霧化吸入糖皮質(zhì)激素在兒科門診的應用

霧化吸入糖皮質(zhì)激素在兒科門診的應用第一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二主要內(nèi)容

影響霧化吸入療效的主要因素霧化吸入布地奈德在門診治療兒童急性咳喘的地位*ICS快速起效的分子生物學機制*霧化吸入布地奈德在兒科門診的應用第二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

裝置因素

主觀人為因素（醫(yī)生和病人）影響霧化吸入療效的主要因素第三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二霧化吸入激素治療哮喘及相關喘息性疾病的要求·霧滴顆粒大小：2-5μm·不能加熱第四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二霧化器種類超聲霧化器體積大，壽命短有些藥物可被超聲波或

加熱破壞(糖皮質(zhì)激素)提供的藥粒直徑較大氣霧密度高，增加氣道阻力部件不易清洗消毒氣動霧化器(噴射式)體積小，耐用不加熱，能霧化各種藥物(包括激素)提供的藥粒直徑適宜不增加氣道阻力部件容易清洗消毒第五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二霧化吸入激素治療哮喘及相關喘息性疾病的要求氣動霧化器霧化吸入激素治療哮喘及相關喘息性疾病電動霧化器氧動霧化器第六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二氧動霧化吸入：氧流量6-8L/min第七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二·裝置因素·主觀人為因素（醫(yī)生和病人）影響霧化吸入療效的主要因素·吸入途徑:經(jīng)鼻或口？·呼吸方式·氣道口徑和阻力第八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

裝置因素

主觀人為因素（醫(yī)生和病人）影響霧化吸入療效的主要因素·吸入途徑經(jīng)鼻或口？·呼吸方式·氣道口徑和阻力第九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二典型呼吸模式Collisetal,19906004002000200400600流量(ml/秒)成人兒童嬰兒Airentrainment吸氣呼氣TiTtot每次吸氣吸入部分每次呼吸霧化器產(chǎn)出部分第十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二嬰兒和幼童的呼吸波形Nikander,1997500-50300-30300-40Time(seconds)12years2years20monthscryingsobbingFlow(l/min)第十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二吸入藥物肺部沉積模式

020406080進入到病人劑量的%成人兒童肺口咽部肺部沉積率嬰兒：1％；兒童：5－6％；成人：10－15％第十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二裝置因素

主觀人為因素（醫(yī)生和病人）影響霧化吸入療效的主要因素·吸入途徑經(jīng)鼻或口？·呼吸方式·氣道口徑和阻力第十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二EffectofBronchialObstructiononDepositionofInhaledAerosolTherapyinPatientswithAsthmaLaubeBLetal.AmRevRespirDis1986;133:740-743.Noobstruction—FEV183%predictedUniformdistributionofradiolabel

showingwell-definedlungmargins,

indicatingsmallairwaydepositionObstruction—FEV136%predictedUnevendistributionofradiolabel

withpredominanthotspotsinlarge

airways第十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二主要內(nèi)容影響霧化吸入療效的主要因素

霧化吸入布地奈德在門診治療兒童急性咳喘的地位*ICS快速起效的分子生物學機制*霧化吸入布地奈德在兒科門診的應用第十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二ICS作用途徑基因（經(jīng)典）途徑非基因（非經(jīng)典）途徑ICS快速起效的分子生物學機制第十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素經(jīng)基因途徑作用起效緩慢（4－6h)GRhsp90NucleusmRNAnGRE+GRESteroid-responsive targetgeneXCytokinesInduciblenitricoxide synthase(INOS)Induciblecyclo- oxygenase(COX-2)PhospolipaseA2NK2-receptorsEndothelin-1Lipocortin-1b-adrenoceptorsEndonucleasesNeutralendopepbidaseGCS糖皮質(zhì)激素作用的基因（經(jīng)典）途徑第十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二糖皮質(zhì)激素作用的非基因（非經(jīng)典）途徑

cGRmGR數(shù)量75-90%10-25%解離常數(shù)19.5nM239nM通過細胞膜糖皮質(zhì)激素受體介導激素與細胞膜非特異性相互作用快速作用第十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二“足量”的原因：糖皮質(zhì)激素膜受體的特點細胞膜受體的數(shù)量和結合力均小于細胞漿受體，故需要足量激素才能有效啟動瞙受體而快速起效Powell,etal,1999Endocrine兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較分布成熟細胞未成熟細胞定位細胞漿細胞膜分子量70—97KD97—150KD數(shù)量75%—90%10%—25%解離常數(shù)*19.5nM239nM*Scatchard分析，地塞米松*解離常數(shù)(KD)：最大效應一半時的劑量;1/KD：親和力細胞漿激素受體細胞膜激素受體第十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

吸入糖皮質(zhì)激素非基因血管效應機理

——非經(jīng)典途徑的機理之一攝取-1（再利用）交感神經(jīng)元去甲腎上腺素a1-腎上腺受體平滑肌細胞糖皮質(zhì)激素攝取-2（新陳代謝）1、WannerA,HorvathG,BrievaJL,etal.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):235-8.2、MendesES,PereiraA,DantaI,DuncanRC,etal.EurRespirJ.2003Jun;21(6):989-93.非基因血管效應機理：吸入型糖皮質(zhì)激素與細胞膜特殊位點結合，抑制氣道血管平滑肌細胞的神經(jīng)元外單胺轉(zhuǎn)運蛋白，提高與α-腎上腺素受體結合的去甲腎上腺素濃度，導致氣道血管平滑肌收縮，從而減少氣道血流毛細血管壁通透性增加大量炎癥介質(zhì)釋放毛細血管平滑肌收縮血管壁通透性恢復炎癥介質(zhì)第二十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二ICS非基因途徑快速平喘的主要病理生理改變引起氣道粘膜血管收縮減輕氣道粘膜水腫減少氣道黏液分泌

快速平喘止咳作用第二十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二主要內(nèi)容影響霧化吸入療效的主要因素霧化吸入布地奈德在門診治療兒童急性咳喘的地位

*

ICS快速起效的分子生物學機制

*霧化吸入布地奈德在兒科門診的應用第二十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二哮喘急性發(fā)作嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反應性氣道疾?。≧AD)發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息感染相關咳嗽急性喉炎和Croup（急性喉氣管支氣管炎）霧化吸入激素在兒科門診的臨床應用第二十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二Devidayal,eral.ActaPediatr.1999,88,835-40NebulizedBUDvsoralPrednisoloneinacuteasthmaRandomized,double-blind,Placebocontrolled;n80,2-12y,emergencyvisitGroupA:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+nebulized

BUD(800μg/dose),3dosesat30minintervalsGroupB:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+oralPrednisonlone(2mg/kg)

GroupA(BUD):GroupB(Prednisonlone):第二十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二Devidayal,eral.ActaPediatr.1999,88,835-40NebulizedBUDvsoralPrednisoloneinacuteasthmaHospitalizationrate(%)OralPrednisoloneNebulized

BUD0123456Emergencyroomstay(h)OralPrednisoloneNebulized

BUD(At2haftercompletionofnebulization)高劑量、短間隔霧化吸入BUD（急診室治療）具有快速平喘作用非危及生命急性發(fā)作可部分替代全身用激素第二十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

喘息或咳嗽，伴嚴重呼吸窘迫不能講話衰竭狀態(tài)/意識模糊發(fā)紺、三凹征呼吸淺弱、喘鳴音消失呼吸頻率及心率明顯增快

SaO2<90%PEF<33%正常預計值對β2激動劑無反應有潛在生命危險急性發(fā)作PeterJBarnes有潛在生命危險急性發(fā)作強調(diào)全身使用激素第二十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二Randomized,double-blind;n25,5-15y,emergencyvisitMethylprednison1mg/kg(intramuscularly),nebulizedsalbuterol3doses(0.15mg/kg/dose)1h霧化吸入布地奈德對兒童哮喘急性發(fā)作的作用JInvestAllergolClinImmunol,2005,15(3):197-200霧化吸入布地奈德具有快速平喘作用與全身用激素有協(xié)同作用PEFchangefrombaseline(L/Min)BUD:1mgPlacebo第二十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二足量普米克?令舒?

快速有效控制急性喘息SinghiSD.KumarL,etalEfficacyofnebulizedbudesondecomparedtooralprednisoloneinacutebronchialasthmaActaPaediatr.1999;88(8)835-40結果顯示：霧化普米克?令舒?

三劑霧化治療后當即,1小時即能有效改善患者肺指數(shù)、呼吸窘迫評分，作用明顯優(yōu)于全身激素組霧化前三劑霧化結束霧化結束后1小時霧化結束后2小時霧化吸入普米克?令舒?

（0.8mg三劑，間隔半小時）+霧化吸入2受體激動劑（0.15mg/kg三劑，間隔半小時）n=41口服強的松龍（霧化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+霧化吸2受體激動劑（0.15mg/kg三劑，間隔半小時）n=39*P<0.001*P<0.001*P<0.001*P<0.001呼吸窘迫評分肺指數(shù)0048612第二十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二Devidayal,SinghiS,KumarL,etal.ActaPaediatr.1999;88(8):835-40.霧化吸入普米克?令舒?(0.8mg共3次，間隔半小時)+霧化吸入2受體激動劑(0.15mg/kg共3次，間隔半小時)n=41100806040200急性哮喘完全緩解比例（%)三劑霧化結束霧化結束后1小時霧化結束后2小時P<0.001P<0.001P<0.001口服強的松龍(霧化吸入2受體激動劑之前，2mg/kg)+霧化吸入2受體激動劑(0.15mg/kg共3次，間隔半小時)n=39足量普米克?令舒?治療哮喘急性加重

療效比全身激素更好結果顯示：普米克?令舒?

組治療急性哮喘完全緩解比例在三劑霧化結束后及結束后1、2小時均優(yōu)于口服強的松龍組。第二十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二足量普米克?令舒?治療急性哮喘療效與

全身激素相似或更好Matthewsetal.ActaPaediatr1999;88:841–843分級：0=無；1=輕度；2=中度；3=重度1.251.000.750.500.250FEV1(L)0-0.8-1.6-2.4-3.2-4.0哮喘癥狀評分的改善值*喘息呼吸急促P<0.01NSP<0.05吸入用布地奈德混懸液（2mgq8hx3，n=23）口服強的松龍（2mg/kg體重最高40mg，qd，n=23）基線治療后基線治療后結果顯示：對口服或靜脈激素治療不能耐受者，普米克令舒可作為有效選擇P=NS第三十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

足量普米克?令舒?安全性好WilsonAM,etal.Chest1998;114(4):1022-10275004003002001000早晨8時皮質(zhì)醇濃度(nmol/L)強的松龍5mg10mg20mg皮質(zhì)激素劑量(mg/天)普米克?令舒?

1mg2mg4mg強的松龍5mg10mg20mg皮質(zhì)激素劑量(mg/天)普米克?令舒?

1mg2mg4mg霧化吸入普米克?令舒?

口服強的松龍安慰劑血清骨鈣素濃度(nmol/L)安慰劑0.3P<0.05P<0.0001結果顯示：強的松龍對皮質(zhì)醇和血清骨鈣素具有顯著的劑量依賴性抑制作用，而普米克?令舒?則不明顯，且即使普米克?令舒?4mg/天時也具有良好的耐受性。第三十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二霧化吸入布地奈德治療兒童哮喘急性發(fā)作普米克令舒能快速有效緩解哮喘急性發(fā)作的癥狀

改善肺功能(PEF、FEV1等)非危及生命急性發(fā)作，大劑量普米克令舒可替代或部分替代全身用激素危及生命急性發(fā)作，強調(diào)全身使用激素第三十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

哮喘急性發(fā)作嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反應性氣道疾?。≧AD)發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息感染相關咳嗽急性喉炎和Croup（急性喉氣管支氣管炎）霧化吸入激素在兒科門診的臨床應用第三十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二Hospitalstay(h)

01224487296ClinicalscoreIpratropium+fenoterolBudesonide+fenoterol(0.25mg,q6h)n:71,3-24m,acutewheezingadmittedtohospitalHydrocortisone40mg/kg/d,inhaledfenoterolq4hSanoF,etal.JAllergyClinImmunol,2002,105:699-703霧化吸入布地奈德對嬰幼兒急性喘息的療效******p<0.01(0.1mg,q6h)第三十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二霧化吸入布地奈德對嬰幼兒急性喘息的療效07296Hospitalstay(h)Admittedpatients(%)******p<0.01SanoF,etal.JAllergyClinImmunol,2002,105:699-703Ipratropium+fenoterolBudesonide+fenoterol(0.25mg,q6h)霧化吸入布地奈德與全身使用激素有協(xié)同作用(0.1mg,q6h)n:71,3-24m,acutewheezingdidnotimprovedafter≥3nebulizedβ2-agonist,admittedtohospital,previouswheezingnumber:1.5Hydrocortisone40mg/kg/d,inhaledfenoterolq4h第三十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二WheezingDiurnalcoughNocturnalcoughPercentageimprovementfrombaselineNebulizedBudesonideinyoungchildrenwithrecurrentwheezingVolovitzB,etal.JAllergyClinImmunol,1998;101:464-9GroupA:BUD1mgbid,25%decreaseevery2days,for1wGroupB:BUD0.25mgbidfor1wRandomized,double-blind,10w,n:42,6m-3y,recurrentwheezing(≥3episodes)nebulizedhighdoseICSwaseffectiveforepisodesofwheezing第三十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二霧化吸入BUD治療嬰幼兒急性喘息(包括急性毛支炎）

高劑量霧化吸入BUD能有效控制嬰幼兒急性喘息

全身用激素聯(lián)用霧化吸入BUD具有協(xié)同作用第三十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

哮喘急性發(fā)作嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反應性氣道疾病（RAD)發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息感染相關咳嗽急性喉炎和Croup（急性喉氣管支氣管炎）霧化吸入激素在兒科門診的臨床應用第三十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二AtleastonewheezingepisodeAtleastonewheezingepisodeleadingtohospitalisation1-8w9-16w1-8w1-16w%ofchildren%ofchildrenBUDPlacebo1-23months,Acutebhronchiolitis,admittedtohospitalSymptomatictreatment:nebulizedbronchodilatorsandepinephrine,oxegenifSaO2<95%Placebo:n30;BUD:n31,0.5mg,bid,8w0.25mg,bid,8w霧化吸入布地奈德對嬰幼兒毛支炎后反復喘息的預防ReijonenT,etal.ArchPediatrAdolescMed,1996,150:512-517***第三十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二%ofchildren≥1wheezingepisodeHospitalizationforwheezingWithAtopy(n=12)WithoutAtopy(n=18)(ChildreninPlacebogroup)16w0123456789No.ofchildren≥1wheezingepisodeHospitalizationforwheezingBUDgroupPlacebogroup9-16w(Childrenwithatopy)霧化吸入布地奈德對嬰幼兒毛支炎后反復喘息的預防ReijonenT,etal.ArchPediatrAdolescMed,1996,150:512-517Atopy:ahistoryofatopicdermatitisorallergyrhinitis,IgE≥144μg/L83%67%33%28%急性毛支炎伴有特應癥嬰幼兒，強調(diào)急性期開始較長時間霧化吸入BUD第四十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二0%5%10%15%20%25%30%35%40%A組B組C組

對癥治療布地奈德布地奈德(0.5mg,tid,7d)(0.5mg,bid,2m)37%18%12%毛支炎患兒霧化吸入布地奈德對哮喘發(fā)生的影響Kajosaarietal.PediatricAllergyandImmunology2000;11(3):198-2022年隨訪Atopy:physiciandianosedeczema,atleastoneSPTpositivecombinedwithfoodallergyordryandscalyskin第四十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二霧化吸入布地奈德對毛支炎后反復喘息的預防有效預防毛支炎后反復喘息及哮喘的發(fā)生第四十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

哮喘急性發(fā)作嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎）毛支炎后反應性氣道疾?。≧AD)發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息感染相關咳嗽急性喉炎和Croup（急性喉氣管支氣管炎）霧化吸入激素在兒科門診的臨床應用第四十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二學齡前兒童反復喘息主要有兩種臨床表型：

伴有危險因素的頻繁喘息不伴有危險因素的發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息

*父母有哮喘病史*患兒有變應性皮炎或變應性鼻炎*非感冒時喘息*患兒有變應原致敏的依據(jù)（總IgE，變應原特異性IgE)*外周血EOS≥4%發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險因素：第四十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

反復發(fā)作病毒誘發(fā)喘息兩次感染間歇期無癥狀不伴有發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險因素學齡前兒童發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息×長期規(guī)律吸入ICS（≤400μg/d）維持治療

×發(fā)生URTI時短期高劑量吸入ICS治療治療方案：？第四十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二LRTsymptomseverityFavoursICSFavoursControlMaintenanceICSforepisodicviralwheezeinpreschoolchildren(Mataanalysis：2RCTstrials)McKeanM,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2000,Issue1第四十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二MaintenanceICSforepisodicviralwheezeinpreschoolchildren(Mataanalysis：2RCTstrials)FrequencyofwheezingepisodesperyearFavoursICSFavoursControlMcKeanM,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2000,Issue1長期規(guī)律吸入ICS對嬰幼兒發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息無明顯療效第四十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

反復發(fā)作病毒誘發(fā)喘息兩次感染間歇期無癥狀不伴有發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險因素學齡前兒童發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息×長期規(guī)律吸入ICS（≤400μg/d）維持治療

×發(fā)生URTI時短期高劑量吸入ICS治療治療方案：？第四十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二EpisodichighdoseICSforepisodicviralwheezeinpreschoolchildren(Mataanalysis：3RCTstrials)McKeanM,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2000,Issue1LowerrespiratorytractsymptomseverityFavoursICSFavoursControl第四十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二ExacerbationsrequiringERvisitEpisodichighdoseICSforepisodicviralwheezeinpreschoolchildren(Mataanalysis:3RCTstrials)McKeanM,etal.CochraneDatabaseofSystematicReviews2000,Issue1EpisodichighdoseICSattheonsetofURIreduceswheezingexacerbationsrequiringER

第五十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二

反復發(fā)作病毒誘發(fā)喘息兩次感染間歇期無癥狀不伴有發(fā)展為持續(xù)性哮喘的危險因素學齡前兒童發(fā)作性病毒誘發(fā)喘息×長期規(guī)律吸入ICS（≤400μg/d）維持治療

×發(fā)生URTI時短期高劑量吸入ICS治療治療方案：？第五十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期二哮喘急性發(fā)作嬰幼兒急性喘息（包括急性毛支炎）