第九章二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物的分析

前言二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物鈣通道?是一種跨越細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，它嚴(yán)格控制著鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程。

鈣離子信號(hào)與很多重要生理功能相關(guān)，例如心臟收縮、基因轉(zhuǎn)錄等，因此調(diào)節(jié)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的精確反饋機(jī)制就至關(guān)重要。

當(dāng)前第1頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)前言二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物離子通道當(dāng)前第2頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)前言二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物鈣通道?當(dāng)前第3頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)前言二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物能抑制跨膜鈣內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)的鈣釋放，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度及其利用率當(dāng)前第4頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)前言二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物能抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力；使平滑肌細(xì)胞松弛，血管擴(kuò)張，降低外周血管阻力

當(dāng)前第5頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)前言二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物又稱鈣拮抗劑主要用于治療高血壓，心絞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等。此外，還用于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、缺血性腦卒中、肥厚性心肌病等當(dāng)前第6頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)前言二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，鈣拮抗劑可分為4類；⑴二氫吡啶類；⑵苯基烷胺類；⑶苯并硫類；⑷二苯基哌嗪類等。其中二氫吡啶類鈣拮抗劑是上世紀(jì)60年代后期研究開(kāi)發(fā)的一類新型藥物。當(dāng)前第7頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第一節(jié):二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)本類藥物均含有苯基-1,4-二氫吡啶的母核1,4—二氫吡啶環(huán)和NH基是必需基團(tuán)，若二氫吡啶環(huán)氧化或還原，就會(huì)失去活性；3,5位酯基為必要基團(tuán)，酯基中烷氧基不同時(shí)活性增大；4位為苯環(huán)取代，苯環(huán)鄰位或間位有吸電子基團(tuán)時(shí)活性增強(qiáng)；2，6位多為低級(jí)烷基，至少一側(cè)為低級(jí)烷基時(shí)有利于增加活性；當(dāng)前第8頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第一節(jié):二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)本類藥物均含有苯基-1,4-二氫吡啶的母核這種構(gòu)像能增強(qiáng)與受體結(jié)合能力X射線衍射表明，1,4二氫吡啶環(huán)為船式結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上的鄰位或間位取代基使苯環(huán)同二氫吡啶環(huán)呈垂直狀態(tài)，苯環(huán)上的取代基與4位H同側(cè)，當(dāng)前第9頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)硝苯地平當(dāng)前第10頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)尼群地平當(dāng)前第11頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)尼莫地平當(dāng)前第12頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)尼索地平當(dāng)前第13頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)苯磺酸氨氯地平當(dāng)前第14頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)非洛地平當(dāng)前第15頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)拉西地平當(dāng)前第16頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)伊拉地平當(dāng)前第17頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)尼伐地平當(dāng)前第18頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)鹽酸尼卡地平當(dāng)前第19頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)二、主要理化性質(zhì)

1、二氫吡啶環(huán)的還原性

二氫吡啶類藥物分子中有二氫吡啶環(huán)，具有還原性。利用其還原性，可用氧化還原反應(yīng)鑒別或氧化還原滴定法含量測(cè)定

2、硝基的氧化性

苯環(huán)上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被還原劑還原為芳伯氨基，進(jìn)一步可用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別當(dāng)前第20頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)二、主要理化性質(zhì)與堿作用時(shí),1,4-位氫均可發(fā)生解離,形成p-π共軛而發(fā)生顏色變化,利用該類反應(yīng)可鑒別本類藥物遇光極不穩(wěn)定,易發(fā)生光化學(xué)歧化反應(yīng)當(dāng)前第21頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、化學(xué)鑒別法

（一）與亞鐵鹽反應(yīng)

二氫吡啶類藥物苯環(huán)上硝基具有氧化性，可將氫氧化亞鐵氧化為紅棕色氫氧化鐵沉淀。ChP2010尼莫地平的鑒別：

取本品約20mg，加乙醇2mL溶解后，加新制的5%硫酸亞鐵銨溶液2mL，1.5mol/L硫酸溶液1滴與0.5mol/L氫氧化鉀溶液1mL，強(qiáng)烈振搖，1分鐘內(nèi)溶液由灰綠色變?yōu)榧t棕色。當(dāng)前第22頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、化學(xué)鑒別法

（二）與氫氧化鈉試液反應(yīng)

ChP2010硝苯地平的鑒別：

取本品約25mg，加丙酮1mL溶解，加20%氫氧化鈉溶液3-5滴，振搖，溶液顯橙紅色。當(dāng)前第23頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、化學(xué)鑒別法

（三）沉淀反應(yīng)

1，4-二氫吡啶的結(jié)構(gòu)，可與重金屬鹽類形成沉淀。

ChP2010尼莫地平注射液的鑒別：

取本品適量（約相當(dāng)于尼莫地平20mg），置分液漏斗中，加乙醚30mL振搖提取，靜置，分取乙醚層，置水浴上蒸干，放冷，殘?jiān)右掖?mL，攪拌使溶解，移至試管中，加1%氯化汞溶液3mL，即發(fā)生白色沉淀。當(dāng)前第24頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、化學(xué)鑒別法

（四）重氮化-偶合反應(yīng)

BP2010硝苯地平的鑒別：

取本品25mg，加10mL鹽酸-水-乙醇混合溶液（1.5：3.5：5），溫?zé)?，加入鋅粒0.5g，放置5分鐘，濾過(guò)，濾液加亞硝酸鈉溶液（10g/L)5mL，放置2分鐘，再加入氨基磺酸銨溶液（50g/L)2mL,搖勻，加入鹽酸萘乙二胺溶液（5g/L)2mL，即顯紅色（持續(xù)5分鐘以上).硝基還原為芳伯氨基當(dāng)前第25頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)二、分光光度法

（一）紫外分光光度法

ChP2010尼群地平軟膠囊的鑒別：

避光操作。取本品的內(nèi)容物約1g，置100mL量瓶中，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻，取10mL，置100mL量瓶中，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，在353nm與303nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，在353nm與303nm的吸光度比值應(yīng)為2.1~2.3.當(dāng)前第26頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)二、分光光度法

（二）紅外分光光度法

ChP2010尼群地平片的鑒別：

避光操作。取本品（約相當(dāng)于尼群地平100mg），研細(xì)，加丙酮10mL，振搖使溶解，濾過(guò)，濾液暗處揮干，殘?jiān)?jīng)減壓干燥，依法測(cè)定。本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集600）一致。當(dāng)前第27頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)三、色譜法

（一）高效液相色譜法

ChP2010尼莫地平片的鑒別：

在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。當(dāng)前第28頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第二節(jié)鑒別試驗(yàn)當(dāng)前第29頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查二氫吡啶類藥物遇光極不穩(wěn)定，易發(fā)生光化學(xué)歧化作用，引入雜質(zhì)，因此各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)中均規(guī)定在避光條件下進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，大多采用HPLC法。當(dāng)前第30頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查當(dāng)前第31頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查當(dāng)前第32頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查當(dāng)前第33頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)的檢查當(dāng)前第34頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第四節(jié)含量測(cè)定鈰量法也稱硫酸鈰法，是以硫酸鈰為標(biāo)準(zhǔn)溶液的氧化還原滴定法。由于酸度較低時(shí)Ce4+易水解，故本滴定在強(qiáng)酸性條件下進(jìn)行。Ce4+具有黃色，Ce3+為無(wú)色，故Ce4+自身可作指示劑，但不夠靈敏，常用鄰二氮菲作指示劑，終點(diǎn)敏銳。本法適合于糖漿劑，片劑等制劑的測(cè)定。當(dāng)前第35頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第36頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第四節(jié)含量測(cè)定當(dāng)前第37頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第四節(jié)含量測(cè)定當(dāng)前第38頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第四節(jié)含量測(cè)定當(dāng)前第39頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)第四節(jié)含量測(cè)定當(dāng)前第40頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)當(dāng)前第41頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)人血漿中氨氯地平對(duì)映體的固相萃取LC-MS/MS法測(cè)定：當(dāng)前第42頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)人血漿中氨氯地平對(duì)映體的固相萃取LC-MS/MS法測(cè)定：當(dāng)前第43頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)人血漿中氨氯地平對(duì)映體的固相萃取LC-MS/MS法測(cè)定：當(dāng)前第44頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)練習(xí)與思考1、下列藥物中可將氫氧化亞鐵氧化為紅棕色氫氧化鐵沉淀的是A、尼莫地平B、鹽酸丁卡因C、硫酸阿托品D、異煙肼E、非洛地平當(dāng)前第45頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)練習(xí)與思考2、下列藥物的丙酮溶液與氫氧化鈉試液反應(yīng)顯橙紅色的是A、阿司匹林B、尼群地平C、鹽酸氯丙嗪D、苯巴比妥E、維生素A當(dāng)前第46頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)練習(xí)與思考3、下列藥物中，可在酸性條件下被鋅粉還原并用重氮化-偶合反應(yīng)鑒別的是A、苯甲酸鈉B、硝苯地平C、鹽酸普魯卡因D、鹽酸丁卡因E、非洛地平當(dāng)前第47頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)練習(xí)與思考4、硝苯地平用鈰量法進(jìn)行含量測(cè)定的pH條件是A、弱堿性B、強(qiáng)堿性C、中性D、弱酸性E、強(qiáng)酸性當(dāng)前第48頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)練習(xí)與思考5、硝苯地平用鈰量法進(jìn)行含量測(cè)定的終點(diǎn)指示劑是A、自身指示B、淀粉C、鄰二氮菲D、酚酞E、結(jié)晶紫當(dāng)前第49頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期五\22點(diǎn)練習(xí)與思考A、還原性B、解離性C、弱堿性D、氧化性E、紫外吸收下列鑒別反應(yīng)是基于二氫吡啶環(huán)的何種性質(zhì)6、與氯化汞生成白色沉淀（C）7、與碘化鉍鉀生成橙紅色沉淀（C）8、丙酮溶液與氫