重癥膿毒血癥和膿毒血性休克的抗生素治療5簡(jiǎn)1

引言重度膿毒癥和膿毒癥休克患者抗生素治療的PK/PD是一個(gè)特別受關(guān)注的問(wèn)題;重度膿毒癥和膿毒癥休克各種病理生理的狀態(tài)可能已經(jīng)改變了藥物的PK運(yùn)行狀況;重要的是為調(diào)控目的規(guī)定藥物劑量的藥代學(xué)研究來(lái)自于健康志愿者;ICU患者和臨床穩(wěn)定患者間在一些抗生素的劑量使用上可能也會(huì)出現(xiàn)顯著性的不同。當(dāng)前第1頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)目錄PK和PD的概要和聯(lián)系重癥膿毒癥和膿毒癥休克病理生理和對(duì)藥物PK/PD的影響根據(jù)PK和PD原理，決定抗生素的負(fù)荷劑量和維持劑量重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者CRRT時(shí)的抗生素劑量根據(jù)PK/PD原理,合理使用抗生素

當(dāng)前第2頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)PK和PD的概要和聯(lián)系

當(dāng)前第3頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)藥物動(dòng)力學(xué)的相關(guān)參數(shù)Cmax：?jiǎn)我粍┝亢筮_(dá)到的峰濃度（peakconcentrationachievedafterasingledose，Cmax)Vd：液體的表觀容積（Vd:theapparentvolumeof?uid），含有給予的全部藥物劑量，如在血漿中相同濃度的全部藥物劑量。水溶性抗生素的Vd與細(xì)胞外水的量相關(guān)；脂溶性抗生素的Vd與脂肪的量相關(guān)，脂肪組織的量通常與總體重成比例；CL：清除（clearance，CL)，藥物通過(guò)代謝和分泌從機(jī)體中不可逆喪失的定量Ct：靶目標(biāo)濃度清除半衰期（eliminationhalf-life）：血漿濃度降低到一半的時(shí)間蛋白結(jié)合（proteinbinding）：藥物結(jié)合到血漿蛋白的部分AUC0-24：24小時(shí)曲線下面積（AUC0-24）：0-24小時(shí)在濃度曲線下的總面積當(dāng)前第4頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)PK/PD的概念PK藥代動(dòng)力學(xué)：是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程的學(xué)科。是機(jī)體對(duì)藥物的處理過(guò)程。PD藥效動(dòng)力學(xué)：是研究藥物劑量對(duì)藥效的影響。以及藥物對(duì)臨床疾病的療效。是藥物對(duì)機(jī)體內(nèi)致病菌的作用。PK/PD抗生素的用法、用量和作用之間的關(guān)系.當(dāng)前第5頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics，PK

藥動(dòng)學(xué)Pharmacodynamics,PD

藥效學(xué)PK/PD的含義藥動(dòng)學(xué)在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即藥物體內(nèi)過(guò)程藥效學(xué)定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(Whatthedrugdoestothebody)，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。當(dāng)前第6頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)抗生素的分類與PK/PD的聯(lián)系

按抗生素的殺菌方式分類

按抗生素的理化性質(zhì)分類當(dāng)前第7頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)按照抗生素的殺菌方式分類濃度依賴型抗生素：伴延長(zhǎng)的持續(xù)效應(yīng)氨基糖甙類喹諾酮類PK/PD參數(shù)：與

Cmax/MIC或AUC0-24/MIC

相關(guān)時(shí)間依賴型抗生素：不伴持續(xù)效應(yīng)β-內(nèi)酰胺酶類PK/PD參數(shù)：與MIC上的時(shí)間(T>MIC)相關(guān)有時(shí)間依賴性的濃度依賴型抗生素：伴中等度至延長(zhǎng)的持續(xù)效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類氮雜內(nèi)酯類克林霉素

四環(huán)素類

糖肽類噁唑烷酮類PK/PD參數(shù)：與

AUC/MIC比值相關(guān)Craig,4thISAAR,Seoul2003當(dāng)前第8頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)抗生素的分類及藥效動(dòng)力學(xué)（PD）指標(biāo)CritCareMed2009;37(3):840-51當(dāng)前第9頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)Fig2.左氧氟沙星頭孢他啶AndesIJAA2002濃度依賴性和時(shí)間依賴性抗生素的不同殺菌方式當(dāng)前第10頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在血藥濃度達(dá)到>細(xì)菌MIC的4-5倍

時(shí)，殺菌速率達(dá)到飽和狀態(tài)，血藥濃度繼續(xù)增高時(shí)，殺菌活性及速率無(wú)明顯改變。對(duì)該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。時(shí)間依賴性抗生素當(dāng)前第11頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)濃度依賴性抗生素對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。但在這類藥物中對(duì)于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。timeEffectPK/PD當(dāng)前第12頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)PK-PD濃度(mg/L)時(shí)間（小時(shí)）0最低血漿濃度（谷濃度）Cmin(Trough)最大血漿濃度（峰濃度）：Cmax(Peak)曲線下面積（AUC）MIC（游離藥物的濃度大于最低抑菌濃度的時(shí)間）fT>MIC曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC/MIC）當(dāng)前第13頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)按照理化溶解特性抗生素的分類

水溶性抗生素：優(yōu)先分布血管內(nèi)和間隙體液中，不能夠通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)不能通過(guò)滲透到達(dá)有效的濃度，不能殺滅細(xì)胞內(nèi)的病原菌；分布容積（volumeofdistribution，Vd)等于細(xì)胞外水，通常符合分布于0.1L/kg和0.3L/kg之間，80-90%以原型從腎臟排除。脂溶性抗生素:能夠通過(guò)脂質(zhì)細(xì)胞膜，分布細(xì)胞內(nèi)和進(jìn)入脂肪組織，能殺滅細(xì)胞內(nèi)的病原菌；脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例，有較大的Vd值；主要在肝臟代謝。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當(dāng)前第14頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)常見(jiàn)的水溶性和脂溶性抗生素CritCareMed2009;37(3):840-51當(dāng)前第15頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)常見(jiàn)水溶性和脂溶性抗生素的Vd值JasonA.Roberts。CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079當(dāng)前第16頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)重度膿毒癥和膿毒癥休克

對(duì)抗生素PK和PD的影響

當(dāng)前第17頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)2008年重度膿毒癥和膿毒癥休克的概念Severesepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septicshock=Severesepsis+液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓

當(dāng)前第18頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)192012年“嚴(yán)重膿毒癥”的定義膿毒癥引起的低血壓：SBP<90mmHg,或MAP<70mmHg,或SBP減少>40mmHg，或沒(méi)有其他低血壓因素下低于年齡對(duì)應(yīng)血壓正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差乳酸水平超過(guò)測(cè)量上限充分液體復(fù)蘇后持續(xù)2h以上UO<0.5ml/kg/h無(wú)肺炎情況下急性肺損傷（Pac2/Fio2<250）有肺炎情況下急性肺損傷（Pac2/Fio2<200）肌酐>176.8umol/L膽紅素>34.2umol/LPLT<10W凝血功能障礙（INR>1.5）膿毒癥引起的組織低灌注或器官功能障礙當(dāng)前第19頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)對(duì)抗生素PK/PD的影響因素一、抗生素的分布容積改變：Vd增加，重要靶器官和末梢靶組織出現(xiàn)抗生素的亞治療濃度：1、液體溢出：水腫、膿毒癥、創(chuàng)傷、低白蛋白血癥、輸入液體過(guò)量、腎和心功能衰竭2、液體喪失：外科引流和燒傷3、局部液體過(guò)量：胸腔積液和腹水4、低白蛋白血癥：40-50%的重癥患者血白蛋白低于25g/L。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當(dāng)前第20頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)SIRS對(duì)抗生素分布容積的影響Ulldemolins&Rello.ClinPharmBiotechnol2011當(dāng)前第21頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)ICU患者膿毒癥時(shí)不同β-內(nèi)酰胺抗生素

Vd的不均一性變化空心圈：健康自愿者的Vd；實(shí)心方塊：57項(xiàng)研究的Vd平均值；實(shí)線：57項(xiàng)研究Vd的平均值分布范圍。JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206當(dāng)前第22頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)重癥患者對(duì)不同理化性質(zhì)抗生素Vd的影響JasonA.Roberts,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079當(dāng)前第23頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)液體改變對(duì)抗生素PK特性的影響水溶性抗生素的Vd增加，Camx降低，T1/2縮短，蛋白結(jié)合降低，CL早期增加，晚期降低；脂溶性抗生素Vd基本不變，Camx降低，蛋白結(jié)合降低，肝臟的清除功能降低。當(dāng)前第24頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)二、抗生素的腎清除率增加MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當(dāng)前第25頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)增加的腎清除率vs降低抗生素濃度140ml/min/1.73m2140ml/min/1.73m2當(dāng)前第26頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)61例延長(zhǎng)滴注美平和哌拉西林/他唑巴坦的病人，28/61(48%)的病人沒(méi)有達(dá)到PK/PD的目標(biāo)值(100%fT>MIC),28例中80%的病人測(cè)定的肌酐清除率>130mL/min.多元回歸分析證實(shí)高的肌酐清除率是不能夠達(dá)到PK/PD目標(biāo)值的獨(dú)立預(yù)計(jì)值。7/19病人(37%)顯示肌酐清除率>130ml/min不能達(dá)到PK/PD目標(biāo)值的50%fT>MICMiekeCarlier,etal.CriticalCare2013,17:R84當(dāng)前第27頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MiekeCarlier,etal.CriticalCare2013,17:R84當(dāng)前第28頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)3、器官功能不全:抗生素的排泄和代謝障礙

3.1腎功能不全多種因子能夠促進(jìn)危重癥患者的急性腎損傷

（acutekidneyinjury，AKI）；CrCL作為腎小球?yàn)V過(guò)率代理項(xiàng)在重癥病患者時(shí)應(yīng)小心地解讀如果條件容許，對(duì)重癥患者使用8、12、或24小時(shí)的尿CrCL估計(jì)GFR或許更佳

。

MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當(dāng)前第29頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)3.2肝功能不全感染相關(guān)的膽汁阻塞和肝細(xì)胞損害:細(xì)菌毒素反應(yīng)和自身毒素的損害；器官的低灌注、溶血或肝毒性藥物的使用；黃疸、肝酶、膽紅素、血氨和肝合成的白蛋白和a1酸糖蛋白減少；損傷肝臟的新陳代謝：肝臟代謝的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白減低影響高度蛋白結(jié)合抗生素的PK，導(dǎo)致Vd增大；嚴(yán)重肝功能不全，使用RRT和吸附柱對(duì)水溶性抗生素的清除增加。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當(dāng)前第30頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)重度膿毒癥和膿毒癥休克對(duì)抗生素PK的影響MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當(dāng)前第31頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MODS時(shí)對(duì)抗生素PK的影響當(dāng)前第32頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)Therapeuticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:

proofofconceptβ-內(nèi)酰胺抗生素在治療重癥患者時(shí)的藥物濃度檢測(cè)：概念的證明RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339當(dāng)前第33頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)Therapeuticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:proofofconcept在膿毒癥的開(kāi)始階段，Vd和CL通常增加，抗生素劑量必須調(diào)整通過(guò)對(duì)危重患者，包括MODS的b–lactam抗生素的治療監(jiān)控(TDM)發(fā)現(xiàn)：在治療的開(kāi)始階段，70%的患者沒(méi)有達(dá)到適當(dāng)?shù)目股刂委煗舛龋?0.4%的患者需要增加劑量，23.7%需要減少RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339當(dāng)前第34頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)Insufficientβ-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock

β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R126當(dāng)前第35頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)β內(nèi)酰胺類藥物推薦劑量在ICU嚴(yán)重感染人群

是否足量？ICU重癥感染人群(嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克)體內(nèi)狀態(tài)與普通患者不同，可能造成抗生素藥代動(dòng)力學(xué)的變化納入比利時(shí)4家ICU80例嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期患者，進(jìn)行連續(xù)血藥濃度監(jiān)測(cè)，研究如下四種β內(nèi)酰胺類藥物：觀測(cè)指標(biāo)：血藥濃度>4倍銅綠假單胞菌MIC的時(shí)間比例(T>4×MIC(%))藥物是否足量判斷標(biāo)準(zhǔn)：T>4×MIC(%)是否達(dá)到理論要求Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135哌拉西林他唑巴坦頭孢吡肟美羅培南頭孢他啶β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足當(dāng)前第36頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)結(jié)果：除美羅培南外，其余藥物劑量均不足美羅培南(n=16)頭孢他啶(n=18)頭孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑巴坦(n=27)首劑標(biāo)準(zhǔn)劑量1g2g2g4.5g理論要求的T>4×MIC(%)40%70%70%50%實(shí)際T>4×MIC(%)的均值57%45%34%33%達(dá)標(biāo)患者數(shù)(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否達(dá)標(biāo)重癥感染患者在使用頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦標(biāo)準(zhǔn)劑量后，對(duì)銅綠假單胞菌或MIC值更高細(xì)菌血藥濃度不足美羅培南標(biāo)準(zhǔn)劑量使用后，T>4×MIC(%)均值高于理論要求，使75%患者達(dá)標(biāo)β內(nèi)酰胺類抗生素在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克早期有效濃度不足Tacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135當(dāng)前第37頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)2023/6/7CHEST2012;142(1):30–39部分重癥患者最初的β-內(nèi)酰胺抗生素的亞治療濃度增加的腎清除率和低的谷濃度間的聯(lián)系當(dāng)前第38頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)谷濃度低于MIC值患者的比較(N=52)2023/6/7當(dāng)前第39頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)谷濃度低于4XMIC值患者的比較(N=52)2023/6/7當(dāng)前第40頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)根據(jù)PK/PD原理,決定抗生素

的負(fù)荷劑量和維持劑量

當(dāng)前第41頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)早期、恰當(dāng)、有效的抗生素治療，是危重病人尤其膿毒癥患者臨床轉(zhuǎn)歸的重要決定性因素；抗生素的使用必須符合以下原則：使用范圍充分而得當(dāng)；出現(xiàn)感染的臨床癥狀后盡早使用；使用適合病人特殊病情的有效劑量；大多數(shù)臨床醫(yī)生比較關(guān)注第1點(diǎn)，最近越來(lái)越多的人開(kāi)始關(guān)注第2點(diǎn),第3點(diǎn)則關(guān)注的人較少。優(yōu)化危重病人抗生素的治療原則當(dāng)前第42頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)確定危重病人抗生素劑量的原則確定抗生素的劑量依賴于：可達(dá)到最佳殺菌效果的PK/PD相關(guān)指標(biāo)病原體的敏感性，即病原菌的MIC值藥物的表觀分布容積（Vd）決定負(fù)荷劑量和按時(shí)給藥療法的血藥濃度藥物的清除率（Cl）決定維持劑量和下次給藥的時(shí)間當(dāng)前第43頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)1、

PK/PD指標(biāo)

(fT>MIC)目標(biāo)–在延長(zhǎng)的給藥間隔內(nèi)維持血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）多長(zhǎng)時(shí)間(fT>MIC)?

動(dòng)物體內(nèi)研究的數(shù)據(jù):頭孢菌素

60%青霉素類50%碳青霉烯類40%回顧人體內(nèi)研究的數(shù)據(jù):100%T>MIC

臨床治愈

(McKinnon,IJAA2009)100%T>4-5xMIC

臨床及病原學(xué)治愈

(LietalAAC2007:1725-1730)最佳目標(biāo)–40-70%T>4-5xMIC(很可能)當(dāng)前第44頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)體外研究顯示beta-內(nèi)酰胺類抗生素最佳殺菌濃度約在4倍MIC當(dāng)前第45頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)2.1細(xì)菌負(fù)荷的高低（拷貝數(shù)量/ml）是休克和死亡危險(xiǎn)的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因子RelloJ,etal.Chest2009;136;832-840細(xì)菌數(shù)量多，毒力強(qiáng)，是重癥患者發(fā)生休克和死亡的重要原因！2、細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性當(dāng)前第46頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)2.2微生物接種效果對(duì)抗生素劑量的影響

在一些情況下，微生物的抗藥性是由酶介導(dǎo)的，該酶可以改變抗生素的分子結(jié)構(gòu)，使其失活。這會(huì)導(dǎo)致接種體效果的發(fā)生：細(xì)菌的數(shù)量與抗生素劑量明顯相關(guān)：與處理較少的細(xì)菌相比，當(dāng)處理較多的細(xì)菌時(shí)，原本敏感的抗生素的效力下降。所需處理的細(xì)菌越多，能對(duì)抗生素造成破壞的酶越多，則達(dá)到預(yù)期效果所需的抗生素的量也就越大。細(xì)菌繁殖很快，一般在2-3h內(nèi)增加1倍；MIC增加與細(xì)菌濃度的增加相關(guān):哌拉西林抗綠膿桿菌的MIC在細(xì)菌濃度為10-5集落形成單位/毫升（CFU/ml)時(shí)是8.0ug/ml,但在細(xì)菌濃度是10-9CFU/ml，MIC可能增加到32-64ug/ml。內(nèi)酰胺類抗生素接種體作用出現(xiàn)的頻率比較頻繁。DavidA,Williams,etal.Foye’sprinciplesofmedicinalchemistry.2002,P948-949Maryannekoda-kimble,etal.Appliedtherapeuticstheclinicaluseofdrugs.2005,P56-23當(dāng)前第47頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)2.3ICU的細(xì)菌敏感模式ICU內(nèi)病原體對(duì)抗生素的敏感性下降需要增加劑量以達(dá)到PK/PD的目標(biāo)值A(chǔ)AC2010;54(6):2360-4如碳青霉烯類設(shè)定PD目標(biāo)值為40%或100%fT>MIC目標(biāo)濃度4mg/LVs8mg/L使用1g劑量與2g劑量時(shí)明顯差異！在ICU內(nèi)，細(xì)菌負(fù)荷和接種效果使綠膿桿菌MIC值增加，抗生素要達(dá)到PK/PD的目標(biāo)值，其劑量必須相應(yīng)增加！當(dāng)前第48頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)3、藥物Vd的影響:重癥患者Vd增加3.1Vd的急性增加：擴(kuò)容引起的血容量增加，毛細(xì)血管通透性增加使水從血管內(nèi)移到血管外間隙：重度膿毒癥和膿毒癥休克；低白蛋白血癥：40-50%的重癥患者血白蛋白低于25g/L。在抗生素的分布相，較高的最初未與白蛋白結(jié)合的藥物較快的進(jìn)入較大的血管外間隙和腎的清除率增加，引起血漿有效血藥濃度的降低；燒傷：廣泛毛細(xì)血管滲漏的發(fā)生，血管內(nèi)液體大量的滲漏到血管外間隙,大量的液體復(fù)蘇，高代謝相時(shí)腎臟對(duì)藥物的CL增加；其他原因：AKI和CRRT、胸腔積液、外科引流、體外循環(huán)當(dāng)前第49頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)重癥患者對(duì)不同理化性質(zhì)抗生素Vd的影響JasonA.Roberts,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079當(dāng)前第50頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)3.2Vd的慢性增加：肥胖：歐洲6-31%[34],澳大利亞26-38%[35]，美國(guó)35%[36]。脂肪組織量的增加改變了Vd，主要對(duì)脂溶性抗生素的影響明顯；水溶性抗生素有證據(jù)提示肥胖患者由于間質(zhì)液體和肌肉的增加，氨基糖苷類和糖肽類的Vd增大。[38-41].明顯器官功能障礙和其他病因：慢性腎功能衰竭和慢性心功能衰竭引起的鈉水潴留；慢性肝功能衰竭：腹水、合成降低引起的低白蛋白血癥；妊娠。當(dāng)前第51頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)重癥患者低蛋白血癥對(duì)優(yōu)化抗生素劑量的影響3.3低白蛋白血癥對(duì)Vd的影響當(dāng)前第52頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)改變藥物-蛋白結(jié)合的主要影響因素當(dāng)前第53頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)Vd–蛋白結(jié)合力（續(xù)）高結(jié)合

很重要!中度結(jié)合中等程度很低結(jié)合沒(méi)那么重要Datasubmitted當(dāng)前第54頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)低蛋白血癥對(duì)抗生素Vd、CL和t1/2的影響低蛋白血癥導(dǎo)致抗生素Vd增大，CL增加和t1/2縮短，從而導(dǎo)致藥物濃度降低當(dāng)前第55頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)低蛋白血癥時(shí)，高蛋白結(jié)合抗生素的推薦劑量增加初始劑量增加給藥次數(shù)當(dāng)前第56頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)4、增加的腎清除率vs降低抗生素濃度140ml/min/1.73m2140ml/min/1.73m2當(dāng)前第57頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)重癥患者如何測(cè)定ClCr?Cockroft-Gault?(Nephron1976;16:31)MDRD?(AnnInternMed1999;130:461)Jelliffeequation?(AmJNephrol2002;22:320)收集24小時(shí)尿液標(biāo)本?收集8小時(shí)尿液標(biāo)本?收集4小時(shí)尿液標(biāo)本?收集2小時(shí)尿液標(biāo)本?SeCr?收集尿液標(biāo)本對(duì)于ICU病人來(lái)說(shuō)是最準(zhǔn)確的方法；因?yàn)槠渌椒ㄖ饕糜谄胀ú∪?PongPediatrRes2005;58:83;WellsSAfrJSurg1997;35:20)當(dāng)前第58頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)優(yōu)化重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素

的最初負(fù)荷劑量最初24h首次劑量-負(fù)荷劑量(LD)：

單獨(dú)依賴于藥物的Vd(LD=Vd×Ct（目標(biāo)藥物濃度）)，與肝、腎功能無(wú)關(guān)，應(yīng)該高于常規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)劑量；

原因：Vd增加、有大的細(xì)菌負(fù)荷量、微生物接種的影響使ICU內(nèi)病原體對(duì)抗生素的敏感性下降；對(duì)水溶性抗生素有較大的影響：β-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-324當(dāng)前第59頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)優(yōu)化重度膿毒癥和膿毒癥休克抗生素

的最佳維持劑量藥物的表觀分布容積（Vd）:決定負(fù)荷劑量和按時(shí)給藥療法的血藥濃度藥物的清除率（Cl）:決定維持劑量和下次給藥的時(shí)間必須根據(jù)藥物的清除狀況和肝、腎功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)整和指導(dǎo)；時(shí)間依賴型抗生素：減劑量，不減次數(shù)；濃度依賴型抗生素：減次數(shù)，不減劑量。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324當(dāng)前第60頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)根據(jù)腎功能，推薦腎排除抗生素的使用劑量按照腎功能的損害程度，根據(jù)肌酐清除率，調(diào)整和決定抗生素的維持劑量。當(dāng)前第61頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MODS時(shí)抗生素LD和MD的普遍指南水溶性抗生素由于Vd增加，第一天給予高的負(fù)荷劑量；然后根據(jù)腎功能狀況調(diào)整抗生素劑量；脂溶性抗生素Vd的變化不大，第一天給予正常劑量，然后根據(jù)肝功能狀況調(diào)整抗生素劑量。當(dāng)前第62頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MODS時(shí)特殊抗生素LD和MD的劑量推薦推薦泰能、美平LD1-2gq8h,MD1gq8h,AKI時(shí)MD500mgq12h,RRT時(shí)MD500mgq8h推薦厄他培南LD1gq12h,MD1gq12h,AKI時(shí)MD500mgq12h,RRT時(shí)500mgq8-12h當(dāng)前第63頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)MODS時(shí)特殊抗生素LD和MD的劑量推薦推薦利耐唑胺第一天LD600mgq8-12h，肝功能衰竭M(jìn)D600mgQ12h，AKIMD600mgq12h,RRTMD600mgq12h當(dāng)前第64頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)重癥患者給予抗生素首次負(fù)荷和維持劑量

的流程圖JasonA.Roberts,CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2070-2079當(dāng)前第65頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者接受

CRRT時(shí)的抗生素劑量當(dāng)前第66頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)FissellWH.AdvChronicKidney.2013Jan;20(1):85-93感染是AKI死亡的主要原因，兩個(gè)增加CRRT通量的大的臨床試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)臨床獲益，同時(shí)增加RRT時(shí)抗生素的清除可能導(dǎo)致抗生素亞治療濃度和治療失敗的危險(xiǎn)；來(lái)自我們組和其他組的數(shù)據(jù)顯示，許多患者因AKI接受CRRT時(shí)，采用通用型抗生素解決方案的劑量時(shí)出現(xiàn)亞治療濃度。當(dāng)前第67頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)CRRT時(shí)抗生素劑量的應(yīng)用原則CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82Principlesofantibacterial

dosing

incontinuousrenalreplacementtherapy.ChoiG,

GomersallCD,

TianQ,

JoyntGM,

FreebaimR,

LipmanJGordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82當(dāng)前第68頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)CRRT時(shí)抗生素劑量的應(yīng)用原則：最大的殺菌效果，最小的副作用；優(yōu)化的抗生素劑量依賴于PK的目標(biāo)值和可能病原體的MIC值開(kāi)始的劑量依賴于Vd,維持劑量依賴于CL；CRRT的CL依賴于CRRT的劑量、模式和抗生素的過(guò)篩或飽和度參數(shù)；過(guò)篩和飽和度參數(shù)和血漿蛋白結(jié)合率相聯(lián)系，在腎功能衰竭時(shí)可能發(fā)生改變；個(gè)體患者體內(nèi)外的大量的變量影響CRRT時(shí)抗生素劑量的需要量。GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82當(dāng)前第69頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)

不同抗生素的殺菌特征和PK目標(biāo)值GordonChoi,etal.BloodPurif2010;30:195–212當(dāng)前第70頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)根據(jù)第一原則計(jì)算CRRT清除率的公式CLCVVH(post),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpostfilterhaemodilution;Qf,ultrafiltraterate;Sc,sievingcoefficient;CLCVVH(pre),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpre-filterhaemodilution;Qb,bloodflowrate;Qrep,predilutionreplacementrate;CLCVVHD,dialysateflowrate;Sd,saturationcoefficient;CLCVVHDF,clearancefromcontinuousveno-venoushaemodiafiltrationA.M.M.Y.Li，etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,929–937當(dāng)前第71頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)目前文獻(xiàn)中接受CRRT患者抗生素劑量的計(jì)算方法Css,measuredbloodconcentrationatsteadystate;CLANUR,drugclearanceinanuricpatient;CLCRn,normalcreatinineclearance;CLCRtot,sumofrenalandextracorporealcreatinineclearance;CLEC,extracorporealclearance;CLN,normaltotaldrugclearance;CLNR,non-renalclearance;CLR,renalclearance;Danuria,recommendeddoseforanuricpatients;DN,doserecommendedforpatientswithnormalrenalfunction;I,dosinginterval;Px,extrarenalclearancefraction(?CLANUR/CLN);Sc,sievingcoefficient;UBF,unboundfraction;UFR,ultrafiltrationrate.A.M.M.Y.Li，etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,929–937當(dāng)前第72頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)

Calculationofamikacindoseforempiricalnon-Enterobacteriaceaenosocomialsepsisfora70-kgpatientwithresidualrenalfunctionof15ml/minonCVVHDFusinganAN69filterandwithtargetedtotaleffluentof35ml/kg/h.GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82當(dāng)前第73頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)Calculationofthedoseofmeropenemforempiricalnon-Enterobacteriaceae/Enterobacteriaceae/Staphylococcusnosocomialsepsisfora70-kgpatientwithresidualrenalfunctionof20ml/minonCVVH(postdilution)usinganAN690.9-m2filterwithatargetedultrafiltrationrateof35ml/kg/h.GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82當(dāng)前第74頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)CRRT患者抗生素PK研究應(yīng)該具備的參數(shù)GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195–212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82當(dāng)前第75頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)接受CRRT治療的重癥患者的抗生素劑量RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66當(dāng)前第76頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)CRRT治療時(shí)成年重癥患者抗生素的PK和PD參數(shù)RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66PBC,protein-bindingcapacity.當(dāng)前第77頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)CRRT治療時(shí)成年重癥患者的抗生素劑量RobinL.Trotman，etal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:1159–66當(dāng)前第78頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)

重癥患者接受CRRT時(shí)的抗生素劑量當(dāng)前第79頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)AKI重癥患者影響抗生素劑量的因素JanT.Kielstein

andOlafBurkhardt.CurrentPharmaceuticalBiotechnology,2011,12,2015-2019當(dāng)前第80頁(yè)\共有92頁(yè)\編于星期四\13點(diǎn)近10年文獻(xiàn)CRRT時(shí)的常見(jiàn)