(guān)于產(chǎn)品、設(shè)備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對(duì)變更對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估清洗驗(yàn)證是否持續(xù)地符合企業(yè)及法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)（某些更新的要求）對(duì)清洗驗(yàn)證的回顧進(jìn)行書面記錄以確認(rèn)清洗操作仍然處于驗(yàn)證的狀態(tài)清洗驗(yàn)證回顧的頻率由各個(gè)企業(yè)自主決定（一般的回顧頻率為最多1年)實(shí)施清潔驗(yàn)證條件清潔程序已被批準(zhǔn)清潔驗(yàn)證草案已完成執(zhí)行清潔驗(yàn)證的設(shè)備已驗(yàn)證清潔驗(yàn)證所用的化學(xué)方法已驗(yàn)證清潔驗(yàn)證所用的微生物方法已驗(yàn)證或確認(rèn)清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（1）分組原則設(shè)備分組針對(duì)某一產(chǎn)品做清潔驗(yàn)證時(shí)，設(shè)計(jì)及功能相近的設(shè)備可以適當(dāng)分組需要制定分組原則產(chǎn)品分組對(duì)于任一設(shè)備，列出與其接觸的的藥品清單清潔驗(yàn)證檢查要點(diǎn)（2）驗(yàn)證產(chǎn)品的選擇確定基于相同清潔驗(yàn)證程序?qū)τ诘漠a(chǎn)品組中最難清潔的產(chǎn)品作為驗(yàn)證產(chǎn)品評(píng)價(jià)基準(zhǔn)：劑型產(chǎn)品本身工藝過程因素設(shè)備因素清潔驗(yàn)證文件檢查要點(diǎn)（3）次數(shù)對(duì)于最差情況產(chǎn)品須進(jìn)行3次成功的驗(yàn)證如果出現(xiàn)一個(gè)產(chǎn)品組中有二個(gè)或多個(gè)最差條件情況產(chǎn)品，一般需要每個(gè)最差情況產(chǎn)品至少做2次成功的驗(yàn)證當(dāng)引入產(chǎn)品、增加新設(shè)備、設(shè)備發(fā)生重大變更或產(chǎn)品批