腫瘤多因素多步驟發(fā)病機(jī)理制

腫瘤多因素多步驟發(fā)病機(jī)理制第一頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一

第一節(jié)化學(xué)致癌

1975年P(guān)ercivallpott發(fā)現(xiàn)童年時(shí)當(dāng)過(guò)煙囪清掃工的男性易患腫瘤。100年后，Volkman和Bell觀察到長(zhǎng)期與石蠟和焦油接觸的工人易患皮膚癌，德國(guó)的科學(xué)家Rehn報(bào)道接觸苯胺的工人發(fā)生膀胱腫瘤，這些早期發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了化學(xué)誘癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

化學(xué)致癌物：目前認(rèn)為凡接觸引起人或動(dòng)物形成腫瘤的化學(xué)物質(zhì)，稱為化學(xué)致癌物（chemicalcarcinogen）。目前發(fā)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)已達(dá)2000余種，其中有些可能和人類腫瘤的形成有關(guān)。第二頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、化學(xué)致癌物的分類根據(jù)作用方式分為直接致癌物，間接致癌物，促癌物根據(jù)致癌物與腫瘤的關(guān)系分為肯定致癌物（definedcarcinogen）可疑致癌物（suspectedcarcinogen）潛在致癌物（potentialcarcinogen）。第三頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一肯定致癌物(definedcarcinogen)可疑致癌物(suspectedcarcinogen)潛在致癌物(potentialcarcinogen)根據(jù)化學(xué)致癌物與人類腫瘤的關(guān)系第四頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.直接致癌物：進(jìn)入機(jī)體后與細(xì)胞直接作用，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變的化學(xué)物質(zhì)。2.間接致癌物：進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)微粒體氧化酶活化，變成具有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)3.促癌物：能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成的化學(xué)物質(zhì)4.肯定致癌物（definedcarcinogen）經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查確定，臨床醫(yī)師和科學(xué)工作者都承認(rèn)對(duì)人和動(dòng)物有致癌作用，其致癌作用具有劑量反應(yīng)關(guān)系的化學(xué)致癌物。第五頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一5.可疑致癌物（suspectedcarcinogen）具有體外轉(zhuǎn)化能力，而且接觸時(shí)間和發(fā)病率相關(guān)，動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，結(jié)果不恒定，且缺乏流行病學(xué)方面的證據(jù)。6.潛在致癌物（potentialcarcinogen）是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可獲得某些陽(yáng)性結(jié)果，但在人群中尚無(wú)資料證明對(duì)人具有致癌性的物質(zhì)。第六頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、化學(xué)致癌物的代謝活化（一）概念1.前致癌物（precarcinogen）：未經(jīng)代謝活化的不活潑的間接致癌物稱為前致癌物。2.近致癌物（proximatecarcinogen）：經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑、壽命極短的致癌物稱為近致癌物。3.終致癌物（ultimatecarcinogen)：與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子共價(jià)結(jié)合導(dǎo)致它們損傷，引起細(xì)胞癌變的致癌物稱為終致癌物。是由近致癌物轉(zhuǎn)變而來(lái)的帶正電的親電子物質(zhì)。第七頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）、酶的作用：１、最重要的活化酶是混合功能氧化酶系統(tǒng):包括細(xì)胞色素P450和P448。２、細(xì)胞色素P450超基因家族：至少分為十個(gè)家族，包括100多個(gè)基因，是外源性化學(xué)物質(zhì)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化最主要的代謝酶。３、存在部位：以內(nèi)分泌組織、平滑肌、肝、腎、肺、腦及脂肪組織中的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上為主。細(xì)胞色素p450基因的多態(tài)性是腫瘤易感性的一個(gè)重要方面。４、作用：對(duì)化學(xué)致癌物的代謝具有雙重性。通過(guò)對(duì)致癌物的環(huán)氧化、羥化、脫烷基化、氧化、還原、結(jié)合以及水解，從而使致癌物活化或代謝成水解產(chǎn)物排出體外。就雙重性而言，同一種化學(xué)物質(zhì)經(jīng)過(guò)不同的轉(zhuǎn)化過(guò)程可以代謝為有致癌性或無(wú)致癌性。第八頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、DNA加合物的形成致癌物經(jīng)過(guò)酶活化最終形成帶有親電子基團(tuán)的終致癌物后，可與細(xì)胞的生物大分子結(jié)合，其中DNA是終致癌物攻擊的主要目標(biāo)。終致癌物與DNA結(jié)合導(dǎo)致DNA的化學(xué)修飾（chemicalmodification），形成致癌物-DNA加合物。

（一）致癌物與DNA的結(jié)合方式共價(jià)結(jié)合與非共價(jià)結(jié)合。第九頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）DNA加合物的作用：1.堿基替代、缺失、插入、顛換；2.甲基硝基亞硝基胍（MNNG）可導(dǎo)致堿基烷化3.雙功能烷化劑可導(dǎo)致DNA交聯(lián)4.亞硝胺類致癌物可引起DNA單鏈、雙鏈斷裂。（三）DNA加合物的作用結(jié)果：1.造成移碼突變、點(diǎn)突變，DNA復(fù)制發(fā)生堿基配對(duì)錯(cuò)誤2.DNA單鏈或雙鏈的斷裂及交聯(lián)損傷則影響DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，從而形成體細(xì)胞惡變的分子基礎(chǔ)第十頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一前致癌物（未活化）代謝酶類近致癌物分解終致癌物（帶正電）結(jié)合RNA結(jié)合蛋白質(zhì)結(jié)合DNA致癌物-DNA加合物DNA損傷細(xì)胞惡變第十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（四）應(yīng)用：從細(xì)胞或體液中檢測(cè)加合物的水平可作為人體暴露致癌物的標(biāo)志。如應(yīng)用免疫親和純化聯(lián)用高效液相色譜測(cè)定尿液中黃曲霉毒素B1的鳥嘌呤加合物從而對(duì)人體接觸黃曲霉毒素的狀況可以進(jìn)行評(píng)估。第十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、遺傳因素影響對(duì)致癌物的敏感性。1.遺傳因素影響酶體系活性影響致癌物的代謝活化終致癌物形成2.遺傳素質(zhì)的差異影響宿主對(duì)致癌物的敏感性3.致癌物的多樣性及代謝體系的差異最終又決定了機(jī)體對(duì)某一類的致癌物高度易感和對(duì)另一類的致癌物的相對(duì)抗性。第十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一五、化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤與特定的基因改變有關(guān)。１、化學(xué)致癌物的作用點(diǎn)：為細(xì)胞的癌基因和抑癌基因２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活?；瘜W(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤常表現(xiàn)為特定的基因位點(diǎn)改變?nèi)纾航Y(jié)腸癌P53突變?yōu)镚T;K-Ras基因突變?yōu)镚A第十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一六、化學(xué)致癌物的累積和協(xié)同效應(yīng)。１、累積作用:(summationeffect)

是指兩種或多種致癌物同時(shí)或相繼作用于機(jī)體，其復(fù)合效應(yīng)等于單獨(dú)作用之和２、協(xié)同作用:(synergistiiceffect)

機(jī)體同時(shí)暴露于幾種致癌物中其致癌作用高于個(gè)單獨(dú)致癌物作用之和第十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一七、常見(jiàn)的化學(xué)致癌物

多環(huán)芳烴類

芳香胺與偶氮染料

亞硝胺類（一）多環(huán)芳烴類：含苯環(huán)的化學(xué)致癌物，致癌作用強(qiáng)（二）芳香胺與偶氮染料：含苯環(huán)和氮原子的化學(xué)致癌物，致癌作用較強(qiáng)亞硝酰胺亞硝胺第十六頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（三）亞硝胺類：1.亞硝酰胺：為直接致癌物，2.亞硝胺：為間接致癌物，需經(jīng)體內(nèi)代謝后才有致癌性特點(diǎn)：(1)廣泛存在

(2)環(huán)境中有大量的前身物質(zhì)

第十七頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一

第二節(jié)物理性致癌１、電離輻射是最主要的物理性致癌因素，（１）包括短波和高頻為特征的電磁波電子質(zhì)子中子α粒子第十八頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（２）損傷機(jī)制：形成自由基，破壞正常分子結(jié)構(gòu)。對(duì)DNA的損傷主要是單鏈斷裂和堿基結(jié)構(gòu)改變。２、放射性同位素３、紫外線第十九頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一

第三節(jié)

致瘤病毒概述：現(xiàn)已知道有上百種病毒可引起從兩棲類到靈長(zhǎng)類動(dòng)物的腫瘤，其中1/3為DNA病毒，2/3為RNA病毒。與人類腫瘤有關(guān)的病毒：一、乳頭狀瘤病毒與宮頸癌（HPV）二、乙型肝炎病毒與肝癌（HBV）三、EB病毒與鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV）四、HTLV與人類T細(xì)胞白血?。℉TLV）第二十頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、致瘤病毒分類：致瘤性DNA病毒致瘤性RNA病毒乳多空病毒類腺病毒類皰疹病毒類乙型肝炎病毒類痘病毒類是逆轉(zhuǎn)錄病毒以C型為主，其次為B型第二十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（一）致瘤性DNA病毒１、共同特征：（１）致癌作用發(fā)生在病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段，瘤基因整合在宿主DNA上。（２）在宿主DNA上的定位具有選擇性。（３）病毒DNA編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、與抑癌基因相互作用。第二十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一２、感染致瘤性DNA病毒后宿主細(xì)胞的分類（１）允許性細(xì)胞（permissivecell)DNA病毒感染宿主細(xì)胞后它能夠復(fù)制并最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。允許性細(xì)胞的感染又稱裂解性感染（lyticinfection）。（２）非允許性細(xì)胞（non-permissivecell)

指當(dāng)病毒感染與其無(wú)關(guān)的種屬細(xì)胞時(shí)，病毒復(fù)制的效率很低，甚至不能復(fù)制。非允許性細(xì)胞的感染又稱流產(chǎn)性感染（abortiveinfection）。第二十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（二）致瘤性RNA病毒分類：１、根據(jù)病毒形態(tài)２、根據(jù)病毒基因組是否完整A型

B型

C型

D型非缺陷型缺陷型第二十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一３、根據(jù)RNA病毒在動(dòng)物體內(nèi)的致瘤潛伏期和體外轉(zhuǎn)化能力急性致瘤性RNA病毒慢性致瘤性RNA病毒４、根據(jù)RNA病毒基因組結(jié)構(gòu)和致瘤機(jī)制不同轉(zhuǎn)導(dǎo)型逆轉(zhuǎn)錄病毒（transducingretroviruses)順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒(cis-activatingretroviruses)反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒(trans-activatingretroviruses)第二十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一非缺陷型肉瘤病毒（含src瘤基因）第二十六頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、致瘤病毒致瘤分子機(jī)制１、病毒編碼產(chǎn)物模擬細(xì)胞內(nèi)分子信號(hào)２、病毒編碼產(chǎn)物激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑３、病毒編碼產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞周期的干預(yù)調(diào)節(jié)第二十七頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一第四節(jié)

遺傳因素種族分布差異家族聚集現(xiàn)象遺傳性缺陷易致腫瘤形成流行病學(xué)調(diào)查家系分析細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)表明與遺傳因素有關(guān)提供了科學(xué)證據(jù)第二十八頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一一、兩次突變學(xué)說(shuō)７０年代初，由Knudson提出。主要內(nèi)容：１、遺傳性腫瘤第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，第二次突變發(fā)生于體細(xì)胞。２、散發(fā)性腫瘤的兩次突變均發(fā)生于體細(xì)胞。第二十九頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、常見(jiàn)的遺傳性腫瘤綜合征1、呈常染色體顯性遺傳的腫瘤：如：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，腎母細(xì)胞瘤，腎上腺或神經(jīng)結(jié)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。家族性多發(fā)性大腸息肉病，神經(jīng)纖維瘤病。2、呈常染色體隱性遺傳的遺傳綜合征遺傳因素與環(huán)境因素在腫瘤發(fā)生中起協(xié)同作用。第三十頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一三、基因多態(tài)性與腫瘤的遺傳易感１、某些腫瘤的表型與cyclinD1的多態(tài)性具有相關(guān)性。

cyclinD1存在單個(gè)堿基多態(tài)性，可產(chǎn)生兩種不同的轉(zhuǎn)錄本，兩者在不同腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中可能具有不同的作用。２、胃癌的遺傳易感性與免疫相關(guān)基因多態(tài)、酶類基因多態(tài)、癌基因和抑癌基因多態(tài)關(guān)系密切。第三十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一四、易感基因與腫瘤的遺傳１、家族性乳腺癌與遺傳易感基因的突變有密切關(guān)系。家族性乳腺癌的發(fā)生與１７號(hào)染色體BRCA1和１３號(hào)染色體長(zhǎng)臂BRCA2及８號(hào)染色體短臂上的基因缺失有關(guān)。２、家族性結(jié)腸癌涉及多種錯(cuò)配修復(fù)基因的改變。３、肺癌有家族聚集現(xiàn)象。其遺傳易感性與代謝酶CYP家族、GST家族、NAT家族的多態(tài)性有關(guān)。第三十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一

第五節(jié)

腫瘤發(fā)病的多階段一、癌變的二階段學(xué)說(shuō)：第一階段：特異性激發(fā)階段第二階段：非特異性促進(jìn)階段激發(fā)過(guò)程：正常細(xì)胞潛伏性瘤細(xì)胞特點(diǎn)：短暫、不可逆，引起遺傳突變促進(jìn)過(guò)程：潛伏性瘤細(xì)胞癌細(xì)胞特點(diǎn)：早期可逆，激發(fā)癌細(xì)胞增殖誘變物促癌物第三十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、癌變多階段的分子基礎(chǔ)腫瘤發(fā)生與發(fā)展的多階段過(guò)程包括：激發(fā)促進(jìn)進(jìn)展轉(zhuǎn)移等幾個(gè)階段。1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)致癌物與促癌物的協(xié)同作用

2.人類腫瘤（如結(jié)腸癌）發(fā)生過(guò)程中所經(jīng)歷的增生、良性腫瘤、原位癌、浸潤(rùn)癌等一系列序貫性變化為癌變的多階段性提供了證據(jù)，腫瘤分子生物學(xué)的進(jìn)展從分子水平上闡明了這種多階段性發(fā)展的本質(zhì)。第三十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一（一）細(xì)胞永生化是細(xì)胞癌變過(guò)程中的重要階段１、細(xì)胞永生化(immortalization)（１）定義：正常細(xì)胞在一些因素的作用下，逃避了老化期和危機(jī)期兩個(gè)限制點(diǎn)的束縛后，獲得了體外無(wú)限增殖的能力。（２）兩個(gè)限制點(diǎn)A：老化期（senescence)

體外培養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)過(guò)若干次傳代后，細(xì)胞停止生長(zhǎng)并不可逆地進(jìn)入一個(gè)增殖靜止階段，即老化期。B:危機(jī)期（crisis)

轉(zhuǎn)化細(xì)胞能表達(dá)致瘤基因產(chǎn)物并持續(xù)增殖，培養(yǎng)一段時(shí)間后，細(xì)胞仍再次脫離細(xì)胞周期而停止生長(zhǎng)，這一階段稱危機(jī)期。第三十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，編輯于2023年，星期一２、病毒編碼產(chǎn)物在細(xì)胞永生化過(guò)